腎間質(zhì)纖維化的中醫(yī)診療進(jìn)展

耿金平　張春艷　張超　吉勤

摘要：腎纖維化以過多的細(xì)胞外基質(zhì)在腎間質(zhì)積聚，導(dǎo)致腎臟組織和結(jié)構(gòu)破壞以及功能的喪失。目前現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)許多單味中藥、中藥復(fù)方制劑均有抗腎間質(zhì)纖維化的作用。中藥由于其成分和配伍的多樣性，在防治腎間質(zhì)纖維化領(lǐng)域中突顯了中醫(yī)學(xué)的特色及優(yōu)勢(shì)，因此有望為防治慢性腎臟病及其并發(fā)癥開辟新的治療途徑。

關(guān)鍵詞：腎間質(zhì)纖維化；中醫(yī)藥；診療

腎間質(zhì)纖維化（ renal fibrosis， RIF）是各種腎臟病發(fā)展到慢性腎功能衰竭的共同途徑，主要病理特征為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)的過度積聚。近年來，隨著對(duì)腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制的深入研究，證實(shí)腎臟間質(zhì)纖維化程度與腎功能減退呈一定的相關(guān)性，且比腎小球硬化與腎功能減退的相關(guān)性更為密切[1]。因此，腎間質(zhì)纖維化越來越受到人們的重視。而進(jìn)一步研究更有效的抗腎間質(zhì)纖維化的方法，對(duì)延緩終末期腎臟疾病的進(jìn)程，延長患者壽命意義重大。目前的研究顯示中醫(yī)藥在腎間質(zhì)纖維化的防治過程中顯示出其良好的應(yīng)用前景。本文現(xiàn)就腎間質(zhì)纖維化的形成機(jī)制以及中藥防治作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 病因病機(jī)

1.1 轉(zhuǎn)分化機(jī)制在腎纖維化中的作用 轉(zhuǎn)分化[2]是指一種細(xì)胞失去其原來的表型，獲得一種新的表型，從而轉(zhuǎn)化為另一種細(xì)胞的過程。轉(zhuǎn)分化的特點(diǎn)是細(xì)胞的形態(tài)、表型及功能發(fā)生了改變。近年來一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎臟中的固有細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等可轉(zhuǎn)分化為Myo-FB，其在腎臟纖維化的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1.2局部缺血、缺氧 腎間質(zhì)纖維化的最主要誘因之一是局部缺血、缺氧。由于血管緊張素Ⅱ生成增多，一氧化氮合成的減少，使血管長期處于收縮狀態(tài)，從而導(dǎo)致組織缺血、缺氧。關(guān)于這一說法，Bohle等首先觀察到在發(fā)生腎間質(zhì)纖維化的區(qū)域管周毛細(xì)血管喪失。最近也有學(xué)者以血管特異性標(biāo)記物氨基肽酶P進(jìn)行了相關(guān)研究，同時(shí)證實(shí)了這一點(diǎn)[3]。

1.3 細(xì)胞因子的作用 TGF-β是公認(rèn)的最重要的致纖維化因子[4]。目前研究顯示在腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中TGF-β起到以下幾方面作用：①刺激成纖維細(xì)胞，增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成。②抑制各種細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的活性，同時(shí)ECM的降解也受到了抑制。③刺激腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞等。④增加細(xì)胞外基質(zhì)的受體，使細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞的相互作用增強(qiáng)[5]。

1.4ECM代謝失調(diào) 目前認(rèn)為，ECM沉積可導(dǎo)致腎小球纖維化的發(fā)生，是其基質(zhì)降解酶及其組織內(nèi)抑制物失衡所致[6，7]。ECM的過度沉積和其降解受抑制是腎間質(zhì)纖維化形成機(jī)制之一[8]。腎組織內(nèi)ECM降解蛋白酶主要有兩大系統(tǒng)：纖溶酶原激活物/纖溶酶系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)（MMPS）。多數(shù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，金屬蛋白酶組織抑制物系統(tǒng)的高表達(dá)和（或）MMPS的活性下降，參與了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病過程，而腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病過程涉及細(xì)胞、ECM、細(xì)胞因子、生長因子及其之間的相互關(guān)系[9]。

2.中醫(yī)藥對(duì)腎間質(zhì)纖維化的診療

2.1單味中藥及有效成分提取物研究

2.1.1苦參 龔氏等[10]報(bào)道氧化苦參堿可有效改善UUO大鼠腎臟纖維化。其機(jī)制可能是通過下調(diào)TGFβ1和α-SMA的表達(dá)，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化減少ECM的沉積，延緩腎間質(zhì)纖維化。

2.1.2川芎 陸敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過降低腎組織中TGF-β1含量及恢復(fù)由于降解減少的Smad7以及其轉(zhuǎn)錄共抑制因子（SnoN）蛋白水平來阻斷腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

2.1.3三七 陶氏等[12]采用5/6腎切除大鼠動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七的主要有效成分三七總皂苷可抑制腎臟固有細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化而起抗腎纖維化作用。

2.1.4杜仲 丁慶余等[13]觀察到杜仲與ARB 類藥物相比，同樣能明顯降低SMA 和FN 的表達(dá)，從而改善腎間質(zhì)纖維化。

2.1.5黃蜀葵花 馮媛等[14]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃蜀葵花總黃酮對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠的保護(hù)機(jī)制為黃葵總黃酮可降低腎組織CTGF和OPN的表達(dá)，上調(diào)腎組織Smad7和Smad核轉(zhuǎn)錄共抑制因子SnoN蛋白表達(dá)水平。從而有效延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展。

2.1.6冬蟲夏草 有研究顯示它可在多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用。冬蟲夏草能促進(jìn)體外培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞增殖，具有強(qiáng)的抗氧化能力。在動(dòng)物模型上，在切除5/6部分腎臟制備的慢性腎衰竭大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可以降低其血尿素氮及肌酐水平，且對(duì)模型大鼠腎小球肥大有明顯減輕作用，并能明顯減輕腎組織炎癥與細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[15]。

2.1.7丹參 林瓊真等[16]在研究丹參對(duì)大鼠梗阻性腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組α-SMA的表達(dá)明顯減少，說明丹參可通過抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而起到延緩腎間質(zhì)纖維化的作用?；颊唛L期使用大劑量丹參治療，可能對(duì)腎間質(zhì)纖維化病變有一定的療效。

2.2中藥復(fù)方抗腎間質(zhì)纖維化的研究 近年來對(duì)中醫(yī)藥治療腎間質(zhì)纖維化進(jìn)行了大量的研究，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和初步臨床研究均取得了較為樂觀的研究結(jié)果，許多研究已經(jīng)深入分子水平17]。進(jìn)一步深入研究中藥治療腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制，篩選有效藥物，將會(huì)為臨床治療腎間質(zhì)纖維化開辟一條嶄新的途徑。中藥復(fù)方是中醫(yī)的精華所在，是臨床上最主要、最有效的中醫(yī)方法，是中醫(yī)臨床整體辨證論治的產(chǎn)物。中藥復(fù)方的療效獨(dú)特，集中體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論的精華，是中醫(yī)臨床應(yīng)用最主要的手段，也是中醫(yī)藥研究的重點(diǎn)方向[18]。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精髓，是中醫(yī)理論在臨床上實(shí)踐的具體應(yīng)用。辨證是指分析和辨別疾病的"證"，是診斷和鑒別診斷的過程。論治是確立該證治療法則和具體用藥。中醫(yī)學(xué)中的"證"能夠在一定程度上反映疾病在發(fā)展過程中某一階段病理變化的本質(zhì)。辨證是論治的前提，正確的辨證是中醫(yī)臨床取得療效和中醫(yī)臨床研究成功的關(guān)鍵。復(fù)方之所以有效在于它體現(xiàn)了中醫(yī)對(duì)病的"證"的正確把握。

2.2.1腎康注射液，喬穎進(jìn)等[19]采用細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)腎康注射液可能通過下調(diào)TGF-β1、CTGF高表達(dá)而抑制ECM合成，下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑-1，金屬蛋白酶組織抑制劑-1高表達(dá)而促進(jìn)ECM降解，從而起到拮抗腎間質(zhì)纖維化及改善腎功能的作用。

2.2.2腎衰瀉濁丸[20]能改善腎小管-間質(zhì)病理變化，減少腎間質(zhì)纖維化面積；降低TGF-β1、Smad2/3的表達(dá)。推測(cè)腎衰瀉濁丸可能是通過下調(diào)TGF-β1及Smad2/3的表達(dá)，從而抑制了TGF-β1信號(hào)向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路，這可能是其延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的機(jī)制之一。

2.2.3蟲草腎茶顆粒：馬曉鵬等[21]利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)蟲草腎茶顆?？梢圆糠纸档蛦蝹?cè)輸尿管結(jié)扎引起的腎組織NF-κb的高表達(dá)，明顯下調(diào)CTGF 表達(dá)水平，從而部分抑制腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)張，以此達(dá)到保護(hù)腎臟功能的作用。腎衰泄?jié)釡宏淌系萚22，23]采用UUO模型大鼠，觀察腎衰泄?jié)釡ㄉS芪、生大黃、丹參、巴戟天、蒲公英、槐花、生牡蠣等）在對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織骨形態(tài)蛋白-7（BMP-7）、α-SMA、TGFβ1等蛋白的調(diào)節(jié)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第7d、第14d中藥各組大鼠BMP7比假手術(shù)組減弱，但比模型組增強(qiáng)；而α-SMA、TGFβ1則相反，且BMP7與α-SMA、TGFβ1呈明顯負(fù)相關(guān)。說明該方可能是通過誘導(dǎo)BMP7的表達(dá)，抑制α-SMA、TGFβ1的表達(dá)，來減輕腎間質(zhì)纖維化。

2.2.4溫陽活血方：胡氏等[24]用UUO大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，溫陽活血方（ 桃仁、紅花、肉蓯蓉、仙靈脾、牡丹皮等）治療組大鼠的腎間質(zhì)內(nèi)炎細(xì)胞浸潤，腎小管上皮細(xì)胞變性萎縮的程度與間質(zhì)纖維化范圍比模型組輕；治療組大鼠腎組織內(nèi)TGFβ1 的表達(dá)較模型組明顯減少，Smad7的表達(dá)也明顯增強(qiáng)。說明該方可通過促進(jìn)Smad7表達(dá)、抑制TGFβ1的表達(dá)來阻抑腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。

3討論

各種原因引起的慢性腎臟病均可伴有不同程度的腎功能損害。而腎間質(zhì)纖維化的嚴(yán)重程度與腎功能惡化呈一定的相關(guān)性。因此，抗腎間質(zhì)纖維化的治療，對(duì)于延緩腎功衰竭進(jìn)展具有深遠(yuǎn)意義。腎纖維化的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，是一個(gè)相互影響、相互作用的網(wǎng)絡(luò)，對(duì)某一單獨(dú)環(huán)節(jié)的切斷尚難達(dá)到理想的治療效果。目前中藥抗腎纖維化實(shí)驗(yàn)研究雖已取得了一定進(jìn)展，部分揭示了中藥在防治腎纖維化方面的巨大潛力，在防治腎間質(zhì)纖維化的領(lǐng)域中日益突顯其強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)。因此應(yīng)用中醫(yī)藥對(duì)抗腎間質(zhì)纖維化的治療，對(duì)于延緩腎功衰竭進(jìn)展具有深遠(yuǎn)的意義。筆者認(rèn)為，未來研究應(yīng)找準(zhǔn)切入點(diǎn)，緊密將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)研究方法相結(jié)合，會(huì)更有力的防治腎間質(zhì)纖維化，為防治慢性腎臟病及其并發(fā)癥開啟新的新篇章。

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編輯/康潔