電化學(xué)傳感器在藥物檢測方面的應(yīng)用進展

馬 維，王 詩

(湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

治療藥物監(jiān)測(TDM)是保證臨床合理用藥的重要措施之一，通過分析手段監(jiān)測治療過程中患者體內(nèi)的血藥濃度，認識藥物體內(nèi)過程的規(guī)律性，進而設(shè)計或調(diào)整給藥方案，從而實現(xiàn)個體化用藥。進行TDM 不但能最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用，還能最大限度地避免或減少毒副作用，同時，為患者是否遵醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。

目前，臨床上常進行監(jiān)測的藥物種類有強心苷類、抗癲癇藥物、β-受體阻斷藥、抗生素、抗哮喘藥、治療精神病藥物、抗腫瘤藥物等［1］。另外在特殊情況下，也需要進行TDM，例如患者有某些疾病時，如胃腸道疾病影響藥物的吸收，肝臟疾病影響藥物的代謝，腎臟疾病影響藥物的排泄;患者長期用藥，其依從性差，或者藥物引起肝藥酶活性變化及耐藥性導(dǎo)致藥效變化;懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別，如苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別［2］。

TDM 工作的開展離不了血藥濃度測定方法學(xué)，相對于HPLC、免疫等傳統(tǒng)檢測方法，傳感器具有操作簡便、分析速度快、無需復(fù)雜的樣品處理等特點，有利于TDM 的普及，幫助提高臨床用藥水平。

傳感器就如同我們?nèi)梭w的感覺器官，能從外界獲取各種信息，能感受到被測量的信息，并能將感受到的信息，按一定規(guī)律變換成為電信號或其他所需形式的信息輸出，以滿足信息的傳輸、處理、存儲、顯示、記錄和控制等要求。電化學(xué)傳感器則是基于電化學(xué)原理的檢測裝置，將化學(xué)或生物分子之間的作用轉(zhuǎn)化為可以檢測的電化學(xué)信號。作為電化學(xué)測試和檢測的新技術(shù)，越來越小型化、自動化和智能化，廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)、醫(yī)藥食品衛(wèi)生、環(huán)境保護等方面。而本文就傳感器在這類藥物檢測方面做簡要介紹。

1 抗癲癇藥

地西泮是中樞神經(jīng)抑制藥，可抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠等，但大劑量可引起中樞神經(jīng)抑制、呼吸抑制等中毒現(xiàn)象，長期攝入可形成依賴性、成癮性。劉曉芳等［3］結(jié)合分子印跡技術(shù)設(shè)計了一種地西泮電化學(xué)傳感器，他們以地西泮為模板分子，用循環(huán)伏安法在印刷電極表面原位聚合聚鄰苯二胺膜，洗脫除去模板分子，便可得到地西泮分子印跡膜修飾的絲網(wǎng)印刷電極，這類分子印跡電化學(xué)傳感器能特異性識別目標分子，具有廣闊的應(yīng)用前景。左乙拉西坦，是第二代抗癲癇藥物，其療效高，耐受性好。有文獻［4］介紹用辣根過氧化物酶(HRP)和導(dǎo)電聚合物聚吡咯共同修飾的絲網(wǎng)印刷電極來測定左乙拉西坦。

2 抗心律失常藥

抗心律失常藥有利多卡因、苯妥因鈉等。徐茂田等［5］將單壁碳納米管分散在表面中活性劑十二烷基磺酸鈉中，并滴涂在玻碳電極表面，制備出測定利多卡因的電化學(xué)傳感器。由于其中納米材料單壁碳納米管比表面積大，導(dǎo)電子能力強，傳感器的靈敏性大大增加，其檢測限低至0.3umol/L。

3 抗哮喘藥物

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種常見的慢性呼吸道疾病，常用抗哮喘藥物有β-腎上腺素受體激動劑、茶堿類及其他。沙丁胺醇是一種β-腎上腺素受體激動劑，吳珺等［6］用納米金、石墨烯修飾玻碳電極并結(jié)合沙丁胺醇抗體，制備出沙丁胺醇的高靈敏復(fù)合納米免疫傳感器。茶堿(THEO)是黃嘌呤衍生物，其臨床平喘療效不僅能擴張支氣管，而且還與抗炎、免疫作用有關(guān)。但其有效血濃度安全范圍很窄，口服吸收不穩(wěn)定，且個體差異很大，血中的濃度較難控制，故易發(fā)生中毒。高漸龍等［7］則是以納米材料石墨烯和新型催化劑磷鎢酸共同修飾電極，并用循環(huán)伏安法研究了茶堿在該電極上的電化學(xué)行為。塞曲司特是近年上市的第一個具有抗哮喘作用的血栓素A2(TXA2)受體拮抗藥，曹雪琴等［8］制備了Nafion-多壁碳納米管復(fù)合膜修飾的玻碳電極，其對塞曲司特有很好的電催化作用。

4 抗癌藥物

抗癌藥種類較多，但一般都有嚴重毒副作用，在有效殺死癌細胞的同時，也對人體正常細胞造成一定損害，會產(chǎn)生心臟毒性、肝臟毒性及骨髓抑制等嚴重不良反應(yīng)。因此對此類藥物進行臨床檢測具有重大意義，有很多科研工作者熱衷于研究抗癌藥物的臨床檢測。Carrara S［9］等用多壁碳納米管修飾絲網(wǎng)印刷電極構(gòu)建細胞色素P450(CYP450)酶傳感器，其中CYP3A4 酶傳感器可以檢測血清中抗癌藥物環(huán)磷酰胺的含量，后來該研究小組又研制了多種CYP450 亞型酶(CYP1A2，CYP2B6 andCYP3A4)的傳感器檢測血清的多種抗癌藥物如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷［10］，為聯(lián)合用藥中的藥物監(jiān)測測提供了廣闊的應(yīng)用前景。Wang 等［11］設(shè)計了用于測定表柔比星的絲網(wǎng)印刷電極，其檢測效果通過高效液相色譜得到驗證。張其平等［12］發(fā)現(xiàn)柔紅霉素在β-環(huán)糊精修飾的金電極上有電化學(xué)活性，且該電極對柔紅霉素有較低的檢測限。程旺興等［13］以半胱胺(Cys)、小牛胸腺DNA、單壁碳納米管為修飾材料，制備出Cys/DNA/SWNTs 膜修飾金電極，研究了該電極的電化學(xué)行為，并證明了該電極與紫杉醇存在相互作用，而有望用該電極測定紫杉醇的含量。

5 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素在臨床上也有重要應(yīng)用，但有腎毒性、耳毒性等嚴重不良反應(yīng)。周谷珍等［14］在研究聚合物薄膜修飾電極時發(fā)現(xiàn)聚茜素紅薄膜修飾電極對硫酸慶大霉素具有一定的電催化作用，而制備出測定慶大霉素的電化學(xué)傳感器。陳怡等［15］以硫酸鏈霉素為模板分子，鄰苯二胺為功能單體，通過循環(huán)伏安電聚合在玻碳電極表面構(gòu)建出對硫酸鏈霉素具有選擇特異性的電化學(xué)傳感器。王學(xué)亮等［16］以聚苯胺納米管和殼聚糖共同修飾玻碳電極，并用循環(huán)伏安法測得阿米卡星的含量。

6 強心苷類

地高辛可用于各種急性和慢性心功能不全以及室上性心動過速、心房顫動和撲動等，但其治療濃度范圍很窄。李敏等［17］在玻碳電極上固定地高辛分子印跡膜，制備了可快速現(xiàn)場檢測的新型生物傳感器。

7 成癮性藥物

成癮性藥物是中樞神經(jīng)興奮性藥物，少量使用可卡因或含可卡因類物質(zhì)確能起到消除疲勞、提高情緒的作用，但大量或長期服用，能形成成癮性、依賴性。Asturias-Arribas L 等［18］構(gòu)建了基于CYP 2B4 酶的絲網(wǎng)印刷電極，可對警局提供的街頭樣品中可卡因進行實時檢測。

綜述以上研究，我們可以發(fā)現(xiàn)，引入新電極修飾材料可以極大地提高傳感器的性能，電化學(xué)傳感器技術(shù)隨著納米功能材料、導(dǎo)電聚合物、分子印跡等技術(shù)的發(fā)展而不斷發(fā)展，另外電化學(xué)生物傳感器由于具有選擇性好、靈敏度高、分析速度快、成本低等特點得到很好的發(fā)展，有不少酶電極傳感器、電化學(xué)免疫傳感器、電化學(xué)DNA 傳感器應(yīng)用于藥物檢測。目前，傳感器在藥物檢測方面的應(yīng)用研究日益增多，但大多還處在實驗室研究階段，達到實用化階段的方法還較少，需要研究人員進一步探索，使傳感器在TDM 平臺有更廣泛的應(yīng)用，并促進其發(fā)展。

［1］盛長城.治療藥物監(jiān)測現(xiàn)狀及進展［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2012，8(10X):110

［2］段京莉.治療藥物監(jiān)測在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，(8):3

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［6］吳珺，張潔，邵科峰，等.一種檢測沙丁胺醇的高靈敏復(fù)合納米免疫電化學(xué)傳感器的研制［J］.食品科學(xué)，2014，35(12):052.

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［15］陳怡，劉利娟，高楊，等.硫酸鏈霉素分子印跡傳感器的研究［J］.分析化學(xué)，2014，42(1):113

［16］王學(xué)亮，王朝霞，蔡艷麗.聚苯胺納米管/殼聚糖修飾玻碳電極循環(huán)伏安法測定阿米卡星［J］.理化檢驗:化學(xué)分冊，2011，47(4):407

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［18］Asturias-Arribas L，Alonso-Lomillo MA，Domínguez-Renedo O，et al.Electrochemical determination of cocaine using screen-printed cytochrome P450 2B4 based biosensors［J］.Talanta，2013，105:131