MR分子探針與分子成像的研究進展

趙 陽 彭 景 張雪寧

MR分子探針與分子成像的研究進展

趙 陽 彭 景 張雪寧*

MR分子成像是在傳統(tǒng)MR成像基礎上引入相應的分子探針，從而將傳統(tǒng)的非特異性物理成像轉變?yōu)樘禺愋苑肿映上瘢酝瑫r獲得被檢對象的解剖及生物學信息。MR分子成像的出現(xiàn)為基礎研究、疾病的診斷及治療提供了一種全新的研究和檢查方法，目前已成為分子成像領域的研究熱點和重要內容。針對MR分子成像的技術特點，結合當前MR分子探針及成像研究的最新進展，對MR分子成像的新方法及最新成果進行簡要綜述，從而為相關基礎及臨床研究提供參考與指導。

磁共振成像；分子成像；分子探針；分子生物學

Int J Med Radiol，2015，38（5）：455-460

MR分子成像 （molecular MRI，mMRI）是借助MR成像手段，將傳統(tǒng)MRI與生物化學、分子生物學等相關學科的技術與原理相結合的重要的分子成像方法[1]。MR分子成像以組織特異性表達產(chǎn)物作為成像靶點，由非水分子提供影像對比，利用MR分子探針在細胞和分子水平了解生物體內生理及病理過程，定性、定量研究基因表達、生物代謝等細胞活動過程，為疾病的診斷、治療及相關基礎研究提供更為完善的生物學和影像診斷信息[2]。盡管目前MR分子成像仍處于發(fā)展的初級階段，但相較于傳統(tǒng)MRI而言，MR分子成像可為疾病提供更為全面、立體、特異的影像及生物學信息，并在生命科學、基礎醫(yī)學和臨床研究中顯示出廣闊的應用前景，代表著未來MRI的發(fā)展方向。本文結合目前國內外分子成像的最新研究成果，對MR分子探針及成像的研究進展綜述如下。

1 MR分子成像的特點與優(yōu)勢

MR分子成像是利用MR成像設備，無創(chuàng)地研究生物細胞內分子變化過程的新型成像技術[3]。MR分子成像與傳統(tǒng)MR成像的主要區(qū)別在于，前者引入了大量分子生物學及生物化學內容，借助MR分子探針將傳統(tǒng)的非特異性物理成像轉變?yōu)樘禺愋苑肿映上瘢⑼ㄟ^其微米級的超高分辨率，同時獲得被檢對象的解剖及生理學信息[4]。進行MR分子成像研究，首先要選擇合適的成像靶點。成像靶點一般是某些特殊狀態(tài)下特異性表達或高表達的物質，主要涉及肽類、受體、特異性酶、抗原，甚至是需要追蹤的靶細胞[4]；當確定成像靶點后，MR分子成像需進一步借助分子生物及生物化學技術，設計、合成可與靶點特異性結合且兼具MR信號放大作用的分子探針，探針需具有克服生物屏障如血管壁、細胞間隙、血腦屏障、細胞膜，甚至核膜的能力[5-6]，從而實現(xiàn)其與靶點的充分結合，最終通過MR設備獲取檢測目標的相關分子信息。

盡管MRI具有良好的軟組織分辨力，但由于其用于分子成像時敏感性相對較低，僅能達到微克水平，比核醫(yī)學成像的納克水平低幾個數(shù)量級[4,7]，因此mMRI研究仍存在一定局限。隨著新成像信號放大策略、高靈敏度成像設備的開發(fā)與應用，MR分子影像在研究疾病的發(fā)病機制、評價臨床治療效果中發(fā)揮的作用越來越大[7]。

2 MR分子探針的新進展

MR分子探針是指與靶組織具有較強親和力，能與體內細胞和組織特異性結合，并產(chǎn)生MR信號的對比劑或標志物的分子聯(lián)合體[8]。結構上一般由靶向組件與信號組件組成，靶向組件是分子探針的核心組成部分，可使探針快速、正確定位于靶目標，一般由靶向性配體實現(xiàn)，主要包括抗體、多肽、小分子多肽類似物、基因、適配體等；信號組件由轉運體和（或）磁性材料組成。轉運體是裝載、保護磁性材料的高生物相容性載體，主要包括各種微粒（脂質體、乳劑）、納米高分子、樹狀體、納米管、DNA籠、病毒載體、多聚體等[9-10]，可通過物理或化學方法與靶向組件連接，構成MR分子探針[11]。由于活體MRI敏感性偏低，因此在信號組件磁性材料的選擇上一般需要兼顧生物相容性和磁共振信號放大的考慮[6]，目前較為常用的MR成像材料主要分為兩類：一類是以釓為代表的順磁性物質，另一類則是以氧化鐵為基礎的超順磁性物質。

順磁性材料主要為釓（Gd3+）的各類螯合物，通過改變周圍氫核的磁性產(chǎn)生T1正性對比效應。近年來有研究者將釓噴酸葡胺 （Gd-DTPA）/釓特酸葡甲胺（Gd-DOTA）和抗體、蛋白質結合后開發(fā)出各種大分子螯合物用于靶向分子成像研究[12-13]，但這些大分子不能有效經(jīng)腎清除，長期在體內潴留易造成腎纖維化等不良反應，且不利于細胞觀察[14]，一定程度上限制了其在MR分子成像中的應用。此外，二價錳離子（Mn2+）在MR分子成像中的應用也取得了一定進展，因其含有5個未配對電子，本身即為一種T1對比劑[15-16]，但當濃度過高時則具有強生物毒性。因此，如何提高成像敏感性和特異性的同時降低Gd、Mn等材料的毒副作用，是此類順磁性信號組件應用和臨床轉化的關鍵。

超順磁性材料以氧化鐵為代表，一般由氧化鐵晶體Fe2O3、Fe3O4及親水性表面被覆物組成，能產(chǎn)生強烈的T2陰性對比[17-18]。超順磁性氧化鐵納米顆粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）的血液半衰期為幾分鐘至幾小時不等，主要與顆粒大小及表面包被材料有關[18]。根據(jù)材料的粒徑SPIO常分為以下5類[17]：直徑300 nm～3．5 μm的口服SPIO（oral-SPIO）；直徑 40～150 nm的普通 SPIO （standard SPIO，SSPIO）；直徑 20～40 nm的超微 SPIO（ultrasmall SPIO，USPIO）；直徑15～20 nm的單晶氧化鐵納米顆粒 （monocrystalline iron oxide nanocompounds，MION）；目前粒徑最小，僅為5～7 nm的極小氧化鐵納米顆粒。目前納米級氧化鐵顆粒在腫瘤、炎癥、免疫反應、退行性病變、干細胞治療、細胞凋亡的分子成像研究方面得到了廣泛應用[17,19]，對靶向成像、病理機制以及基因治療等前沿領域的研究起到了巨大的推動作用[17]。

3 MR分子成像的研究進展

3.1 MR基因成像 MR基因成像指活體狀態(tài)下應用MRI成像技術，在DNA、RNA或蛋白質水平無創(chuàng)顯示基因及其表達產(chǎn)物的功能、動力學改變，從而進行臨床診斷或療效評價[3]。根據(jù)MR基因作用方式的不同可分為直接與間接基因成像兩類，MR直接基因成像是指直接利用堿基互補配對的方法進行MR分子成像，目前主要通過與靶基因互補的單鏈脫氧核苷酸（single-stranded oligodeoxynucleotide，sODN）或反義寡核苷酸 （antisense oligodeoxynucleotide，ASODN）標記磁性納米材料來完成[20]。Liu等[21]利用SPIO與fosB互補的單鏈脫氧核苷酸偶聯(lián)，實現(xiàn)了MR監(jiān)測安非他命急性暴露引起的動物腦內fosB mRNA水平及轉錄過程，為研究藥物成癮、攝食及壓力對腦內基因表達的影響提供了新的檢查方法。Heckl等[22]將釓復合物、靶向腫瘤細胞內c-myc mRNA的DNA序列核酸肽及跨膜轉運肽結合，并以此特異性診斷前列腺癌。此外，MR基因成像還可借助SPIO標記反義寡核苷酸實現(xiàn)在基因水平早期發(fā)現(xiàn)并診斷腫瘤。劉等[23]成功制備了反義寡核苷酸分子探針FA-MNP-MMP-9-ASODN，實現(xiàn)了靶向葉酸受體的MR成像，為應用反義寡核苷酸方法進行腫瘤分子成像及基因治療進行了新的探索。

MR報告基因（reporter gene）成像是MR間接基因成像的主要方式，其原理為通過編碼某種酶或蛋白的基因，產(chǎn)生的表達產(chǎn)物可造成MR信號變化或可與報告基因系統(tǒng)中的探針特異性結合，最終為MR設備所顯示[6]。自Moore等[24]率先報道應用轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）報告基因系統(tǒng)實現(xiàn)MR分子成像后，諸多研究者針對該領域進行了許多相關研究，目前已取得了一定進展。Louie等[25]報道了一種β-半乳糖苷酶（LacZ）報告基因系統(tǒng)，經(jīng)過多年發(fā)展已在基礎研究中獲得較廣泛應用，并逐漸進入臨床試用階段[25-27]；轉鐵蛋白受體報告基因系統(tǒng)也已被大量應用于動物實驗，探索可為臨床使用的基因成像手段。另外，如肌酸激酶報告基因、鐵蛋白報告基因系統(tǒng)也在MR基因成像及治療方面顯示出較為廣闊的應用前景。

3.2 MR受體-配體成像 MR受體-配體成像是利用分子探針標記的配體與靶組織中的受體特異性結合的原理，借助MR設備精確顯示受體的空間分布、密度及親和力大小的無創(chuàng)性MR分子成像方法。與非特異性分子探針相比，受體介導的主動靶向可大幅提高探針在腫瘤內的分布，降低其在肝、脾、淋巴結等富含淋巴-巨噬細胞器官的被動吞噬，提高成像效果。Reimer等[28]首次完成了MR受體成像利用受體介導的MR分子成像，實現(xiàn)了肝細胞癌的主動靶向，而后隨著分子生物學技術的迅速發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)了越來越多特異性高、親和性好的受體分子，并將其應用于MR受體成像技術的研究中，如針對某些特異性單克隆抗體，以及TfR、人類表皮生長 因 子 受 體 2 （human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等受體的MR分子成像一直是該領域中的研究熱點[10]。在最近的研究中，Sun等[29]利用SPIO標記多肽靶向人乳腺癌起始細胞表面的纖連蛋白B結構域，證實分子成像除了具有靶向成像能力，還可為腫瘤起始細胞的生物學行為研究提供一種動態(tài)監(jiān)測手段。

3.3 MR干細胞示蹤成像 干細胞移植療法已被證實具有良好的臨床效果和應用前景，但由于缺乏干細胞移植后直觀、可靠的評價方式，限制了該研究的進一步發(fā)展。隨著MR成像技術的進步，MR干細胞示蹤技術已逐漸成熟，目前已證實磁性標記的干細胞可在MR干細胞示蹤影像上出現(xiàn)明顯低信號，且被標記干細胞的活性、增殖及多向分化潛能不受影響[1]。在干細胞治療腦損傷的研究中，將納米氧化鐵顆粒標記的胚胎干細胞或間充質干細胞經(jīng)靜脈，或經(jīng)損傷對側半球注射大鼠腦內，數(shù)天后T2WI上損傷側的腦皮質區(qū)可見顯著低信號區(qū)[30]；Wen等[31]將包載SPION的陽離子脂質體與神經(jīng)干細胞共培養(yǎng)后植入大鼠腦缺血損傷模型，通過動態(tài)MRI掃描可清晰、準確示蹤干細胞在活體內的分布及其向缺血部位的移行過程；Nucci等[32]使用系統(tǒng)評價法，匯總分析了24篇SPION標記的神經(jīng)干細胞在腦缺血模型應用的研究后認為MR分子成像有望成為干細胞移植對腦損傷治療效果監(jiān)測的重要手段。另外，MR干細胞示蹤技術還被用于示蹤干細胞治療多發(fā)性硬化、脊髓損傷和心肌梗死等[33]，在Yang等[33]的研究中，攜帶綠色熒光蛋白基因的慢病毒轉染干細胞標記SPIO后注入動物冠狀動脈損傷模型，MR結果顯示梗死區(qū)出現(xiàn)明顯信號降低。綜上，MR分子成像通過磁性納米材料標記干細胞，可實現(xiàn)移植后干細胞的分布、遷移及存活的顯示與示蹤，但該方法對移植后干細胞的長期體內示蹤效果仍有待進一步深入研究。

3.4 MR新生血管成像 新生血管成像是目前MR分子成像中的研究熱點，MR新生血管成像是指應用MR設備對腫瘤等疾病的相關新生血管進行靶向性MR成像。目前，VEGF是迄今為止研究最多最深入的腫瘤新生血管標記分子[34]，VEGF與血管表面的特異性受體結合有利于腫瘤新血管形成，以SPIO標記VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，通過MR分子成像可以觀察腫瘤血供，并可同時對抗腫瘤療效做出評價。整合素家族中的αvβ3整合素受體是另一種最引人關注的成像靶點，αvβ3主要在部分惡性腫瘤新生血管及動脈粥樣硬化血管的內皮細胞膜中表達，而成熟血管及未增生內皮細胞中無或極微量表達。目前的研究中，除通過αvβ3整合素受體的單克隆抗體靶向外，已有研究利用對αvβ3整合素受體具有高度選擇性與親和力的環(huán)狀RGD小分子多肽靶向腫瘤新生血管，獲得良好效果[35]，研究表明由RGD標記的微米級氧化鐵粒子可克服未標記探針非特異性浸潤、半衰期長以及靶向性低等不足[36]。在Mulder等[37]進行的多模態(tài)腫瘤新生血管靶向成像中，以RGD為靶向的探針注射后腫瘤新生血管MR信號的變化與腫瘤新生血管密度呈正相關。此外，αvβ3除可靶向腫瘤新生血管外，還可特異性顯示動脈粥樣硬化的病理血管。Winter等[38]通過使用外層包裹脂質表面活性劑的氟碳乳劑連接Gd-DTPA-BOA及αvβ3特異性拮抗劑Vitronectin，合成靶向動脈粥樣硬化的特異性對比劑，在1.5 T MRI上成功顯示了動脈粥樣硬化動物模型的受損主動脈壁。

3.5 MR巨噬細胞成像 激活的巨噬細胞在抗炎、免疫反應中發(fā)揮著重要作用，已有研究利用SPIO標記相關免疫分子或巨噬細胞，通過巨噬細胞進行MR成像。Beduneau等[39]在相關研究中應用SPIO標記IgG抗體，通過MR成像成功觀察了單核-巨噬細胞的體內分布及作用情況。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦血管意外及損傷等病理條件下巨噬細胞可較容易地透過血腦屏障到達病變所在腦實質并發(fā)揮其吞噬作用，研究證實借助USPIO標記的巨噬細胞可對上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病做出較為明確的診斷及治療后觀察，從而有效地評估預后。此外，目前已有研究通過靶向巨噬細胞實現(xiàn)了動脈粥樣硬化斑塊成像，并認為該方法未來可通過對鐵的定量分析，用于評價動脈粥樣硬化斑塊的類型。

3.6 MR凋亡成像 近年來隨著分子成像的發(fā)展，尤其是凋亡過程中特異性靶點的發(fā)現(xiàn)及磁性納米探針的大量應用，MR分子成像為活體內動態(tài)監(jiān)測細胞凋亡提供了一條全新、無創(chuàng)且有望向臨床轉化的研究手段。Caspase家族是啟動細胞凋亡的關鍵酶，Ye等[40]在實驗中設計并構建了一種可被caspase-3/7激活的含釓小分子C-SNAM，經(jīng)凋亡細胞內caspase-3/7激活后該小分子可發(fā)生環(huán)化、自組裝，最終形成大分子復合體，其弛豫率較激活前明顯升高，可實現(xiàn)在化療致凋亡的腫瘤細胞內出現(xiàn)聚集。在該課題組的后續(xù)實驗中成功應用C-SNAM實現(xiàn)了關節(jié)損傷模型的干細胞移植治療后干細胞凋亡成像，成功評估了干細胞移植后的存活率[41]。在細胞凋亡的早期，緊跟著死亡蛋白酶-3活化的是大量磷脂及PS暴露于細胞膜外側，已有研究通過合成C2A-谷胱甘肽S轉移酶標記Gd螯合物，利用Ca2+存在時C2A易與凋亡細胞外露PS結合的原理，進行活體腫瘤細胞凋亡的檢測，獲得了較好的MR影像。Figge等[42]將具有靶向PS特性的膜聯(lián)蛋白V與超小氧化鐵粒子直接偶聯(lián)合成了MR分子成像探針（Anx-VSOP），用于臨床上心肌缺血再灌注中心肌細胞凋亡的研究。綜上，目前MR凋亡成像已成為細胞凋亡研究領域極具發(fā)展前景的新型可視化研究方式[41]。

3.7 MR“分子開關”成像 MR“分子開關”成像即應用MR設備聯(lián)合“可激活探針”對興趣組織、活細胞進行靶向MR成像?？杉せ钐结樖且活愐許PIO為基礎的、可根據(jù)環(huán)境變化而改變的MR分子探針，該類探針可根據(jù)組織細胞內不同的pH值、溫度、血氧及酶的變化而發(fā)生改變，因此可特異性靶向具有上述特征的組織，實現(xiàn)分子水平上的MR成像。常見的MR“分子開關”成像主要包括腫瘤或腫瘤微環(huán)境成像，該類成像利用腫瘤組織代謝旺盛及灌注不足而造成的局部pH值降低，實現(xiàn)探測腫瘤的目的[43]；酶成像則是將可激活探針作為待測酶的底物，當酶促反應完成時，探針的分子大小或水的可接近性發(fā)生變化而產(chǎn)生對比，多用于檢測病理狀態(tài)下相關酶的變化[40,44]。目前，MR“分子開關”成像還可用于檢測許多與人體生理活動有關的“靶點”，而此類信息的變化與分布通常具有獨特的醫(yī)學診斷意義。

3.8 MR顯微成像 MR顯微成像應用微MRI設備（micro-MRI）進行成像，具有磁場強度高（多數(shù)場強已達7.0 T）、分辨力極高等特點。由于其空間分辨率比臨床型MRI掃描設備的空間分辨率大數(shù)十倍，micro-MRI可用于監(jiān)測單個細胞、分子的生物過程。在較早的研究中，Jacobs等[45]對蛙胚胎細胞進行了研究，當胚胎分裂至16個細胞時，在其中一個細胞內注射釓螯合劑后，應用顯微MRI進行觀察，注射對比劑后的細胞子代可以清楚地得到單個細胞的三維MR影像。隨著MRI設備場強的不斷提高，MR顯微成像已取得階段性成功。Olson等[46]通過7 T超高場強MR設備成功監(jiān)測了放療后肺癌荷瘤鼠腫瘤體積的動態(tài)變化。在另一項研究中，Doré-Savard等[47]則將MR顯微成像用于研究小鼠模型的骨腫瘤生長及骨吸收與腫瘤痛之間的相關性。上述研究結果表明，目前MR顯微成像正逐漸從單純的細胞形態(tài)學研究向疾病的發(fā)病機制及細胞功能研究的方向轉化。

4 展望

隨著MR成像設備及納米技術的飛速發(fā)展，MR成像正從傳統(tǒng)非特異性物理成像向特異性分子、基因水平成像發(fā)展，疾病的評價指標也正從傳統(tǒng)的形態(tài)改變、解剖定位向酶功能、受體水平、基因表達改變方向深入，MR分子成像將會進一步對疾病的診斷和治療提供更多的幫助。但我們同時也應正視并努力改進MR分子成像中仍存在的不足，如探針的安全性、成像的敏感性等尤待解決的問題。相信隨著相關技術的不斷完善，上述問題將很快得到解決，MR分子成像必將成為臨床與基礎研究的重要檢查及監(jiān)測手段。

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[44]Keliris A,Mamedov I,Hagberg GE,et al.A smart19F and1H MRI probe with self-immolative linker as a versatile tool for detection of enzymes[J].Contrast Media Mol Imaging,2012,7:478-483.

[45]Jacobs RE,Fraser SE.Imaging neuronal development with magnetic resonance imaging(NMR)microscopy[J].J Neurosci Methods,1994, 54:189-196.

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（收稿2015－07－13）

本刊常用的專業(yè)名詞縮略語 （二）

FLAIR（fluid attenuated inversion recovery）：液體衰減反轉恢復序列

fMRI（functional magnetic resonance imaging）：功能磁共振成像

FOV（field of view）：視野

FSE（fast spin echo）：快速自旋回波

Gd－BOPTA：貝酸二甲葡胺釓

Gd－DOTA：釓特酸葡甲胺

Gd－DTPA：二乙三胺五醋酸釓

GRE（gradient echo）：梯度回波

HIFU（high intensity focused ultrasound）：高強度聚焦超聲

1H－MRS（1H proton magnetic resonance spectroscopy）：氫質子磁共振波譜

HRCT（high resolution computed tomography）：高分辨CT

IR（inversion recovery）：反轉恢復

IVP（intravenous pyelography）：靜脈腎盂造影

IVU（intravenous urography）：靜脈尿路造影

MDP（maximum density projection）最大密度投影

MIP（maximum intensity projection）：最大強度投影

MinDP（minimum density projection）最小密度投影

MPR（multiplanar reconstruction）：多平面重組

MRA（magnetic resonance angiography）：磁共振血管成像

MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）：磁共振膽胰管成像

MRS（magnetic resonance spectroscopy）：磁共振波譜

MSCT（multiple－slice spiralcomputed tomography）：多層螺旋CT

MTT（mean transit time）：平均通過時間

MVD（microvascular density，microvessel density）：微血管密度

NEX（number of excitation）：激勵次數(shù)

Progress in magnetic molecular probes and molecular magnetic resonance imaging

ZHAO Yang,PENG Jing, ZHANG Xuening.
Department of Radiology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China

Molecular magnetic resonance imaging(mMRI)has been the research focus of molecular imaging,which realizes the change from traditional and nonspecific physical imaging to targeted molecular imaging.By introduction of corresponding molecular probes,and acquiring information of both the anatomical and biological information of the targeted object,mMRI provides a kind of new research method for fundamental research,earlier diagnosis and treatment of disease.In this review,we aimed to detail the features and recent progress of magnetic molecular probes and review the latest mMRI technology and development,in order to provide useful reference for basic and clinical research.

Magnetic resonance imaging;Molecular imaging;Molecular probes;Molecular Biology

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.05.Z0510

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院放射科，天津300211

張雪寧，E-mail:luckyxn@126.com

*審校者