喉乳頭狀瘤的治療進(jìn)展

劉津

【關(guān)鍵詞】喉乳頭狀瘤；良性；治療

中圖分類號(hào)：R739.65文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2015.01.026

喉乳頭狀瘤（laryngeal papilloma，LP）是發(fā)生在喉部最常見(jiàn)的良性腫瘤，多發(fā)生于10歲以下兒童和成人。兒童乳頭狀瘤的特點(diǎn)是多發(fā)性，生長(zhǎng)較快，容易復(fù)發(fā)，但惡變相對(duì)少見(jiàn)，而成人喉乳頭狀瘤的特點(diǎn)是單發(fā)較多，有惡變傾向[1]。目前關(guān)于喉乳頭狀瘤的治療，以手術(shù)治療為主，輔助藥物治療[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多新的治療手段不斷應(yīng)用于臨床，我們將目前一些新的治療方法總結(jié)如下。

1概況

1.1病因目前普遍認(rèn)為，LP的發(fā)病與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有關(guān)，Hirai R發(fā)現(xiàn)66.7%的LP標(biāo)本中可以檢測(cè)到HPV[3]。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，人類是其唯一的宿主，分為高危型（16、 18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）和低危型（6、11、42、43和44）。其中HPV6和HPV11被認(rèn)為與LP的發(fā)病密切相關(guān)[4]。Makiyama K等[4]檢測(cè)了一組LP患者標(biāo)本，未檢測(cè)出高危型HPV病毒，69.2%的患者標(biāo)本低危型HPV陽(yáng)性，進(jìn)一步檢測(cè)其中7例標(biāo)本以確定分型，結(jié)果1例為HPV11，6例為HPV6。孫雯等人[5]應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)了廣東地區(qū)38例青少年復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤（Juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP），發(fā)現(xiàn)HPV6占23.7%，HPV11占50.0%，兩者手術(shù)頻率上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但HPV11感染患者病變程度較HPV6感染的患者更加嚴(yán)重。

1.2好發(fā)部位LP最常見(jiàn)的部位包括聲帶、室?guī)?、喉室、?huì)厭等部位，單發(fā)與多發(fā)有少許差異。蔣振華等[6]對(duì)102例LP患者的發(fā)病部位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中單發(fā)24例，多發(fā)病例78例，調(diào)查顯示單發(fā)病例中聲帶最多（66.6%），其次是前聯(lián)合（12.5%），喉室（8.3%）和室?guī)В?.3%）。而多發(fā)病變中聲帶最多（87.2%），其次是喉室（70.1%）、室?guī)В?7.9%）及前聯(lián)合（487%）。由此可見(jiàn)不論單發(fā)還是多發(fā)，常見(jiàn)部位基本相同，主要累及聲帶、室?guī)А⑶奥?lián)合和喉室，此外多發(fā)患者累及披裂不在少數(shù)，而單發(fā)者單純累及披裂較少見(jiàn)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，單發(fā)病變術(shù)后復(fù)發(fā)多位于前聯(lián)合（66.7%），而多發(fā)病變術(shù)后復(fù)發(fā)以聲門下為主（83.3%）[6]。

2手術(shù)治療

目前對(duì)于LP的治療以手術(shù)治療為主，既往通常是在支撐喉鏡下通過(guò)喉鉗等冷器械行手術(shù)治療。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多新的技術(shù)運(yùn)用到了LP的治療中。

2.1顯微鏡及鼻內(nèi)鏡隨著微創(chuàng)理念的不斷深入，顯微鏡、鼻內(nèi)鏡等輔助工具已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床工作，在LP的治療中也起著重要的作用。顯微鏡聯(lián)合支撐喉鏡治療LP有巨大優(yōu)勢(shì)，由于顯微鏡數(shù)倍至十幾倍的放大作用，可清晰定位病灶，明確病變范圍，提高手術(shù)的準(zhǔn)確度，減少創(chuàng)傷，同時(shí)顯微鏡下可以雙手操作，方便省時(shí)，但顯微鏡也存在依賴支撐喉鏡暴露術(shù)野，聲門下病變觀察受影響，存在視野死角的問(wèn)題[7]。而鼻內(nèi)鏡的使用正好彌補(bǔ)了這一不足，鼻內(nèi)鏡具有體積小，視野廣，視角變化方便的特點(diǎn)，能自由靠近聲帶，通過(guò)不同角度觀察喉部，尤其是聲門下區(qū)，在很大程度上減少了死角和盲區(qū)，鼻內(nèi)鏡聯(lián)合支撐喉鏡雙重光源照明，可以使術(shù)野更加清晰明亮，能準(zhǔn)確辨別腫瘤[8]。

2.2激光目前運(yùn)用于喉部顯微外科的多為CO2激光。CO2激光是波長(zhǎng)為10.6 μm的紅外光，組織穿透大約為0.1 mm，熱損傷小，對(duì)深部組織影響小[9]。CO2激光的優(yōu)點(diǎn)在于：①燒灼切割同時(shí)兼有止血功能，能同時(shí)凝固封閉0.5 mm以內(nèi)血管，使手術(shù)過(guò)程出血少，配合顯微鏡的使用，可以獲得非常好的清晰術(shù)野。②顯微鏡的放大作用有利于對(duì)病灶范圍的準(zhǔn)確判斷，從而有效切除病變組織，更好地保護(hù)喉部的正常黏膜及功能。③由于其組織穿透只有01 mm，容易控制手術(shù)的深度，避免過(guò)度損傷正常組織，縮短了術(shù)后喉部水腫的時(shí)間，提高了手術(shù)安全性，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，加快術(shù)后恢復(fù)[6，10]。郭宇等人[11]在19例LP病人中對(duì)比傳統(tǒng)手術(shù)和CO2激光手術(shù)，發(fā)現(xiàn)CO2激光手術(shù)創(chuàng)傷小，能有效延緩術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)治療間隔。王飛等人[12]對(duì)27例成人LP使用CO2激光治療，術(shù)后無(wú)出血、喉狹窄、粘連等，均無(wú)須氣管切開(kāi)術(shù)，認(rèn)為CO2激光適合微創(chuàng)治療成人LP。國(guó)外還有報(bào)道采用582-脈沖染料激光（585-nm pulsed-dye laser，PDL）治療JORRP，發(fā)現(xiàn)對(duì)23例患者使用PDL后，相對(duì)于傳統(tǒng)治療方法，由于對(duì)聲帶上皮細(xì)胞損傷少，術(shù)后并發(fā)癥少，聲音恢復(fù)較好，尤其適合治療前聯(lián)合病變[13]。激光手術(shù)要求盡量在較高放大倍數(shù)的顯微鏡視野下手術(shù)，操作要精細(xì)，以減少對(duì)周圍正常黏膜組織的損傷，同時(shí)要持續(xù)負(fù)壓吸引，以吸除術(shù)區(qū)煙霧，減少腫瘤的種植復(fù)發(fā)，同時(shí)可用濕紗條保護(hù)好麻醉插管及氣囊，避免損傷氣道，術(shù)后務(wù)必取出紗條，以防止術(shù)后出現(xiàn)氣管異物，窒息死亡[6]。激光雖然具有許多優(yōu)點(diǎn)，但也有其局限性，由于激光手術(shù)依賴于支撐喉鏡的暴露，而激光的作用路線是直線，當(dāng)面對(duì)病變廣泛的患者或位于前聯(lián)合、聲門下某些死角部位時(shí)，病變難以徹底暴露，激光難以觸及，所以對(duì)于徹底切除這類病灶有一定的局限性[6，14]，同時(shí)激光在切除腫瘤的過(guò)程中，也使氣化病灶內(nèi)病毒顆粒能在任何有創(chuàng)的部位種植，進(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[15]。

2.3等離子射頻等離子射頻技術(shù)是近年來(lái)興起的一項(xiàng)新技術(shù)，它通過(guò)100 KHz 等離子射頻電場(chǎng)，將射頻刀頭和組織之間的電解質(zhì)液轉(zhuǎn)換成厚度為100 μm的等離子體薄層，該薄層中的帶電粒子被電場(chǎng)加速后獲得足夠的能量，打斷組織中的分子鍵，達(dá)到組織體積減容的作用[16，17]。等離子射頻刀的優(yōu)勢(shì)在于：①治療刀頭結(jié)合了切割、消融、吸引、止血、沖洗等功能，從而保證了視野的清晰。②創(chuàng)面溫度為40℃～70℃低溫，術(shù)后創(chuàng)面通常不形成碳化和焦痂，對(duì)周圍組織的熱損傷較小，切除范圍易于控制，能更加精細(xì)地處理腫瘤的邊界及基底。③無(wú)氣化作用，避免了腫瘤組織因氣化播散于空氣中，從而減低腫瘤種植、傳播的可能[18]。此外由于等離子刀頭易于彎曲，在鼻內(nèi)鏡輔助下能以不同角度直視到達(dá)相應(yīng)部位，很大程度上減少了手術(shù)的盲區(qū)和死角，彌補(bǔ)了激光治療的不足，尤其在病變廣發(fā)的患者中運(yùn)用效果明顯[14]。Rachmanidou A等[19]運(yùn)用等離子射頻技術(shù)，治療1例32個(gè)月的女孩LP患兒，術(shù)后恢復(fù)良好，未出現(xiàn)并發(fā)癥，隨訪18個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。張慶豐等[15]運(yùn)用低溫等離子射頻治療21例成人LP患者，隨訪1年～3年9個(gè)月，只有4例復(fù)發(fā)。而李玉杰等[14]運(yùn)用低溫等離子系統(tǒng)聯(lián)合CO2激光治療48例LP，隨訪只有2例復(fù)發(fā)，再次手術(shù)后隨訪半年未見(jiàn)復(fù)發(fā)，從而認(rèn)為等離子射頻技術(shù)聯(lián)合CO2激光可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，復(fù)發(fā)明顯較少，取得更加良好的治療效果。endprint

2.4電動(dòng)吸割器電動(dòng)吸割器是廣泛運(yùn)用于鼻科內(nèi)鏡手術(shù)的新型手術(shù)器械，在LP的治療中也逐漸增多。相對(duì)于傳統(tǒng)手術(shù)，電動(dòng)切割器的優(yōu)勢(shì)在于：①喉部手術(shù)所用的切割器為長(zhǎng)手柄，切有15°角度，操作方便，能隨時(shí)吸出分泌物及出血，可以保持術(shù)野清晰。②腫瘤切除徹底，出血少，副損傷小。電動(dòng)吸割器的旋轉(zhuǎn)桿與桿狀鋸齒相對(duì)高速轉(zhuǎn)動(dòng)產(chǎn)生剪切力，將吸入桿狀鋸齒窗口內(nèi)的組織切割碎后吸走。質(zhì)地較軟的乳頭狀瘤組織，比較容易被吸入窗內(nèi)切割，而聲韌帶由于具有韌性而不易被吸入吸割，同時(shí)吸割器采用薄層切削的方法削磨吸割病變組織，避免了深度損傷及黏膜游離撕裂，術(shù)區(qū)出血也少于傳統(tǒng)手術(shù)。③無(wú)熱損傷，對(duì)周圍組織損傷小，術(shù)后不易出現(xiàn)瘢痕，對(duì)保護(hù)喉發(fā)音功能有良好的效果[20]。

2.5微波微波是一種電磁波，其震蕩頻率為2450 MHz。能量可以無(wú)線輻射到組織，利用組織中的水分作為熱源，將電能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮?，瞬間產(chǎn)生高溫，產(chǎn)生熱效應(yīng)，使局部組織蛋白凝固，血管閉塞變性壞死，達(dá)到治療效果。由于微波在肌肉組織內(nèi)的穿透深度只有17 mm 左右，治療部位邊界清楚，無(wú)出血，可在無(wú)血狀態(tài)下進(jìn)行治療，具有術(shù)野清晰，邊緣干凈的優(yōu)勢(shì)，有利于發(fā)現(xiàn)殘留的病灶。曾旭東等[21]運(yùn)用微波聯(lián)合藥物治療23例LP患者，21例完全治愈，部分患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)聲嘶改善欠佳，3個(gè)月后逐漸好轉(zhuǎn)，2年后僅2例仍有輕度聲嘶，均未發(fā)現(xiàn)永久并發(fā)癥。

2.6冷凍液氮冷凍技術(shù)由于其損傷范圍大，術(shù)后反應(yīng)嚴(yán)重，容易出現(xiàn)喉梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥，近年來(lái)逐漸被激光及射頻等技術(shù)所取代。但是在部分多次復(fù)發(fā)，病變累及多結(jié)構(gòu)的患者中仍有一定的優(yōu)勢(shì)。王慶來(lái)[22]通過(guò)對(duì)比射頻和液氮治療，認(rèn)為液氮冷凍作用范圍呈面狀，不易出現(xiàn)治療遺漏，同時(shí)作用范圍深且廣，對(duì)殘余的腫瘤亞臨床灶以及人乳頭狀瘤病毒的殺滅作用優(yōu)于其他手段，而術(shù)后反應(yīng)較重的時(shí)間通常不超過(guò)12 d，術(shù)后復(fù)發(fā)率卻明顯降低，應(yīng)該重新評(píng)估冷凍技術(shù)在LP治療中的應(yīng)用。我們認(rèn)為在多次復(fù)發(fā)，病變范圍廣泛，累及多個(gè)結(jié)構(gòu)，并且已行氣管切開(kāi)術(shù)的情況下可以適當(dāng)考慮該技術(shù)。

2.7氣管切開(kāi)術(shù)氣管切開(kāi)術(shù)并不是治療LP的常規(guī)手段，通常是在多次復(fù)發(fā)，出現(xiàn)喉阻塞的情況下，或評(píng)估術(shù)后可能出現(xiàn)嚴(yán)重喉阻塞的前提下才使用的治療手段，目前關(guān)于氣管切開(kāi)術(shù)的使用存在爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)盡量避免行氣管切開(kāi)，因?yàn)檫@樣會(huì)增加腫瘤向氣管內(nèi)種植的風(fēng)險(xiǎn)，而且長(zhǎng)期戴管對(duì)患兒心理會(huì)產(chǎn)生影響，個(gè)別患者可能終生戴管，呂丹等人[10]報(bào)道顯示8例行氣管切開(kāi)術(shù)的患兒，5例術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)了聲門下或氣管內(nèi)的腫瘤種植。郭雅麗等[23]則認(rèn)為，嚴(yán)格選擇氣管切開(kāi)指征，術(shù)中避免過(guò)度損傷以及選擇合適的氣管套管后，可以減少手術(shù)頻度、呼吸道黏膜損傷及對(duì)喉功能的破壞，其遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于未行氣管切開(kāi)組，因此我們認(rèn)為對(duì)于氣管切開(kāi)術(shù)在LP治療中的選擇，應(yīng)該非常謹(jǐn)慎，以減少腫瘤氣管內(nèi)種植的風(fēng)險(xiǎn)。

3藥物治療

盡管手術(shù)治療是LP治療的主要方法，但是術(shù)后易復(fù)發(fā)的問(wèn)題仍然沒(méi)有徹底解決，目前藥物治療也運(yùn)用于臨床，如干擾素、西多福韋、疫苗等，還有一些中藥輔助治療的報(bào)道。

3.1干擾素基于HPV感染與人乳頭狀瘤發(fā)病密切相關(guān)這一結(jié)論，采用抗病毒藥物的治療已運(yùn)用于臨床，其中最常見(jiàn)的是干擾素。干擾素又稱為病毒抑制因子，是目前已確認(rèn)的廣譜抗病毒藥物。近期的研究顯示干擾素結(jié)合手術(shù)治療效果更加理想，李赟[24]對(duì)比了30例單純手術(shù)和31例手術(shù)結(jié)合干擾素治療兒童喉乳頭狀瘤，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療有效率為61%，明顯高于單純手術(shù)（33%）。有報(bào)道顯示成人復(fù)發(fā)性喉乳頭狀瘤中采用等離子射頻的同時(shí)聯(lián)合干擾素術(shù)治療，5例患者中4例隨訪無(wú)復(fù)發(fā)，從而認(rèn)為干擾素能提高治療效果，同時(shí)干擾素全身注射存在高熱、關(guān)節(jié)疼痛、肝功能異常等諸多并發(fā)癥，而在腫瘤基底部局部注射可以減少這些并發(fā)癥的出現(xiàn)[17]。

3.2西多福韋西多福韋是胞嘧啶核苷酸類似物，是廣譜抗反轉(zhuǎn)錄病毒和DNA病毒藥物。它通過(guò)選擇性抑制病毒DNA聚合酶，阻止DNA合成發(fā)揮作用。西多福韋在LP治療中的效果尚不能確定。Bielecki I等[25]對(duì)10例患者采用西多福韋治療4周，其中7例緩解，3例改善。而Pontes P等[26]對(duì)14例患者采用西多福韋治療2～3周后，4例緩解，9例得到了改善。相反，Verguts等[27]對(duì)51例患者進(jìn)行分組治療，使用西多福韋后未緩解者占整體未緩解者的87%，從而認(rèn)為西多福韋對(duì)治療起著負(fù)面影響。因此關(guān)于西多福韋在LP中的運(yùn)用尚需要進(jìn)一步的研究。

3.3疫苗疫苗的主要作用是增強(qiáng)或調(diào)節(jié)人體對(duì)HPV的細(xì)胞免疫功能?；贖PV可在分娩期或圍產(chǎn)期通過(guò)已感染的母親傳播給新生兒，從而引起JORRP這一理論，有人提出對(duì)孕婦采用HPV疫苗后產(chǎn)生中和抗體，而這些抗體通過(guò)母體進(jìn)入新生兒后可以到保護(hù)作用，Shah KV[28]報(bào)道了1例采用對(duì)HPV6陽(yáng)性的孕婦使用HPV四倍體疫苗預(yù)防新生兒JORRP的報(bào)道，新生兒未發(fā)生JORRP，但由于JORRP較低的發(fā)病率，目前尚不能臨床評(píng)估HPV疫苗預(yù)防JORRP的效果。王雨等人[29]采用麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗輔助治療JORRP，可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，降低病變的嚴(yán)重程度。

3.4中藥中藥在LP的輔助治療中起著一定的作用。馬捷等人[30]使用蒲公英、連翹、半夏、生薏米、浙貝母、白花蛇舌草、青果、地膚子及土茯苓等，輔助治療手術(shù)后的LP患者，發(fā)現(xiàn)可以延長(zhǎng)患者術(shù)后的復(fù)發(fā)。鴉膽子油是鴉膽子的提取物，鴉膽子性苦、寒，歸大腸、肝經(jīng)，有清熱毒，腐蝕贅疣等功效，由其制成的鴉膽子油具有細(xì)胞毒性作用，是一種細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，對(duì)正常喉部黏膜沒(méi)有破壞作用，局部涂布后無(wú)紅腫、潰瘍現(xiàn)象，使用方便。曾旭東等[21]在手術(shù)切除腫瘤后局部涂抹鴉膽子油，23例患者隨訪2年，21例治愈無(wú)復(fù)發(fā)，取得了良好的效果。

盡管新的手術(shù)技術(shù)及藥物不斷運(yùn)用于臨床，使LP的治療效果得到了提高，但目前尤其是在小兒LP中，尚無(wú)能徹底根治的治療手段，需要我們進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，不斷改進(jìn)治療方案。參考文獻(xiàn)[1] 孔維佳.耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版，2010：459.endprint

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（收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-02-01）

（編輯：潘明志）endprint