緩解期炎癥性腸病患者的腸易激綜合征樣癥狀研究進(jìn)展

陳 立 王承黨

腸易激綜合征（IBS）的臨床表現(xiàn)以腹痛、腹部不適為主，伴排便習(xí)慣和糞便性狀改變［1］，診斷主要依賴臨床癥狀，并排除可以解釋癥狀的器質(zhì)性疾病，屬于功能性疾病。炎癥性腸?。↖BD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），是非特異性腸道炎性疾病，屬于器質(zhì)性疾病。兩者的發(fā)病機(jī)制均涉及遺傳、環(huán)境、免疫、腸道菌群等，臨床表現(xiàn)上也有部分重疊，如腹痛、腹瀉等。臨床上部分IBD患者會被誤診為IBS，而處于緩解期的IBD患者（IBD in remission，IBDr）也常出現(xiàn)腹痛、腹脹、排便異常等IBS樣癥狀，這些IBS樣癥狀是IBD疾病活動的表現(xiàn)，還是合并了IBS？對此目前尚無一致的共識意見，在臨床上有較大的困擾。

1 流行病學(xué)和臨床意義

由于IBD“緩解期”定義、IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生率為25%～60%［2-7］。一份納入13篇文獻(xiàn)共1 703例IBD患者的Meta分析中，發(fā)現(xiàn)31.0%緩解期UC患者和41.0%緩解期CD患者存在IBS樣癥狀，其發(fā)生率明顯高于普通人群的IBS發(fā)病率；CD患者伴有IBS樣癥狀的風(fēng)險(xiǎn)高于UC患者［2］。女性IBD患者伴有IBS樣癥狀的概率高于男性，但與年齡、病程、病變部位、疾病嚴(yán)重程度、治療方案等無明顯相關(guān)性［3-6］。

針對IBDr患者IBS樣癥狀有兩種觀點(diǎn)：一是由于IBS的發(fā)病率高，IBD患者也可能同時(shí)發(fā)生IBS，無論是在IBD確診前或緩解期；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為IBS樣癥狀是IBDr患者腸道黏膜存在持續(xù)的、低度炎性反應(yīng)的結(jié)果。實(shí)際上，出現(xiàn)IBS樣癥狀的IBDr患者腸道黏膜中既存在炎性反應(yīng)的證據(jù)，也有內(nèi)臟敏感性增加、精神-心理因素等常見于IBS患者的改變，這些提示IBS可能與IBD重疊存在。

IBS樣癥狀的出現(xiàn)不僅增加了IBD患者的心理負(fù)擔(dān)、降低了患者的生活質(zhì)量［5-6］，還影響了醫(yī)生對IBD疾病活動度的評估，也對進(jìn)一步治療的選擇造成困惑，是僅按IBS處理，還是按照IBD的炎性反應(yīng)活動進(jìn)行強(qiáng)化治療？

2 IBS與IBD活動期的鑒別

在臨床上，當(dāng)IBD患者處于緩解期卻持續(xù)存在腹痛、腹脹不適，為評估這些患者是否出現(xiàn)炎性反應(yīng)活動，往往需要進(jìn)一步檢查。但內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查為侵入性操作，增加患者的不適和費(fèi)用，常規(guī)的炎性反應(yīng)指標(biāo)在緩解期的檢測意義降低，臨床上期望有一種有效的非侵入性手段來鑒別炎性反應(yīng)是否存在。糞便中鈣衛(wèi)蛋白、乳鐵蛋白、多形核白細(xì)胞-彈性蛋白酶可用來評估IBD炎性反應(yīng)的活動情況，可以鑒別IBD和IBS［8］，其中鈣衛(wèi)蛋白是一種來源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鈣結(jié)合蛋白，糞鈣衛(wèi)蛋白（FC）的存在提示炎性細(xì)胞在腸道黏膜中活動。D′Haens等［9］通過受試者工作特征（ROC）曲線界定FC＞250μg／g時(shí)，判斷活動期UC的敏感度為71.0%、特異度為100%；對鑒別CD患者內(nèi)鏡下大潰瘍（＞5 mm，SES-CD潰瘍評分2～3）的敏感度為60.4%、特異度為79.5%。國內(nèi)研究顯示，以60μg／g為臨界值時(shí)，鑒別IBD與IBS的敏感度為86.7%、特異度為96.3%［10］。FC能與鈣離子結(jié)合，在糞便中極為穩(wěn)定，常溫下能保存1周而不被降解，可作為一種非侵入性手段用于檢測腸道炎性反應(yīng)，是鑒別IBD和IBS的一種敏感度和特異度均較好的生物學(xué)標(biāo)志物。

Keohane等［6］研究發(fā)現(xiàn)，伴有IBS樣癥狀的緩解期CD和UC患者的FC水平明顯高于不伴有IBS樣癥狀的IBD患者和IBS患者。但也有研究顯示，F(xiàn)C水平在有或無IBS樣癥狀的IBD患者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4，11］。FC 用于鑒別IBS和IBD的臨床意義已得到普遍認(rèn)可，但其診斷界值仍未明確，其是否可用于鑒別IBDr患者的IBS樣癥狀和真正的IBS患者仍有爭議。由于現(xiàn)有指標(biāo)的局限性，對伴有IBS樣癥狀患者的診斷仍是個難題，為避免延誤診治，對這些患者在行炎性反應(yīng)相關(guān)生物化學(xué)指標(biāo)檢測的基礎(chǔ)上，若FC在所界定的正常范圍，則可隨訪而不進(jìn)行進(jìn)一步的診斷試驗(yàn)；若FC升高，則仍應(yīng)結(jié)合患者情況考慮行進(jìn)一步的內(nèi)鏡和影像學(xué)評估。

此外，IBD患者可能合并存在乳糜瀉［12］、小腸細(xì)菌過度生長［13］、膽汁酸吸收不良［14］等，特別是小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率較高，當(dāng)CD患者出現(xiàn)IBS樣癥狀時(shí)應(yīng)注意鑒別這些情況。

3 IBS樣癥狀的發(fā)生機(jī)制

3.1 腸黏膜的免疫炎性反應(yīng)

腸道免疫炎性反應(yīng)在IBD的發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用，腸黏膜反復(fù)受抗原刺激致使免疫細(xì)胞聚集、激活，輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞比例失衡，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子；白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的促炎作用及IL-4、IL-10的抗炎作用已較明確，這些細(xì)胞因子直接或間接作用于靶細(xì)胞，引起腸道組織炎性損傷。近年來研究也發(fā)現(xiàn)，部分IBS患者同樣存在腸黏膜免疫激活，黏膜中免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞增多，腸黏膜分泌物中蛋白酶、組胺、前列腺素等炎性介質(zhì)增多，但促炎因子的表達(dá)沒有升高［15］。IBD的炎性反應(yīng)程度比IBS重，參與兩者的免疫細(xì)胞不同：IBD以適應(yīng)性免疫應(yīng)答為主，其中UC患者以Th2型反應(yīng)為主，CD患者則以Th1型反應(yīng)為主［16］；而IBS患者的腸黏膜中主要以上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)介導(dǎo)黏膜固有免疫反應(yīng)［15］。

Vivinus-Nebot等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的結(jié)腸黏膜中，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)量和促炎因子TNF-α的表達(dá)水平均高于無IBS樣癥狀的IBDr患者和IBS患者，這符合IBD的炎性反應(yīng)特點(diǎn)，說明在IBD緩解期仍存在免疫炎性反應(yīng)。在一項(xiàng)納入172例臨床緩解期UC患者的前瞻性多中心研究中，當(dāng)定義Matts分級［17］≤2為內(nèi)鏡下緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，有25.6%患者符合羅馬Ⅲ的IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)定義Matts分級≤1時(shí)，則僅有15.4%患者符合，說明在Matts分級為2時(shí)很大一部分處于臨床緩解期的UC患者仍有腸道癥狀［7］，這也間接提示了潛在的黏膜輕度炎性反應(yīng)的影響。但該研究中接受內(nèi)鏡評估的患者僅43例，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)不同內(nèi)鏡分級標(biāo)準(zhǔn)的IBS樣癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

FC可作為腸道炎性反應(yīng)的生物化學(xué)指標(biāo)。Berrill等［4］將FC＜90μg／g作為排除腸道炎性反應(yīng)的界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在48例FC＜90μg／g的UC和CD患者中有15例（31%）出現(xiàn)IBS樣癥狀，說明在臨床和生物化學(xué)指標(biāo)提示無炎性反應(yīng)活動時(shí)，部分IBDr患者仍可伴有IBS樣癥狀。因此，IBDr患者出現(xiàn)IBS樣癥狀不能完全用腸黏膜炎性反應(yīng)來解釋。當(dāng)然，伴有IBS樣癥狀的IBDr患者腸黏膜的炎性反應(yīng)程度較輕，限于目前的技術(shù)手段未必都能被檢測出，但確實(shí)有部分伴有IBS樣癥狀的IBDr患者可能還有其他機(jī)制參與了IBS樣癥狀的發(fā)生。

3.2 腸黏膜上皮通透性增加

IBS和伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸上皮屏障功能損傷均可引起內(nèi)臟敏感性增加、腸道對疼痛性刺激的閾值降低、對疼痛的感受性增強(qiáng)［18-19］，更容易出現(xiàn)腹痛等癥狀。

Vivinus-Nebot等［3］使用尤斯灌流系統(tǒng)檢測結(jié)腸活檢標(biāo)本的腸黏膜上皮通透性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有IBS樣癥狀的IBDr患者、IBS患者的腸上皮通透性均明顯高于無IBS樣癥狀的IBDr患者，但前兩者之間差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白ZO-1和α-連環(huán)蛋白（α-catenin）減少更明顯；腸上皮通透性增加與IBDr患者的IBS樣癥狀評分呈正相關(guān)。IBDr患者腸黏膜中TNF-α水平與腸上皮通透性增加有關(guān)。但是，目前還未明確腸黏膜屏障功能變化是炎性反應(yīng)的原因還是結(jié)果。實(shí)際上，CD患者健康的直系親屬雖無腸道癥狀，但其腸上皮通透性也增加了［20］，這可能與遺傳基因有關(guān)，間接支持腸上皮通透性增加可能發(fā)生在黏膜炎性反應(yīng)出現(xiàn)之前。

3.3 內(nèi)臟敏感性增加

內(nèi)臟敏感性增加是IBS重要的病理生理學(xué)改變，IBD患者同樣存在內(nèi)臟敏感性增加?；顒悠贗BD患者的腸道炎性反應(yīng)可引起內(nèi)臟傳入神經(jīng)的敏感性增加、疼痛相關(guān)的神經(jīng)通路反射異常、各種炎性細(xì)胞分泌多種炎性介質(zhì)和神經(jīng)肽，這些都可以導(dǎo)致內(nèi)臟感覺過敏、腸道動力學(xué)異常。IBD患者的神經(jīng)-肌肉功能改變在緩解期仍存在。緩解期UC患者直腸擴(kuò)張的內(nèi)臟感覺評分高于正常對照組，且與腹痛、腹部不適、排便異常等癥狀評分呈正相關(guān)，提示這些緩解期UC患者的IBS樣癥狀與內(nèi)臟敏感性增加有關(guān)［21］。這些患者的乙狀結(jié)腸黏膜中肥大細(xì)胞（無論是在黏膜固有層的還是靠近神經(jīng)末梢的）數(shù)量、活化率均高于正常對照組，而且內(nèi)臟感覺評分較高的患者黏膜內(nèi)肥大細(xì)胞數(shù)量更多。肥大細(xì)胞是典型的炎性細(xì)胞，其釋放的類胰蛋白酶和組胺可激活蛋白酶激活受體-2（PAR-2）和PAR-4，UC患者結(jié)腸存在PAR過度表達(dá)［22-23］。

瞬時(shí)感受器辣椒素門控離子通道蛋白（TRPV1）參與疼痛的產(chǎn)生，介導(dǎo)炎性反應(yīng)引起的痛覺過敏［24］。Akbar等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在 FC、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎性反應(yīng)指標(biāo)均正常的情況下，伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的腸黏膜中TRPV1陽性感覺神經(jīng)纖維是正常對照組的3.9倍，是不伴IBS樣癥狀的IBDr患者的5.3倍，而且TRPV1的表達(dá)水平與腹部疼痛評分呈正相關(guān)。

3.4 精神心理因素

精神心理障礙可通過植物神經(jīng)系統(tǒng)和腦-腸軸影響腸道功能，增加IBS易感性和維持癥狀。壓力應(yīng)激可通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，介導(dǎo)肥大細(xì)胞活化、釋放炎性反應(yīng)介質(zhì)，從而引起腸黏膜屏障通透性增加［26］。心理因素雖不是IBD的病因，但其可以引起IBD復(fù)發(fā)或加重［27］。有研究顯示1／3 IBD患者在接受抗抑郁治療后癥狀改善［28］，接受抗抑郁治療的IBD患者的疾病復(fù)發(fā)率、激素使用率、年內(nèi)鏡檢測率均有下降［29］。

伴有IBS樣癥狀的IBDr患者的心理問題往往更明顯。一項(xiàng)對緩解期UC患者的3年隨訪研究結(jié)果顯示，伴有IBS樣癥狀者較無IBS樣癥狀者的HAD評分更高、健康相關(guān)生活質(zhì)量明顯降低［11］。關(guān)于CD患者的研究同樣顯示，伴有IBS樣癥狀的CD患者的生活質(zhì)量更低，IBS樣癥狀的嚴(yán)重程度與疲勞感、抑郁、焦慮評分呈正相關(guān)［5］。與IBS一樣，IBD患者也存在大腦局部皮層灰質(zhì)密度改變［30］。上述研究或許可以解釋精神-心理因素與IBDr患者伴有IBS樣癥狀的關(guān)系。

4 治療

對于伴有IBS樣癥狀的IBDr患者，有必要進(jìn)行炎性反應(yīng)指標(biāo)檢測（如FC等），如指標(biāo)水平升高仍需要及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡和影像學(xué)評估。如果這些評估未提示有炎性反應(yīng)活動，則應(yīng)以減輕IBS樣癥狀和改善生活質(zhì)量為治療目的，并密切隨訪監(jiān)測，以便盡早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。治療措施除了IBD維持治療方案之外，還包括飲食調(diào)整、解痙藥、抗抑郁藥、益生菌等對IBS治療有效的措施，但目前尚缺乏更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明這些治療對IBDr患者的IBS樣癥狀有效。肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、TRPV1拮抗劑對IBS樣癥狀的臨床效果研究值得期待。

5 結(jié)語

IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生率明顯高于普通人群，腸黏膜炎性反應(yīng)和黏膜屏障通透性改變可引起內(nèi)臟敏感性增加，以及精神心理異常均參與了IBS樣癥狀的發(fā)生。但目前對于IBS樣癥狀的出現(xiàn)提示是潛在的炎性反應(yīng)活動還是合并有IBS仍不明確，闡明IBDr患者的IBS樣癥狀發(fā)生的分子和細(xì)胞水平的改變可能有助于明確其發(fā)病機(jī)制，并能為臨床診療提供支持。

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