糖皮質激素在克羅恩病治療中的必要性

巫協(xié)寧

在IBD治療中只有糖皮質激素（下稱激素）能迅速、有效地取得臨床緩解。在血漿或間質中它從細胞膜彌散入細胞質，與細胞液內激素受體結合，很快被轉運至細胞核與相應反應物結合，激活一些基因的表達，從而發(fā)揮抗炎作用。激素有減少循環(huán)中單核-巨噬細胞釋放花生四烯酸的代謝產(chǎn)物、彈力酶、膠原酶以及細胞因子如白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的功能，也可引起暫時性白細胞升高，這是源自于骨髓的中性粒細胞釋放。激素也可影響內皮細胞和間充質細胞，抑制血管通透性和粘連［1］。

我院消化科于2001年至2014年采用三聯(lián)療法治療了70例克羅恩?。–D）患者，包括潑尼松、硫唑嘌呤和中藥CD方［2-3］（潑尼松15 mg，2次／d；硫唑嘌呤50 mg／d；中藥水煎劑50 mL或100 mL，2次／d），服用3～4個月后復查腸鏡，有腸鏡下緩解者在6～12個月內激素逐步減量，每2個月減5 mg直至10 mg／d，維持1～2年，余藥照舊，再復查腸鏡，待病變靜止后以5 mg／d再維持1～2年，然后停用激素和中藥，改單用硫唑嘌呤50 mg／d長期服用或終身服用。初治的效果良好，但我院消化科門診患者絕大多數(shù)是在外院、外地治療2年以上無效的復治患者，治療需較長時期。完全緩解的9例口服硫唑嘌呤50 mg／d維持3～10年，生活工作一如常人。隨訪中有7例仍能保持完全緩解，其中1例99歲仍健在，1例98歲時死于其他疾病，1例青年女性因懷孕而過早自行停藥3年后復發(fā)。臨床緩解61例，腸鏡下仍有數(shù)個腸段黏膜充血水腫或有散在表面充血的假性息肉，提示仍有活動性，其中55例予潑尼松5 mg／d或10 mg／d加硫唑嘌呤50 mg／d，4例予潑尼松加5-氨基水楊酸（5-ASA），2例硫唑嘌呤改為甲氨喋呤；邊工作、邊求學、邊治療，治療8年發(fā)生狼瘡性腎炎1例，治療10年發(fā)生肝細胞癌死亡1例，因懷孕停藥1例。全部70例中自行停藥復發(fā)10例，停藥半年至1年復發(fā)6例，停2、3、4、5年復發(fā)各1例，這說明CD患者需長期激素治療，由于仍有炎性活動，停藥會導致復發(fā)，需重新啟動三聯(lián)治療。治療過程中部分患者的食欲亢進，體重增加，有滿月臉，但當激素減量至5 mg／d或10 mg／d時會恢復原貌。50歲以上患者加服鈣片與骨化醇，有2例發(fā)生股骨頭壞死，其中1例在外院經(jīng)促局部血管生成中藥治療后治愈，1例經(jīng)手術治愈。值得一提的是，研究中有父子和母子各1對患有CD，3例男性患者的妻子懷孕順產(chǎn)，1例女性患者懷孕停藥順產(chǎn)一女，嬰兒均健康。

為何小劑量激素需服用較長時期？如何能消除CD的透壁性炎性反應并減輕其透壁性纖維化？現(xiàn)分別闡述如下。

1 CD腸道炎性反應與血管生成的關系以及激素的影響

1.1 血管內皮生長因子的作用

現(xiàn)已知血管生成所致的微血管變化是組織損傷和腸道慢性炎性反應的主要原因，而血管內皮生長因子-A（VEGF-A）是參與CD和潰瘍性結腸炎（UC）病理性血管生成的關鍵因子［4-6］，炎性反應腸段中VEGF-A與其受體VEGFR-2表達升高，血漿和黏膜的VEGF-A水平也有升高。存在炎性反應介質時，VEGF-A與VEGFR-2結合后，血管內皮細胞即形成有管腔的微管。血管生成是由多種細胞和介質介導的，其中有內皮細胞激活、毛細血管和小靜脈重塑以及組織中微血管原擴展。VEGF-A對腸道上皮有促炎作用，使之表達細胞間黏附分子以促使中性粒細胞黏附，同時也作用于血管內皮細胞的炎性反應分子。內皮細胞激活可導致細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶（MMP）增多，也促進了炎性反應分子和血管生成，使炎性反應趨向于慢性。VEGF-A與TNF-α均可誘導VEGFR-2表達顯著上調，VEGF-A的過表達可使庫普弗細胞分泌更多的TNF-α。給予重組VEGF-A可增加血管通透性，結腸炎黏膜的充血、水腫可以是血管通透性增加的結果，激素可減少VEGF-A、IL-8、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1），抑制血管通透性，抑制內皮細胞形成微管［7-8］。腸鏡下可見黏膜潰瘍愈合，但充血水腫仍會存在，這仍然是疾病活動的標志，對CD患者給予潑尼松服用較長時期才能使這些病變緩慢減退直至消失。

1.2 血管生成素的作用

血管生成素（Ang）不屬于VEGF家族，但也是血管生成的關鍵介質，它和血管生成素酪氨酸激酶受體Tie-2共同參與血管生成［9］。Ang／Tie系統(tǒng)信號轉導的級聯(lián)反應參與保持血管穩(wěn)定及重塑，并可增加有支撐作用的周細胞和血管平滑肌細胞。Ang-1有調節(jié)血管成熟及抗炎的功能，Ang-2負責啟動血管生成和形成正常的淋巴管。Ang-1由周細胞和血管平滑肌細胞所分泌，能維持毛細血管的靜態(tài)表型、減少VEGF-A刺激的中性粒細胞與內皮細胞的黏附以及ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素的表達，并可抑制內皮通透性從而維持血管的完整性。Ang-1和VEGF-A有互補性，Ang-2對內皮細胞和血管平滑肌細胞上的Ang-1有競爭拮抗作用，如缺少VEGF-A和Ang-2會使血管失穩(wěn)而發(fā)生滲漏，還會影響淋巴管的發(fā)育。CD患者的Ang-2和Tie-2水平在早期（診斷＜2年）均顯著升高，晚期降低。在CD高度活動期，可有腸系膜血管增粗、擴張、扭曲、小血管增多，能被彩超、CT和 MRI增強顯示［10-11］，CT增強可見到細小血管排列成梳狀稱“木梳征”，三聯(lián)治療下這些增粗的腸系膜細小血管會緩慢隱退以至于不能見到，這主要是激素的作用。

2 CD炎性反應與腸道纖維化的關系

小腸CD?？梢姛o癥狀的多發(fā)性狹窄，只是在出現(xiàn)不完全性腸梗阻時才會出現(xiàn)癥狀而被發(fā)現(xiàn)、被診斷。CT增強掃描可見節(jié)段性炎性纖維化性腸壁增厚，其血清纖維化標志物可有1～2項陽性，透明質酸（HA）升高多見于病程較長的患者。持久性炎性反應往往有初始免疫與過繼免疫參與，有巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞及其分泌的細胞因子，如炎性細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-17、IL-21），趨化因子［單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）］，生長因子［（轉化生長因子 （TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、IGF-Ⅱ、VEGF-A、表皮細胞生長因子（EGF）］及一些介質［過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）］和氧自由基等。纖維化涉及黏膜、黏膜下層、黏膜肌層、肌層、漿膜層，有細胞外基質（ECM）、膠原蛋白、纖維結合蛋白（FN）沉積，導致腸壁增厚、僵直和狹窄［12-14］。小腸腸腔較小，易發(fā)生梗阻，而纖維化不是特別嚴重。

炎性反應是激發(fā)纖維化的主要原因，纖維化一旦形成其發(fā)展是依賴成纖維細胞、肌成纖維細胞，包括其旁分泌與自分泌因子的自發(fā)發(fā)展，而炎性反應在其后的發(fā)展過程中作用很小，纖維化也可見于ECM合成多于降解，MMP少于組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）。ECM生成可源自間充質細胞、成纖維細胞與平滑肌細胞，還可有星狀細胞、周細胞、骨髓干細胞和腸干細胞。周細胞是成纖維細胞的貯備細胞，能分化成產(chǎn)膠原的成纖維細胞樣細胞，同時也能調控內皮細胞的信號轉導及血管生成。腸星狀細胞在CD中高度增殖，它分化為肌成纖維細胞的速度較快，在早期即上調膠原蛋白的生成。腸干細胞是炎性反應及纖維化疾病中成纖維細胞的一個來源，可分化為間充質細胞參與CD的纖維化形成。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞也可源自上皮細胞→間充質細胞的轉變和內皮細胞→間充質細胞的轉變，這種上皮細胞和內皮細胞呈梭形，失去其固有的標志卻表現(xiàn)出纖維細胞的標志，如抗平滑肌細胞抗體（SMA）、結蛋白、波狀蛋白，并能產(chǎn)生間質膠原蛋白和FN。上述兩種細胞的轉變也可致纖維生成［12-13］。值得一提的是幾種生長因子：TGF-β1是一種重要的生長因子，幾乎影響慢性炎性纖維化的全過程，可促進成纖維細胞轉變?yōu)榧〕衫w維細胞，分泌大量膠原蛋白，抑制 MMP，增加TIMP-1，還可上調IGF-ⅠmRNA表達，促進上述上皮細胞與內皮細胞向間充質細胞轉變，在TGF-β／Smad信號通路中起關鍵的作用。CTGF與TGF-β1在纖維化疾病中呈共表達，也是纖維化發(fā)展中的關鍵因子，抑制CTGF可阻斷 TGF-β1的促纖維作用。PDGF可增加ECM過多沉積。IGF-Ⅰ可刺激成纖維細胞、肌成纖維細胞和平滑肌細胞增殖并合成膠原蛋白，是纖維化的另一種重要的生長因子，活動期CD的病變腸段有IGF-Ⅰ mRNA表達上調及IGF-Ⅰ蛋白大量表達，且與Ⅰ型膠原蛋白mRNA存在共表達。CD特征性的Ⅴ型膠原蛋白由平滑肌細胞產(chǎn)生，平滑肌炎性反應和黏膜肌層融合成塊形成狹窄。TGF-β1和IGF-Ⅰ的mRNA表達也是透壁性的，細胞周期也是由IGF-Ⅰ與TGF-β1調控的。激素有抑制IGF-Ⅰ和 TGF-β1的作用［14］，三聯(lián)治療能取得優(yōu)于西方學者治療的效果，部分原因也是基于激素的應用。一些腸段狹窄在長期小劑量激素治療下，原本腸鏡不能通過的可獲得通過，也有見到局部狹窄或狹窄段消失，或腸段呈僵直與局部擴張，提示腸肌張力缺失，推進力低下。

3 治療觀點和治療方案的重要性

治療效果取決于治療觀點與治療方案，醫(yī)生要看疾病的本質而不是其表面現(xiàn)象，應針對CD的發(fā)病機制、病理生理和病理變化進行多環(huán)節(jié)、多靶點的治療。治療應爭取腸鏡下緩解，最終以單用硫唑嘌呤50 mg／d維持，治療時間最長的已有10年，患者生活工作一如常人。治療過程中應定期隨訪腸鏡，以腸道病變的惡化或好轉作為潑尼松加減劑量的依據(jù)。西方學者只是根據(jù)病變部位與癥狀輕重以單一藥物（5-ASA、英夫利西或其他抗TNF-α單克隆抗體）治療，治療時間最長的只有2年且僅為臨床緩解；西方患者較少復查腸鏡，部分原因是腸鏡復查需自費，價格昂貴。盡管癥狀已消失，腸鏡下仍可見黏膜腫脹、充血水腫和散在潰瘍，激素的減量或停用可能有很大的盲目性，因此造成臨床復發(fā)后再以原來方案治療，這樣復發(fā)再治再復發(fā)，最終導致激素抵抗或失效。我們與西方學者的治療效果有這樣大的差異，主要還是治療觀點和治療方案不同的緣故。此外，CD存在免疫失調，腸道有透壁性炎性反應和透壁性纖維化的病理變化，應當爭取修復，三聯(lián)療法有抑制免疫、調節(jié)免疫，抑制血管生成、抗炎、抗氧化和抗纖維化的作用［3］，其中激素可抑制T細胞、炎性細胞因子及核因子-κB（NF-κB）活性，從而抑制腸道透壁性炎性反應，抑制血管通透性，抑制纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積［14］，達到消除透壁性炎性反應和減輕透壁性纖維化。因此激素是CD治療中不可或缺的重要措施，這已獲得了理論和實踐上的支持。

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