腸道菌群與2型糖尿病

姚旻 趙愛源 張宏

·腸道菌群與糖尿病專欄·

腸道菌群與2型糖尿病

姚旻 趙愛源 張宏

研究表明，2型糖尿病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能與健康人不同，腸道菌群可能通過干預(yù)宿主營養(yǎng)及能量的吸收利用，促進(jìn)脂肪的合成及存儲，引發(fā)慢性低度炎性反應(yīng)等機(jī)制影響2型糖尿病的發(fā)展。多項針對腸道菌群的治療措施在2型糖尿病的動物模型和人群研究中開展，表明飲食、運(yùn)動及藥物均可通過干預(yù)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能影響糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。干預(yù)腸道菌群可能成為今后糖尿病防治領(lǐng)域的重要手段之一。

2型糖尿??；腸道菌群；肥胖；防治

越來越多的研究表明，糖尿病發(fā)病率的增加不能完全歸因于遺傳背景、飲食變化或體力活動減少，腸道菌群可能發(fā)揮更為重要的作用[1]。人類自身遺傳密碼的破譯并沒有幫助人們找到徹底克服糖尿病的方法，科學(xué)家開始將目光轉(zhuǎn)向與人類共生，卻具有150倍于人體基因的腸道微生物群上，其蘊(yùn)含的海量遺傳信息可能成為糖尿病防治的新靶點(diǎn)。本文就腸道菌群與2型糖尿病(T2DM)關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與T2DM

Larsen等[2]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道內(nèi)擬桿菌門與硬壁菌門的比值以及普氏擬桿菌與腸球菌的比值與血糖水平呈正相關(guān)，與體重指數(shù)無關(guān)。而且與正常人相比，糖尿病患者糞便中的β-變形菌豐度明顯增加。新近利用腸道基因組測序方法(MGWAS)研究了342例中國T2DM患者的糞便發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腸道菌群發(fā)生了中度紊亂，某些產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度降低、條件致病菌增加，而具有硫酸鹽還原能力及抗氧化功能的細(xì)菌增多[3]。最近Karlsson等[4]對145名歐洲女性(包括血糖正常、糖耐量異常及糖尿病患者)腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能與其他組不同。T2DM人群的腸道菌群發(fā)生了異常變化。究竟是腸道菌群異常引發(fā)了糖尿病，還是在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中宿主代謝的紊亂導(dǎo)致腸道菌群異常還需進(jìn)一步明確。

2 腸道菌群參與T2DM發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 腸道菌群與營養(yǎng)及能量的吸收利用 腸道是葡萄糖吸收利用的第一關(guān)口, 對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。腸道細(xì)菌能夠通過編碼大量的糖苷水解酶，從而發(fā)酵食物中宿主自身不能消化的碳水化合物，包括大分子植物多糖、部分寡糖以及由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)生黏液，將其轉(zhuǎn)化為單糖和代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)。SCFAs是結(jié)腸黏膜、肝臟能量的主要來源，也是肌肉和脂肪組織能量的部分來源。研究表明，肥胖者糞便中SCFAs含量較瘦者多，主要以丙酸鹽的比例增高為主[5]。硬壁菌門與擬桿菌門比值異常增加可促進(jìn)能量獲取及SCFAs的產(chǎn)生，并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂肪生成和蓄積[6]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)肥胖和T2DM患者腸道菌群構(gòu)成的改變會影響短鏈脂肪酸受體的基因表達(dá)，這種腸道菌群和基因表達(dá)調(diào)控之間的交互作用可能影響宿主饑餓飽食周期[7]。另一方面腸道菌群的產(chǎn)物(如甲烷、SCFAs)能減慢腸道的蠕動，延長腸內(nèi)容物的通過時間，使腸道營養(yǎng)包括葡萄糖更充分地吸收，對餐后血糖具有重要作用。

同時腸道細(xì)菌還能發(fā)酵膳食纖維，促進(jìn)近端結(jié)腸L細(xì)胞的分化，增加某些腸肽和胰島素樣生長因子的分泌，通過影響胃腸道激素的分泌參與能量代謝[8]。腸道菌群還可通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成，影響膽汁酸在人體內(nèi)的肝腸循環(huán)過程，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝，從而參與肥胖和T2DM的發(fā)病。垂直袖狀胃切除手術(shù)(VSG)能引起體重降低和脂肪減少，改善人類和嚙齒類動物的葡萄糖耐量。最近發(fā)表在《Nature》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，VSG對肥胖小鼠的療效不僅來自胃容量減少所產(chǎn)生的機(jī)械限制作用，而且與胃容量減少導(dǎo)致循環(huán)膽汁酸水平的增加和腸道微生物群落的變化有關(guān)。并且，在沒有核膽汁酸受體的情況下，VSG降低體重和改善葡萄糖耐受性的能力被大大削弱[9]。

2.2 腸道菌群與脂肪的合成及儲存 T2DM顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所致胰島素分泌絕對或相對不足，肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)。腸道菌群可通過多種機(jī)制影響宿主的脂肪合成和存貯：一方面，腸道菌群可上調(diào)肝臟碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1mRNA的表達(dá)，從而誘導(dǎo)脂肪合成的關(guān)鍵酶乙酰CoA羧化酶和脂肪酸合成酶的生成，促進(jìn)肝臟甘油三酯的合成。另一方面，腸道菌群可下調(diào)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(Fiaf)的表達(dá)。Fiaf是一種強(qiáng)效的脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑，LPL能催化脂肪酸從脂蛋白上釋放進(jìn)入脂肪組織合成甘油三酯。Fiaf通過作用于LPL，抑制白色脂肪組織和肌肉組織吸收血液中富含甘油三酯的脂蛋白中的脂肪酸。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)aif還可通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子的表達(dá)，啟動脂肪酸氧化代謝途徑，增加脂肪酸氧化酶的轉(zhuǎn)錄活性使脂肪酸β氧化增加，從而抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖。因此腸道菌群可通過調(diào)控基因的表達(dá)影響宿主的脂代謝。

近期的一項研究通過將來自胖瘦不一的雙胞胎的腸道微生物移植到無菌小鼠的腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植雙胞胎中肥胖者腸道細(xì)菌的無菌小鼠比移植瘦者腸道細(xì)菌的無菌小鼠體重增加并脂肪積累更多。當(dāng)研究者將兩組小鼠同籠飼養(yǎng)5 d后，肥胖小鼠變得消瘦，其代謝模式變得與另一組小鼠相似。相反，移植瘦者腸道菌群的無菌小鼠則保持自身的代謝狀態(tài)而未受到其籠伴微生物的影響。證明機(jī)體代謝特征可通過腸道菌群進(jìn)行傳播，傳播性可能由該嚙齒類動物的飲食所決定[10]。因而腸道菌群與脂肪合成及儲存密切相關(guān)，菌群的結(jié)構(gòu)及功能紊亂可能導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗的產(chǎn)生。

2.3 腸道菌群紊亂引發(fā)慢性低度炎性反應(yīng) T2DM存在不同程度的慢性低度炎性反應(yīng)，以代謝性內(nèi)毒素血癥和內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)紊亂為特點(diǎn)[11]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，腸道菌群可以影響動物的脂代謝、引發(fā)全身性慢性低度炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生，這種致病作用可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于動物自身基因缺陷對發(fā)病的貢獻(xiàn)[12]。脂多糖是存在于革蘭陰性菌(G-)壁的一種內(nèi)毒素，細(xì)菌破解后被釋放，是G-菌感染時激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，啟動炎性反應(yīng)的主要成分。人體腸道菌群的90%屬于擬桿菌門(G-菌)或厚壁菌門(G+菌)，人體腸道中大量的G-菌可產(chǎn)生超過1 g的脂多糖，是非感染狀態(tài)下血中脂多糖的主要來源。研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)血清脂多糖水平比瘦型小鼠高2～3倍，首次提出了代謝性內(nèi)毒素血癥的概念。研究者給予正常飲食喂養(yǎng)小鼠持續(xù)皮下注射大腸桿菌脂多糖，4周后小鼠體重、肝臟重量、脂肪組織重量增加，空腹血糖、甘油三酯及炎性標(biāo)志物增加，并引起高胰島素血癥和肝細(xì)胞胰島素敏感性下降。還有研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食引發(fā)腸道菌群紊亂可能破壞腸黏膜屏障，使脂多糖入血。脂多糖與血中的脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合輸送，在骨骼肌和脂肪等外周組織結(jié)合CD14和Toll樣受體4，在脂肪組織引起巨噬細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎性因子釋放，誘導(dǎo)胰島素受體底物-1異常磷酸化，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[13]。目前減重手術(shù)在治療肥胖和T2DM中具有明顯的療效，許多研究發(fā)現(xiàn)減重術(shù)后代謝紊亂的改善與腸道有益菌的增加和炎性反應(yīng)水平的降低有關(guān)。在關(guān)于減重術(shù)后腸道菌群的一項研究中發(fā)現(xiàn)腸道F.prausnitzii菌屬具有抗炎活性，能夠降低核因子-κB的激活和白細(xì)胞介素(IL)-8的分泌，升高IL-10、IL-12和干擾素-γ水平[14]。這些研究都說明了代謝紊亂性疾病尤其是肥胖和T2DM與腸道菌群所引起的慢性炎性反應(yīng)具有密切關(guān)系。

還有大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群比例失衡使產(chǎn)生脂多糖的G-菌增多，這樣其細(xì)胞壁成分脂多糖的分泌會大量增加，從而誘導(dǎo)全身性慢性炎性反應(yīng)的產(chǎn)生和不斷發(fā)展。2005年研究者首次提出肥胖可能和腸道菌群結(jié)構(gòu)差異有關(guān)，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道內(nèi)擬桿菌門細(xì)菌數(shù)量比非肥胖型小鼠少50%，而厚壁菌門數(shù)量則相應(yīng)增加。此后的人群研究發(fā)現(xiàn)與體型瘦者相比,肥胖者體內(nèi)的硬壁菌門增多了20%以上, 而擬桿菌門減少了近90%。接受為期1年的膳食治療后,肥胖者腸道中擬桿菌門的豐度升高, 硬壁菌門的比例下降, 擬桿菌門豐度的增加與體重降低的比例相關(guān)。Turnbaugh等[15]研究發(fā)現(xiàn)肥胖者菌群多樣性低于體型正常者，其擬桿菌門數(shù)量比例下降，放線菌門細(xì)菌相對升高。因而腸道菌群比例及豐度異常變化對脂多糖引起的代謝性內(nèi)毒素血癥在代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用。

3 通過干預(yù)腸道菌群防治T2DM

通過對腸道菌群和肥胖、T2DM關(guān)系的研究不斷開展，有學(xué)者提出干預(yù)腸道菌群可能是今后糖尿病防治領(lǐng)域的重要手段之一。目前研究較多的是生活方式干預(yù)或補(bǔ)充有益菌群來影響腸道菌群，從而改善代謝綜合征及T2DM患者的胰島素抵抗和高血糖水平。Everard等[16]研究發(fā)現(xiàn)益生元可以通過調(diào)節(jié)與腸道內(nèi)分泌、屏障及免疫功能相關(guān)的腸道菌群種屬變化而明顯改善宿主健康。Evans等[17]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，運(yùn)動距離與高脂飲食小鼠腸道擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量比值呈負(fù)相關(guān)，這種作用與膳食引起的腸道菌群變化不同，運(yùn)動可能通過影響腸道菌群而改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠體重增加和糖耐量減低。另一項研究利用藥食同源理論及膳食添加益生元的方法使代謝綜合征患者體重減輕的同時，腸道菌群中產(chǎn)內(nèi)毒素的機(jī)會致病菌-腸桿菌科和脫硫弧菌科減少，而與腸道屏障保護(hù)功能相關(guān)的雙歧桿菌科腸菌增加。代謝綜合征患者腸道的通透性指標(biāo)、炎性指標(biāo)、血脂、血壓及胰島素敏感性均顯著改善[18]。在藥物研究方面，Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)，中藥黃連素的主要成分小檗堿可以顯著改變胰島素抵抗動物的腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而降低血液中內(nèi)毒素的含量并減輕炎性反應(yīng)。多項臨床研究也顯示以腸道菌群為治療靶點(diǎn)的小檗堿能夠明顯改善T2DM患者的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)目前臨床廣泛應(yīng)用的降糖藥物二甲雙胍治療可以明顯增加高脂飼養(yǎng)肥胖小鼠腸道中杯狀細(xì)胞數(shù)目及Akkermansia菌水平，該菌為一種可降解黏蛋白的細(xì)菌。進(jìn)一步給高脂飼養(yǎng)的小鼠口服該細(xì)菌，可獲得與二甲雙胍相似的改善糖代謝作用及降低脂肪組織炎性反應(yīng)的作用[20]。最近在中國人群開展的MARCH研究結(jié)果顯示，阿卡波糖與二甲雙胍改善糖化血紅蛋白及血糖達(dá)標(biāo)率相似，但阿卡波糖降低餐后2 h血糖及減重作用優(yōu)于二甲雙胍，推測阿卡波糖影響體重的另一種機(jī)制可能是通過延緩碳水化合物進(jìn)入小腸而改善微生物群[21]。

直接應(yīng)用腸道菌群治療代謝紊亂性疾病的研究始于2012年，一項隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)首次應(yīng)用腸道菌群移植的方法治療代謝綜合征，在18例男性代謝綜合征患者中，移植來自纖瘦男性供體糞便的患者較移植自體糞便患者的胰島素敏感性改善，糞便菌群多樣性增加，糞便中SCFAs水平下降[22]。2014年6月國際內(nèi)分泌學(xué)會和美國內(nèi)分泌學(xué)會聯(lián)合會議(ICE/ENDO2014)發(fā)表的一項研究顯示，微生物調(diào)節(jié)劑-NM504可通過改變胃腸道微生物群落來改善糖耐量。這是首個胃腸道微生物調(diào)節(jié)劑類新藥，初步研究顯示該藥治療糖尿病前期和T2DM患者安全且有效。綜上所述，隨著關(guān)于腸道菌群與T2DM關(guān)系研究的進(jìn)一步深入，將為T2DM的防治開辟一條嶄新的道路。

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Relationshipbetweengutmicrobiotaandtype2diabetes

YaoMin*,ZhaoAiyuan,ZhangHong.

*GraduateSchoolofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300070，China

Recent studies show that the structure and function of gut microbiota in patients with type 2 diabetes differ from those in healthy people. Gut microbiota may play roles in the development of type 2 diabetes by interfering the absorption and utilization of nutrients and energy, promoting the synthesis and storage of fat and inducing chronic low-grade inflammation. Animal studies as well as human studies showed that diet, exercise and drugs could affect the occurrence and development of diabetes through intervening the structure and function of gut microbiota.Intervention of gut microbiota may become one of the important strategies for prevention and treatment of diabetes in the future.

Type 2 diabetes mellitus; Gut microbiota; Obesity; Prevention and treatment

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：35-37)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.008

300070 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院(姚旻)； 300252 武警天津總隊醫(yī)院內(nèi)科(姚旻)；300309 天津，武警后勤學(xué)院科研部(趙愛源)；300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(張宏)

2014-07-20)