復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者臨床特點及耐藥性相關(guān)分析

吳桂輝 唐先珍 黃濤 馬瑤 傅小燕 錢堃 易彥伶 張許林

肺結(jié)核患者對抗結(jié)核治療依從性差、因抗結(jié)核藥物不良反應停藥、用藥不規(guī)范、治愈后復發(fā)等，均會導致復治涂陽肺結(jié)核的發(fā)生。糖尿病患者大多為免疫力低下人群，患結(jié)核病風險比無糖尿病者增加2～3倍[1]。有研究表明，對于肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的患者，復治患者較初治患者耐藥率高，且耐藥肺結(jié)核治愈率相對較低、藥物不良反應較大、治療花費較高，給患者帶來了沉重的生理、心理、經(jīng)濟負擔[2]。因此，了解復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的臨床特點及耐藥情況具有重要意義。

對象和方法

一、研究對象

收集2018年12月至2021年1月至成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核病區(qū)確診住院的復治涂陽肺結(jié)核患者287例，其中并發(fā)糖尿病患者169例(并發(fā)糖尿病組)，單純肺結(jié)核患者118例(未并發(fā)糖尿病組)。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3]中的涂陽肺結(jié)核診斷標準，且經(jīng)BACTEC MGIT 960 液體培養(yǎng)法培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌；(3)符合下列情況之一的復治患者：①不合理或不規(guī)律應用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者；②初治失敗或復發(fā)患者；(4)符合《中國慢性疾病防治基層醫(yī)生診療手冊(糖尿病分冊)2015年版》[4]中糖尿病診斷標準：有糖尿病癥狀(典型癥狀包括多飲、多尿、多食和不明原因的體質(zhì)量下降)，空腹靜脈血糖>7.0 mmol/L，隨機或口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h靜脈血糖>11.1 mmol/L，若無癥狀，需非同日2次檢測明確。

2. 排除標準：菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌者。

三、 研究方法

從電子病歷數(shù)據(jù)庫中查詢并記錄患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、合并其他部位結(jié)核情況、復治次數(shù)及有無自行停藥，癥狀包括有無發(fā)熱及咯血，肺部病灶累及范圍(雙肺整體為6個肺野，病灶占肺野累及的范圍)、空洞數(shù)量、耐藥情況等。

結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定采用美國BD公司BACTEC MGIT 960 System 全自動分枝桿菌培養(yǎng)系統(tǒng)。采用MicroDST微孔板藥敏培養(yǎng)法進行表型藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。試驗藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、丙硫異煙胺(Pto)、對氨基水楊酸(PAS)、氯法齊明(Cfz)。

四、耐藥分類

利福平耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對RFP耐藥。多耐藥結(jié)核?。航Y(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對INH和RFP耐藥)。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實至少同時對INH和RFP耐藥。準廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎(chǔ)上對1種氟喹諾酮類藥物或1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥，即MDR+氟喹諾酮類藥物耐藥或MDR+二線注射劑耐藥。廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對1種氟喹諾酮類藥物和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

五、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以“率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗；計量資料均進行正態(tài)分布檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”描述，組間差異的比較采用非參數(shù)檢驗；均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、臨床特點

復治涂陽肺結(jié)核患者共計287例，并發(fā)糖尿病患者共計169例(入院后新診斷糖尿病患者19例)，男性占88.8%(150/169)，年齡23～81歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：14.7～34.5，咯血者占46.2%(78/169)，發(fā)熱者占23.1%(39/169)，復治次數(shù)≥2次者占50.3%(85/169)，既往有自行停藥的患者占57.4%(97/169)，肺部病變累及肺野1～6個，肺部空洞>3個者占57.4%(97/169)。未并發(fā)糖尿病的涂陽患者共計118例，其中男性占73.7%(87/118)，年齡15～84歲，BMI為 13.2～39.8，咯血者占30.5%(36/118)，發(fā)熱者占25.4%(30/118)，復治次數(shù)≥2次者占51.7%(61/118)，既往有自行停藥的患者占49.2%(58/118)，肺部病變累及肺野1～6個，肺部空洞>3個的患者占42.4%(50/118)。

并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組相比，男性患者較多、年齡較大、BMI較高、咯血者較多、肺部空洞>3個的患者較多、肺部病變累及肺野較廣泛，差異均有統(tǒng)計學意義；而兩組在發(fā)熱、復治次數(shù)、自行停藥方面差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 不同特征在并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組復治涂陽肺結(jié)核患者中的分布情況

并發(fā)糖尿病組患者并發(fā)其他部位結(jié)核的發(fā)生率從高到低依次為：結(jié)核性胸膜炎(47.9%，81/169)、支氣管結(jié)核(16.0%，27/169)、結(jié)核性心包炎(13.0%，22/169)、淋巴結(jié)結(jié)核(12.4%，21/169)、腹腔結(jié)核(7.1%，12/169)、結(jié)核性腦膜炎(1.8%，3/169)、咽喉結(jié)核(1.8%，3/169)、泌尿系結(jié)核(1.2%，2/169)、骨關(guān)節(jié)結(jié)核(1.2%，2/169)；未并發(fā)糖尿病組患者并發(fā)其他部位結(jié)核的發(fā)生率從高到低依次為：結(jié)核性胸膜炎(44.9%，53/118)、支氣管結(jié)核(22.0%，26/118)、淋巴結(jié)結(jié)核(19.5%，23/118)、結(jié)核性心包炎(18.6%，22/118)、腹腔結(jié)核(5.1%，6/118)、咽喉結(jié)核(1.7%，2/118)、結(jié)核性腦膜炎(0.8%，1/118)、泌尿系結(jié)核(0.8%，1/118)、骨關(guān)節(jié)結(jié)核(0.8%，1/118)。

二、耐藥情況

在287例復治涂陽肺結(jié)核患者中，并發(fā)糖尿病患者的耐藥率前3位為INH(50.3%，85/169)、RFP(41.4%，70/169)、Sm(27.8%，47/169)；耐多藥率為35.5%(60/169)；準廣泛耐藥：MDR+二線注射劑耐藥率為7.7%(13/169)、MDR+氟喹諾酮類藥物耐藥率為6.5%(11/169)；廣泛耐藥率為4.7%(8/169)。未并發(fā)糖尿病患者耐藥率前3位為INH(27.1%，32/118)、RFP(22.9%，27/118)、Sm(17.8%，21/118)；耐多藥率為22.0%(26/118)；準廣泛耐藥：MDR+二線注射劑耐藥率為4.2%(5/118)、MDR+氟喹諾酮類藥物耐藥率為4.2%(5/118)；廣泛耐藥率為1.7%(2/118)。并發(fā)糖尿病組的耐多藥率較高，差異有統(tǒng)計學意義；兩組MDR+二線注射劑耐藥率、MDR+氟喹諾酮類藥物耐藥率、廣泛耐藥率差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=1.411、0.681、1.908，P=0.235、0.409、0.167)，見表2。

表2 復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組患者的耐藥情況 [例(耐藥率，%)]

討 論

肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病時，細菌識別、吞噬活性和細胞活化的缺陷導致趨化因子和細胞因子的產(chǎn)生受損，延緩適應性免疫的啟動，且免疫受損、殺死細胞內(nèi)細菌能力下降，可能導致細菌負荷增加、慢性炎癥和中央壞死，促進細菌播散和肺結(jié)核病情進展[5]。由于糖尿病發(fā)病率逐年上升，可能延緩結(jié)核病疫情下降速度，結(jié)核病和糖尿病的雙重負擔已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題。中國為糖尿病高發(fā)國家，亦是結(jié)核病高負擔國家，Song等[6]研究提出，應對糖尿病患者進行常規(guī)肺結(jié)核篩查，以便于更好地控制結(jié)核病疫情。糖尿病不但增加結(jié)核病的感染風險，還可能影響結(jié)核病的治療效果，復治肺結(jié)核更容易發(fā)生治療失敗，導致結(jié)核病進展和死亡[7]。因此，復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者應該受到充分重視，分析其臨床特點及耐藥情況具有重要意義。

汪清雅等[8]研究結(jié)果表明，對于復治肺結(jié)核患者，并發(fā)糖尿病患者的平均年齡為(56.49±12.45)歲，高于未并發(fā)糖尿病患者平均年齡[(46.77±16.49)歲]；本研究結(jié)果示，復治涂陽肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病年齡偏大，與之類似。馬艷等[7]研究表明，復治肺結(jié)核患者并發(fā)糖尿病與單純肺結(jié)核患者年齡、BMI比較差異均有統(tǒng)計學意義，復治肺結(jié)核患者年齡40～59歲、≥60歲，BMI<18.5、BMI≥24是其并發(fā)糖尿病的危險因素。本研究表明，復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者BMI較高，提示對復治肺結(jié)核患者應該充分評估BMI，對于超重或肥胖患者應引起重視，控制體質(zhì)量；對營養(yǎng)不良者在控制血糖的同時應進行恰當?shù)臓I養(yǎng)支持治療。本研究還表明，男性患者占比較高，可能與男性自身不夠重視疾病、承載的社會和經(jīng)濟壓力大、血糖控制欠佳、治療依從性差有關(guān)，提示更應重視對男性進行糖尿病和結(jié)核病的篩查，及早干預。肺結(jié)核患者出現(xiàn)咯血、空洞的頻率較高[9]，Leung等[10]研究表明，在肺結(jié)核患者中，糖尿病與更多的胸部癥狀獨立相關(guān)，肺部病灶較廣泛，空洞較多。本研究結(jié)果表明，復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者仍具有上述臨床特點。金龍等[11]研究表明，肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者更易出現(xiàn)發(fā)熱。但本研究復治肺結(jié)核患者中，無論是否并發(fā)糖尿病及發(fā)熱情況差異均無統(tǒng)計學意義，這可能與住院部患者病情復雜有關(guān)，未并發(fā)糖尿病患者中血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、重癥肺部感染等均可引起發(fā)熱，導致這一特點不突出。復治肺結(jié)核常并發(fā)其他部位結(jié)核，并發(fā)糖尿病與未并發(fā)糖尿病患者并發(fā)其他部位結(jié)核的構(gòu)成情況略有不同，了解肺結(jié)核并發(fā)其他部位結(jié)核的情況，有利于抗結(jié)核療程的制定。

全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，復治肺結(jié)核耐藥譜前4位為INH、RFP、Sm、EMB[12]。本研究結(jié)果與全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查結(jié)果類似。復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的耐藥情況更加嚴峻，這與汪清雅等[8]的研究結(jié)果一致。另外，復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者治療的成功率較低[13]，獲得性耐藥的風險明顯增加[2]。Mtabho等[14]研究表明，與未并發(fā)糖尿病組患者相比，并發(fā)糖尿病組患者RFP、INH血藥濃度-時間曲線下面積較低，提示糖尿病患者體內(nèi)抗結(jié)核藥物藥代動力學可能發(fā)生改變，影響患者對藥物的吸收、分布、代謝，導致耐藥產(chǎn)生。另外，肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者可能出現(xiàn)肺部病灶較廣泛、空洞較多，甚至出現(xiàn)巨大空洞，局部組織無法達到有效的藥物濃度，長期低濃度的刺激可能會增加耐藥性的產(chǎn)生[15]。并發(fā)糖尿病組患者可能存在相關(guān)并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等，使得抗結(jié)核藥物選擇受限，同時該類患者可能更容易發(fā)生藥物不良反應，導致反復調(diào)整抗結(jié)核方案，甚至中斷、終止治療[11]，因此產(chǎn)生獲得性耐藥，導致抗結(jié)核效果欠佳及失敗。復治亦為結(jié)核病發(fā)生耐藥的危險因素，復治肺結(jié)核患者更易發(fā)生治療失敗，治療失敗與產(chǎn)生耐藥明顯相關(guān)，復治耐藥及治療失敗相互影響，形成惡性循環(huán)[16]。因此，復治涂陽肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的患者耐藥情況可能更為嚴峻，治療難度較大。

綜上所述，更應該重視糖尿病與結(jié)核病的共病篩查及治療。對復治肺結(jié)核患者應常規(guī)行快速分子藥敏檢測及表型藥敏試驗，精準制定抗結(jié)核治療方案，并對并發(fā)糖尿病患者實施有效的健康教育，良好地控制血糖。本研究不足之處在于沒有進行治療效果的評價與隨訪，樣本量偏少，且本院住院部常收治重癥、難治性結(jié)核病患者，結(jié)果可能會有一定偏倚，今后應該進行多中心研究，進一步觀察復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的危險因素、耐藥情況及治療結(jié)局，研究復治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的耐藥機制，為結(jié)核病的防治工作提供新思路。