MR T2*加權成像和磁敏感加權成像在慢性肝病中的應用現狀

王 丹 李 潔 陳天武

MR T2*加權成像和磁敏感加權成像在慢性肝病中的應用現狀

王 丹 李 潔 陳天武*

肝纖維化是各種慢性肝病的共同特征。在肝纖維化-肝硬化-肝癌進程中，目前認為肝纖維化只有處于特定階段時經抗纖維化治療才可以逆轉。早期診斷肝纖維化并對其嚴重程度進行評價，有利于抓住抗纖維化時機及時治療，有望促進病程逆轉。慢性肝病病人肝內存在異常鐵沉積，MR T2*加權成像和磁敏感加權成像能檢測鐵沉積，可評估肝纖維化嚴重程度及診斷肝硬化和肝癌。就T2*加權成像和磁敏感加權成像在慢性肝病中的研究進展進行綜述。

慢性肝??；鐵沉積；T2*加權成像；磁敏感加權成像；診斷

肝纖維化是指由各種致病因子所致的肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程，肝炎及其他各種慢性肝病會導致肝纖維化的發(fā)生，而肝纖維化是發(fā)展至肝硬化和肝癌的前提，是各種慢性肝病的共同特征[1]。肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的最佳方法，但肝穿刺活檢技術本身具有有創(chuàng)性、并發(fā)癥多等缺點，導致其臨床應用受限[2]。經研究發(fā)現，肝纖維化會影響人體內血清鐵含量，而肝臟鐵濃度可以作為全身鐵濃度的代表，通過測量肝臟鐵含量有助于間接判斷肝纖維化的程度[3]。MR T2*加權成像（T2*weighted imaging，T2*WI）和磁敏感加權成像 （susceptibility weighted imaging，SWI）能檢測肝臟鐵沉積，以評估肝纖維化嚴重程度及診斷肝硬化和肝癌。本文就T2*WI和SWI在慢性肝病中的應用現狀予以綜述。

1 肝纖維化病理分期與鐵沉著在慢性肝病進展中的病理學機制

根據肝穿刺活檢結果，肝纖維化分期方法有5種，常用的是Ishak、METAVIR分期法[4-5]。Ishak法將肝纖維化嚴重程度分成6期：S0為無纖維化，S1為少量匯管區(qū)纖維化，伴或不伴短狀纖維間隔；S2為匯管區(qū)纖維化及纖維間隔形成；S3為匯管區(qū)纖維化擴大，偶有匯管-匯管橋接纖維化；S4為匯管區(qū)纖維化擴大，伴明顯匯管-匯管橋接纖維化及匯管-中央橋接纖維化；S5為明顯橋樣結構，偶有結節(jié)形成（不完全肝硬化）；S6為肝硬化，其中S1-S6可分為輕度肝纖維化（S1－S2）、中度肝纖維化（S3－S4）、重度肝纖維化（S5－S6）。METAVIR法將肝纖維化分成4期：F0為無纖維化；F1為匯管區(qū)纖維化，無纖維間隔；F2為匯管區(qū)纖維化伴少量間隔；F3為間隔纖維化；F4為肝硬化。

肝臟鐵沉積與肝纖維化進展密切相關。鐵是構成血紅蛋白、參與氧化反應及細胞增殖的微量元素，人體內總鐵的2/3由紅細胞鐵、紅細胞破壞后再循環(huán)鐵組成，其余則儲存于鐵蛋白及含鐵血黃素中。肝臟是人體內最主要的鐵代謝和儲存器官，儲存的鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在，其余的部分自由鐵存在于細胞內的不穩(wěn)定鐵池中，因而肝臟鐵濃度可以作為全身鐵濃度的代表。當肝臟中鐵含量達到7 mg/g肝質量時，肝功能就失常[6]。在肝纖維化的進展中，肝細胞內異常沉著的鐵通過Fenton反應等生成羥自由基，羥自由基可引起微粒體、線粒體和內質網等多種細胞器膜損害，導致細胞損傷和死亡；同時鐵誘導的氧化應激反應可以激活細胞凋亡和壞死，改變肝細胞功能，激活肝星狀細胞，導致纖維化發(fā)生[7]。肝臟內異常鐵沉積持續(xù)增多，纖維結締組織廣泛增生并大量沉積，使肝小葉結構改建，形成假小葉及結節(jié)，最終發(fā)展成為肝硬化。肝硬化結節(jié)癌變后，腫瘤組織內的鐵以及可染色鐵數量常明顯減少；小肝癌組織學上無鐵沉積，但具有很高的鐵攝取率，因為鐵是細胞增殖代謝中的必須物質，參與新陳代謝的眾多環(huán)節(jié)（如DNA合成的核糖核苷酸還原酶需要鐵作為輔助因子，能量通路中電子鏈的傳遞也需要鐵才能發(fā)揮作用），肝細胞性肝癌高代謝鐵需求可能是肝細胞內鐵廓清主要原因[8]。

2 T2*WI在慢性肝病中的應用

2.1 基本原理 所謂T2*，是由自旋-自旋弛豫和磁場不均勻性的組合而導致橫向弛豫時間衰減的結果。自旋回波信號是采用180°聚焦脈沖獲得的，若不采用180°聚焦脈沖，僅采用讀出梯度場的切換獲取梯度回波（gradient echo，GRE），其信號反映的是T2*弛豫信息，R2*=1/T2*，R2=1/T2。R2*對于鐵定量測量較R2好，對低濃度鐵檢測更加敏感。因此，對于輕度肝纖維化病人，R2*比R2更有優(yōu)勢。肝纖維化時，肝內異常鐵沉積以及去氧血紅蛋白增加，鐵與去氧血紅蛋白均為順磁性物質，使T2*值減低，T2*WI測得T2*值用于評估肝纖維化。T2*比T2小，它們的關系可以用下面的公式表達：1/T2*=1/T2+γΔBinhom，其中γ表示磁旋比，ΔBinhom是磁場變化幅度[9]。T2*WI與SWI的不同之處在于：①T2*WI是以T2為基礎，采用多回波3D采集成像技術，而SWI為3D流動補償單次T2*WI技術；②T2*WI對比帶寬較SWI寬；③T2*WI較SWI具有更高的信噪比，影像較柔和，而SWI影像較銳利[10]。

2.2 T2*WI在肝纖維化分期中的應用 T2*WI可以作為檢測鐵含量時肝穿刺活檢的替代方法[11-13]。肝纖維化時，鐵誘導的氧化應激損傷可以促進肝細胞壞死、肝星狀細胞激活，導致肝纖維化發(fā)生，肝內鐵含量增加，引起T2*值變化。Chandarana等[14]利用MRI多回波T2*WI序列，對慢性肝病病人肝臟鐵沉積進行了初步研究，發(fā)現肝臟T2*值與組織病理學鐵分期存在顯著負相關。國內有研究[15]表明，正常肝臟R2*值為25.71±3.39，輕度肝纖維化肝臟R2*值為33.63±8.54，中度肝纖維化肝臟R2*值為34.67± 4.46，重度肝纖維化肝臟R2*值為49.92±11.64。隨著肝纖維化Ishak法分期增加，R2*值均呈上升趨勢，各期肝纖維化肝臟R2*值之間的差異有統(tǒng)計學意義，提示T2*WI可以對肝纖維化進行分期。

血氧水平依賴功能 MRI（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI）利用R2*值評估肝纖維化也有相關報道。肝纖維化時血流動力學發(fā)生變化，早期纖維化肝組織內缺氧并存在微循環(huán)障礙，隨著纖維化進展，微循環(huán)障礙逐步加重，肝實質血氧含量減低，順磁性去氧血紅蛋白增多，引起局部體素的磁敏感性改變逐漸顯著，BOLD成像中肝組織信號變化越來越顯著。因此，可以通過測量肝R2*值來間接評估肝纖維化嚴重程度[16]。有研究表明，隨著肝纖維化分期進展，R2*值逐漸增大，無肝纖維化組與重度肝纖維化/肝硬化組、輕/中度肝纖維化組與重度肝纖維化/肝硬化組之間的R2*平均值有顯著性差異，無肝纖維化組與輕/中度肝纖維化組間的差異性無統(tǒng)計學意義[17]。異常鐵沉積和氧含量變化會引起肝臟T2*值改變，其他一些因素也會影響肝臟T2*值，如肝臟脂肪沉積，當肝臟輕度鐵負載時，脂肪對肝臟T2*值影響更大，因此測量肝臟T2*值改變時，需選擇抑脂序列，以控制脂肪對肝臟T2*值的影響[18]。

2.3 T2*WI在肝硬化及肝癌中的應用 在慢性肝病中，由于細胞損傷而使細胞內鐵大量釋放，這些鐵產生的氧自由基又導致細胞脂質層過氧化反應、細胞器變脆并產生細胞毒性，促進肝細胞壞死、凋亡，激活星形細胞產生膠原纖維，發(fā)展成為肝硬化[19]。有研究者[20]應用T2*WI研究肝硬化，結果發(fā)現在肝硬化組肝臟R2*值明顯大于正常對照組，T2*值則相反，表明肝硬化時肝鐵沉積明顯增加；肝硬化發(fā)生時，脾也會產生相應改變，肝硬化組脾R2*值與年齡呈正相關，T2*值則相反，這可能是隨年齡增加，病史延長，門靜脈壓力增加，使脾淤血及鐵沉積愈加明顯所致。由此可見，肝臟、脾T2*值都會因為肝硬化而發(fā)生改變。在肝癌病人中，肝實質T2*值低于正常人肝臟T2*值，表明T2*WI也可用于評估及診斷肝癌[21]。T2*WI能夠及時發(fā)現肝硬化或者肝癌，可為臨床選擇合適的治療手段提供幫助。

3 SWI在慢性肝病中的應用

3.1 SWI基本原理及其優(yōu)勢 SWI由Haacke等[22]提出，早期稱為“高分辨力血氧水平依賴靜脈成像”，2004年被命名為“磁敏感加權成像”。SWI在GE公司被稱為SWAN或eSWAN。它是以T2*WI梯度回波序列為基礎，采用高分辨力、三維完全流動補償的梯度回波掃描序列，經高通濾過后去除由于背景磁場不均勻造成的低頻擾動，使存在磁敏感性差異的組織產生對比[23]。去氧血紅蛋白是順磁性物質，而氧合血紅蛋白是抗磁性物質。由于氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白的磁化特點不同，使其在宏觀上表現為靜脈血和動脈血之間的磁敏感差異，這也是SWI優(yōu)勢之一。與SWI相比，MR擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對肝纖維化分期能力則有限，Pasquinelli等[24]利用DWI成像參數（灌注分數、ADC值、擴散率）評估其變化值與肝纖維化各期的相關性，表明灌注分數平均值及ADC值的降低在肝纖維化各分期中有明顯的重疊，擴散率的變化在各分期中差異沒有統(tǒng)計學意義，因此DWI不能定量檢測肝纖維化分期情況。利用對比增強掃描雖然可以對肝纖維化進行分期，但是有禁忌證的病人不能接受增強掃描，因此SWI在評估慢性肝病方面的臨床應用價值更大。

3.2 SWI在肝纖維化分期中的應用 肝纖維化時，肝細胞內鐵沉積多為鐵蛋白，網狀內皮系統(tǒng)內鐵沉積多為含鐵血黃素，兩者均為強順磁性物質，在磁場內導致質子失相位，這種相位信息為SWI所利用，從而有助于肝纖維化肝臟鐵沉積的檢出[25]。Balassy等[26]在肝纖維化病人肝臟選取4個興趣區(qū)，并在脊柱旁的豎脊肌選擇1個興趣區(qū)，其中在肝臟選取的4個興趣區(qū)為左內葉、左外葉、右前葉、右后葉，選擇肝臟興趣區(qū)應避開大血管及肝臟邊緣，用肝臟-肌肉信號強度比值評估肝纖維化的METAVIR分期，發(fā)現肝臟-肌肉信號強度比值的范圍在正常肝臟（F0）和輕度肝纖維化（F1）為0.604～ 0.690，在中度（F2）至重度（F3）肝纖維化為 0.45～ 0.50，在肝硬化（F4）為0.3～0.33；肝臟-肌肉信號強度比值隨著肝纖維化分期的增高而降低，肝臟-肌肉信號強度比值改變可以定量評估肝纖維化的分期，表明SWI作為一項無創(chuàng)檢測方法，可以區(qū)分正常肝臟、輕度肝纖維化與中重度肝纖維化以及肝硬化。Ghany等[27]研究表明，根據美國肝臟疾病協(xié)會的研究，只有肝纖維化≥F2期（中度肝纖維化），接受抗病毒治療才有效，SWI評估肝纖維化分期情況，將為臨床選擇治療方案提供客觀定量的影像學依據。

3.3 SWI在肝硬化和肝癌中的應用 肝硬化和肝癌時肝臟鐵含量均有相應的變化，SWI在肝硬化以及肝癌肝臟鐵含量評估方面也有相關研究報道。Tao等[28]利用16個含有MnCl2的瓊脂凝膠體，其直徑為15 mm，體積為15 mL，模擬肝臟內鐵含量變化情況，發(fā)現正常人肝臟SWI相位值高于肝硬化病人的，并且肝硬化病人肝臟SWI相位值與R2*值有很大相關性，而正常人肝臟SWI相位值與R2*值無相關性，提示SWI可以定量評價肝纖維化肝臟的輕-中度鐵沉積情況。該實驗設計的科學性在于，MnCl2縱向弛豫時間與橫向弛豫時間之比與含水鐵蛋白比率是可比較的，而且Mn的原子質量（54.90）與鐵的原子質量（55.8）接近，因此選擇MnCl2模擬鐵含量的改變是合理的。另有研究表明，在肝細胞性肝癌形成過程中，鐵沉積減少可能是早期征象之一，肝細胞性肝癌表現為肝硬化背景下的局灶性乏鐵區(qū)；SWI能夠準確顯示肝硬化結節(jié)多步癌變中的鐵沉積的動態(tài)改變，異型增生結節(jié)SWI影像上呈低信號，鐵沉積背景中的局灶性乏鐵區(qū)在SWI影像上呈高信號，應高度懷疑肝癌的可能性[29-30]。

4 結語和展望

目前應用MR T2*WI和SWI評估肝纖維化、肝硬化及肝癌的研究報道均表明兩者可以評估肝纖維化的嚴重程度，診斷肝硬化和肝癌，但其也存在一些不足。T2*WI評估慢性肝病會受到其他因素如脂肪、氧合血紅蛋白結構等的影響；SWI在空氣-組織界面有磁敏感偽影，SWI由于掃描時間過長也使其應用空間受到限制。但隨著T2*WI和SWI技術的不斷完善，其臨床應用價值將會大大增加。

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（收稿2014-04-28）

Current status of magnetic resonance T2*weighted imaging and susceptibility weighted imaging in chronic liver disease

WANG Dan,LI Jie,CHEN Tianwu.Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging,and Department of Radiology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China

Liver fibrosis is a common feature of all kinds of chronic liver disease.During the process from liver fibrosis to cirrhosis and to hepatocellular carcinoma,it is well-known that the liver fibrosis can be reversed after the antifibrotic treatment only in a specific phase.Early diagnosis of liver fibrosis and evaluation of the severity of this disease can be helpful in seizing the appropriate timing for the antifibrotic treatment.Because abnormal iron deposition occurs in liver in patients with chronic liver disease and magnetic resonance T2*-weighted imaging and susceptibility weighted imaging can detect this abnormality,and can be used to assess the severity of liver fibrosis and diagnose liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma.In recent years,some progresses in T2*-weighted imaging and susceptibility weighted imaging in chronic liver disease have been made,we aimed to review the progresses in this paper.

Chronic liver disease;Iron deposition;T2*weighted imaging;Susceptibility weighted imaging; Diagnosis

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0108

637000南充，川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科 醫(yī)學影像四川省重點實驗室

陳天武，E-mail:chentw@aliyun.com

*審校者

國家自然科學基金（81050033），四川省科技支撐計劃（2011SZ0237），衛(wèi)生部重大科技項目（2014114）