水通道蛋白理論在疾病診斷中的應(yīng)用

杜 名 辛 軍 趙周社 郭啟勇

水通道蛋白理論在疾病診斷中的應(yīng)用

杜 名 辛 軍*趙周社 郭啟勇

水通道蛋白（AQPs）廣泛分布于細(xì)胞，介導(dǎo)水分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。AQPs與人類正常生理活動(dòng)及多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。以水通道蛋白理論為基礎(chǔ)的診斷醫(yī)學(xué)具有巨大的發(fā)展?jié)摿?，采用正電子核素?biāo)記示蹤劑PET成像和MR水分子擴(kuò)散加權(quán)成像采用多b值、高b值能夠顯示AQPs分布和表達(dá)水平。AQPs分子成像技術(shù)對(duì)于疾病早期診斷和指導(dǎo)個(gè)體化治療均具有重要的價(jià)值。

水通道蛋白；磁共振成像；擴(kuò)散加權(quán)成像；分子成像；分子治療

自Agre等在1992年發(fā)現(xiàn)了水通道蛋白，即水孔蛋白（aquaporins，AQPs）后徹底改變了傳統(tǒng)觀念上水在細(xì)胞膜擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）觀念，創(chuàng)立了水在細(xì)胞膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)全新理論基礎(chǔ)，迄今在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)至少存在13種水通道蛋白（AQP 0～AQP12）分子[1-3]。本文對(duì)AQPs研究的最新進(jìn)展予以介紹。

1 水通道蛋白分類及分布

根據(jù)水通道蛋白家族成員的滲透特性可以將其分成兩類，一類對(duì)水的轉(zhuǎn)運(yùn)具有高度選擇性，包括AQP1、2、4、5和8，其專門轉(zhuǎn)運(yùn)水，含有水通道蛋白的細(xì)胞膜上水的滲透率要高于無(wú)水通道蛋白的50倍；另一類對(duì)水的轉(zhuǎn)運(yùn)具有相對(duì)選擇性，即水甘油通道蛋白，包括AQP3、7、9和10，除可轉(zhuǎn)運(yùn)水之外，還可以轉(zhuǎn)運(yùn)小分子氨基酸及糖類，尤其是甘油以及體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物。一些研究者認(rèn)為有些水通道蛋白還可以轉(zhuǎn)運(yùn)多種氣體，包括二氧化碳、氨氣、一氧化氮和過(guò)氧化氫，但存在爭(zhēng)議[3]。

在人體內(nèi)，水通道蛋白存在于很多部位，包括大腦、眼睛、肝及腎等；其分布與作用如表1所示。AQP10-12作為新興的水通道蛋白，目前研究尚少。

2 水通道蛋白理論的應(yīng)用

2.1 水通道蛋白理論在診斷中的應(yīng)用 研究已證實(shí)AQP1可促進(jìn)腫瘤血管生成和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，最新研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化過(guò)程中，AQP1可增強(qiáng)水的滲透率，加速了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜的皺縮，從而促使病理性血管生成[4]；韓等[5]在水通道蛋白理論及基礎(chǔ)上，構(gòu)建大鼠肝纖維化模型，進(jìn)行13NH3-H2O的PET/CT成像，建立三室模型，從而證實(shí)大鼠肝纖維化過(guò)程中，13NH3-H2O從組織間隙到血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程與AQP1數(shù)量及分布有密切關(guān)系。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，AQP1在乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及骨髓瘤等多種腫瘤內(nèi)高表達(dá)[1]。在非腫瘤疾病方面，AQP1在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞膜的表達(dá)增加所引起的水代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制障礙可能是滑膜炎癥和關(guān)節(jié)腔積液形成的機(jī)制之一[6]；另外，Gao等[7]在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)AQP1的高表達(dá)與肺損傷和肺纖維化有密切關(guān)系。

AQP2是抗利尿激素調(diào)控的水通道蛋白，與腎源性尿崩癥存在一定關(guān)系。當(dāng)AQP2表達(dá)異常時(shí)，抗利尿激素不再受AQP2調(diào)控，失去與腎臟的抗利尿激素受體的相互作用，以致腎小管不能濃縮尿液。

表1 水通道蛋白在體內(nèi)分布和發(fā)揮的作用

AQP3屬于水甘油通道蛋白，其表達(dá)引起的甘油轉(zhuǎn)運(yùn)是一些細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素。缺失AQP3的小鼠表現(xiàn)為皮膚干燥，結(jié)腸上皮細(xì)胞再生和角膜的修復(fù)延遲。這是因?yàn)锳QP3的缺失影響了甘油的代謝和生物合成，使得三磷酸腺苷（ATP）減少，并且阻礙了促分裂素原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinases,MAPK）的信號(hào)傳導(dǎo)[8]。

AQP4在大腦和脊髓中廣泛表達(dá)，特別是參與形成血-腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞周足處以及室管膜和軟腦膜上皮[1]。AQP4與癲間有著密切的關(guān)系：缺乏AQP4的轉(zhuǎn)基因小鼠癲間發(fā)作時(shí)間顯著延長(zhǎng)，這可能與細(xì)胞外K+間隙和間隙連接耦合的改變有關(guān)。癲間的組織中發(fā)現(xiàn)K+在體內(nèi)平衡紊亂、上調(diào)，并且AQP4亞細(xì)胞分布發(fā)生改變[9]。同時(shí)，AQP4在視網(wǎng)膜、內(nèi)耳和嗅覺(jué)器官上皮組織中也有表達(dá)。AQP4參與大鼠的神經(jīng)興奮性活動(dòng)，會(huì)造成視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和嗅覺(jué)障礙，比如視神經(jīng)脊髓炎，并且隨著AQP4數(shù)量的增加，開始發(fā)作的閾值減低，發(fā)作的時(shí)間和強(qiáng)度增加[10]。對(duì)于小鼠因急性水中毒和缺血性腦卒中發(fā)生的腦水腫 （以細(xì)胞毒性腦水腫為主），AQP4的缺失則可以減低發(fā)病程度，降低死亡率，但AQP4的缺失會(huì)阻礙血管性腦水腫的恢復(fù)[1，11]。

AQP5主要分布于肺的Ⅰ型細(xì)胞、上氣道的分泌上皮細(xì)胞，其功能的異常與部分肺疾病相關(guān)。肺水腫時(shí)，肺毛細(xì)血管壁通透性增加，血管內(nèi)液體首先在支氣管周圍聚集，進(jìn)而滲入肺間質(zhì)及肺泡內(nèi)。在氧中毒性肺水腫模型大鼠的研究組發(fā)現(xiàn)，大鼠肺內(nèi)AQP1和AQP5都出現(xiàn)不同程度的下調(diào)，因而認(rèn)為當(dāng)急性肺損傷時(shí)，在水的清除過(guò)程中AQP1和AQP5起到了調(diào)節(jié)作用。然而它們的作用過(guò)程并不完全一致：在清除支氣管和脈管周圍組織的水分環(huán)節(jié)中，AQP1作用更突出，而AQP5則主要清除肺泡腔內(nèi)的水分。AQP5在腺體細(xì)胞也有表達(dá)。食管癌病人的免疫組化染色顯示AQP5的表達(dá)與腫瘤大小、組織學(xué)類型和腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[12]。與正常組織比較，AQP5在胃癌組織中也有高表達(dá)[13]。乳腺癌發(fā)展過(guò)程中，AQP5的高表達(dá)與乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞極性的喪失有很大的關(guān)系[14]。

AQP6存在于腎集合管具有H+-ATP酶的細(xì)胞囊泡中，可能參與了胃酸的分泌。在pH值較低時(shí)，AQP6獨(dú)特的陰離子滲透性被激活，在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)慢性中毒與水負(fù)荷增加時(shí)，AQP6的表達(dá)顯著增加[15]。

AQP7主要定位于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)脂肪組織，參與甘油調(diào)節(jié)，近3～5年未有突破性研究發(fā)現(xiàn)。

AQP8主要分布于消化系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)，具有維持體液和電解質(zhì)平衡的作用。研究表明AQP3和AQP8在腸道炎癥和損傷時(shí)表達(dá)增加[16]。AQP8雖然在大腦中分布少，但在人腦低級(jí)別星形細(xì)胞瘤的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)增加，在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤中表達(dá)進(jìn)一步增加，尤其是惡性膠質(zhì)瘤[17]。因此推測(cè)AQP8可能有助于人腦星形細(xì)胞瘤的增殖。在特發(fā)性羊水過(guò)多的胎盤與胎膜上，AQP8也有著高表達(dá)[18]，這說(shuō)明AQP8在羊水量的調(diào)節(jié)上有著重要作用。

AQP9屬于水甘油通道蛋白，敲除AQP9的大鼠，明顯患有高甘油血癥和高甘油三脂血癥，這說(shuō)明AQP9可能參與肝臟甘油的攝取和葡萄糖的代謝[19]。AQP9也存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)眼壓升高時(shí)，嚙齒類動(dòng)物的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡增加，此時(shí)AQP9表達(dá)減少[20]，這一結(jié)果可能是因?yàn)锳QP9表達(dá)的缺失影響視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活。

目前關(guān)于AQP10～12的研究較少，AQP10僅僅表達(dá)于脂肪細(xì)胞，甚至在有些動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)其是假基因；部分研究者認(rèn)為AQP10的缺失可能與人類腸結(jié)核有一定關(guān)系[21-22]。AQP11～12是水通道蛋白家族新亞型，也叫超級(jí)水通道蛋白，AQP11與細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聯(lián)系緊密，并且在腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在敲除了AQP11的小鼠中發(fā)現(xiàn)了新生的、致命的多囊腎[23]。AQP12是新近發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物水通道蛋白家族的成員，在胰腺腺泡細(xì)胞特異表達(dá)。AQP12定位在細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器，在快速和強(qiáng)烈的刺激下控制胰液的適當(dāng)分泌[24]。

2.2 水通道蛋白理論在醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中的應(yīng)用

2.2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù) MR擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）能夠?yàn)榛铙w水分子的分布及運(yùn)動(dòng)等特征提供重要信息，并已經(jīng)成為對(duì)腦、肝和前列腺等行MRI檢查的常規(guī)方法。測(cè)量組織細(xì)胞間隙水分子擴(kuò)散信號(hào)，其減弱的程度與水分子運(yùn)動(dòng)速度相關(guān)，用擴(kuò)散敏感度b表示。根據(jù)不同的b值獲得的影像所測(cè)量的信號(hào)值就可以用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）表示，總結(jié)歸納ADC值的變化與組織內(nèi)水分子變化之間的聯(lián)系，再以病理為基礎(chǔ)，進(jìn)而研究疾病與AQPs之間的關(guān)系。目前利用此技術(shù)的研究較多，且獲得初步結(jié)論。

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AQP4基因表達(dá)與局部ADC值呈較強(qiáng)的負(fù)相關(guān)，而在急性腦梗死時(shí)局部ADC值與DWI上信號(hào)的高低亦呈負(fù)相關(guān)[25-26]。以乳豬為模型，動(dòng)態(tài)觀察研究乳豬腦缺血和再灌注后組織ADC值與AQP4之間關(guān)系，兩者呈正相關(guān)（r＝0.875），并發(fā)現(xiàn)在乳豬腦缺血和再灌注6 h后ADC值達(dá)到最低[27]。研究表明鼠腦積水時(shí)，出現(xiàn)AQP4高表達(dá)現(xiàn)象，ADC值與AQP4之間具有很好的相關(guān)性[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果表明ADC值與肝硬化程度呈負(fù)相關(guān)[29-31]。隨著b值提高，良性病灶信號(hào)迅速降低，而惡性病灶仍然保持相對(duì)高信號(hào)，當(dāng)b值為600 s/mm2時(shí)，其可鑒別肝臟病灶的良惡性，并已獲得滿意的臨床結(jié)果[32]。

2.2.2 分子成像技術(shù) PET/CT是將CT解剖影像與 PET功能、代謝和分子成像影像相融合，可從分子水平無(wú)創(chuàng)、定量測(cè)定人體內(nèi)代謝變化。Nakmura等[33]利用11C標(biāo)記 2－（煙酰胺）－1，3，4－噻二唑[2－（nicotinamide）－1，3，4－thiadiazole，TGN－020]作為AQP顯像劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠與AQP4和AQP1結(jié)合，進(jìn)而證明AQP4和AQP1在小鼠組織內(nèi)分布。韓等[5]以13NH3-H2O為顯像劑，乙酰唑胺為抑制劑，通過(guò)PET/CT成像，獲得肝纖維化大鼠血流在肝臟內(nèi)的灌注、擴(kuò)散及代謝的三室模型，通過(guò)不同時(shí)間點(diǎn)SUV值的測(cè)定，證實(shí)AQP1與肝纖維化的不同分期有密切關(guān)系。

2.2.3 CT灌注及超聲造影技術(shù) 目前也有關(guān)于CT灌注成像及超聲造影評(píng)價(jià)肝纖維化及肝硬化的研究，其都是從宏觀上對(duì)肝臟血管的改變進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化的過(guò)程中，病理性血管生成與AQP1有著密切關(guān)系，因此結(jié)合分子免疫可能在水通道蛋白的研究中有所發(fā)現(xiàn)，然而臨床中要考慮到CT灌注及超聲造影對(duì)病人存在的損傷性。

2.3 水通道蛋白理論在治療學(xué)中的應(yīng)用 目前關(guān)于水通道蛋白與疾病的研究越來(lái)越多，并且發(fā)現(xiàn)他們之間存在聯(lián)系，這為臨床診斷奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也為疾病治療提供了新的思路。目前存在兩種分子治療方法，一是利用小分子單克隆抗體，但進(jìn)展緩慢；另一種為利用AQPs抑制劑。然而關(guān)于AQP抑制劑的報(bào)道很少，并且意見(jiàn)不一。雖然許多水通道蛋白被巰基反應(yīng)水銀劑（如汞、汞金）所抑制，但由于這些金屬離子對(duì)AQPs的抑制是非選擇性的，并且本身存在很強(qiáng)的毒性，因此不宜應(yīng)用于臨床。關(guān)于AQP1的抑制劑有很多報(bào)道，包括四乙胺、乙酰唑胺和二甲基亞砜。然而部分研究者在使用敏感的測(cè)量方法評(píng)估四乙胺和乙酰唑胺的抑制作用效果后，發(fā)現(xiàn)其抑制作用很小甚至沒(méi)有；二甲基亞砜產(chǎn)生的抑制作用也尚不明確[34-37]；而岳等[6]在實(shí)驗(yàn)組證實(shí)乙酰唑胺對(duì)AQP1的表達(dá)有很好的抑制作用，近期李等[38]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)初步得出乙酰唑胺對(duì)紅細(xì)胞上AQP的最低有效抑制濃度。韓等[5]在13NH3-H2O實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)乙酰唑胺對(duì)AQP1有很好的抑制作用。

3 展望

隨著對(duì)AQPs的認(rèn)識(shí)和了解，研究者們?cè)絹?lái)越多地發(fā)現(xiàn)這一家族與人類健康密不可分。作為疾病研究的新方向以及疾病的特殊標(biāo)志物，相關(guān)AQPs的研究必將有更大的突破。AQPs抑制劑的研究為疾病的治療提供了新的思路，盡管目前還處于初級(jí)階段，但隨著研究的深入，其將在人類疾病的治療上開創(chuàng)新的里程碑。

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（收稿2014－06－09）

The application of water channel protein theory in disease diagnosis

DU Ming,XIN Jun,ZHAO Zhoushe,GUO Qiyong.Department of PET-CT,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China

The aquaporins(AQPs)are widely distributed in the cells,mediating the transport of water molecules on different types of cell membrane.They are closely related to human normal physiological activities and disease.With the theory of water channel protein in the disease diagnosis,medicine has huge development potential.PET imaging with positron nuclide labeling tracer and MR water molecules diffusion-weighted with different and high b values can show distribution and the expression level of AQPs.AQP molecular imaging technique is of important value not only for the early disease diagnosis but also for the individualized treatment.

Aquaporin;Magnetic resonance imaging;Diffusion weighted imaging;Molecular imaging;Molecular therapy

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0113

110004沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（杜名，辛軍，郭啟勇）；通用電氣（中國(guó)）醫(yī)療系統(tǒng)集團(tuán)（趙周社）

*審校者

國(guó)家自然科學(xué)基金（81471718，81271566），遼寧省自然科學(xué)基金（2014021088）