腸道菌群與肥胖和糖尿病的關(guān)系

劉艷清 易秋艷 邵加慶

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腸道菌群與肥胖和糖尿病的關(guān)系

劉艷清 易秋艷 邵加慶

人的胃腸道內(nèi)寄居著種類繁多的單細(xì)胞微生物，稱為腸道菌群。基因、出生方式、嬰幼兒喂養(yǎng)模式、抗生素應(yīng)用、衛(wèi)生居住條件以及長期的飲食習(xí)慣有助于塑造腸道菌群的組成。越來越多的動(dòng)物和人體研究表明腸道菌群與肥胖和2型糖尿病密切相關(guān)。腸道菌群可通過宿主能量代謝、免疫系統(tǒng)及炎性反應(yīng)等影響代謝綜合征及2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。干預(yù)腸道菌群有可能成為防治肥胖及糖尿病的新靶點(diǎn)。

腸道菌群；2型糖尿?。环逝?/p>

隨著環(huán)境和生活水平的改變，肥胖和糖尿病尤其是2型糖尿病的發(fā)病率大幅增加，嚴(yán)重威脅人類健康。腸道菌群的基因組信息總和為“腸道元基因組”，僅次于先天遺傳基因組，為影響人體健康的人類“第二基因組”，是人體的“超級(jí)微生物體”。其與人體基因組一起通過與環(huán)境條件的相互作用，影響人體病理生理狀態(tài)。最近，腸道菌群與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等相關(guān)疾病的關(guān)系引起了人們的極大關(guān)注[1]。本文就腸道菌群與肥胖和糖尿病的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人體是最大的微生物系統(tǒng)，其中大量定植在人體消化道內(nèi)的微生物稱為腸道菌群。人類胎兒的腸道是無菌的，盡管最近有研究提出“胎盤微生物”這一假說。受分娩方式、喂養(yǎng)方式、居住環(huán)境以及抗生素使用等因素影響，嬰幼兒腸道菌群結(jié)構(gòu)高度不穩(wěn)定，直到2～3歲或進(jìn)食固體性食物，腸道菌群結(jié)構(gòu)逐漸穩(wěn)定接近成人[2]。成人腸道棲息約1014數(shù)量級(jí)的細(xì)菌，總重1～1.5 kg,幾乎是成人自身細(xì)胞個(gè)數(shù)的10倍，其編碼的基因總量至少是人體自身編碼基因數(shù)量的100倍，被統(tǒng)稱為宏基因組。糞便中約50%比重來源于細(xì)菌及其“尸體”。成人個(gè)體腸道菌群結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，種類繁多，但個(gè)體間差異很大。在生物分類門水平，腸道細(xì)菌中絕大多數(shù)(90%)屬厚壁菌門及擬桿菌門，其次是變形菌門，還有少量分屬疣微菌門、放線菌門、梭菌、藍(lán)藻菌門、螺旋體門、VadinBE97菌門和古生菌等[3]。腸道細(xì)菌密集定居于人腸上皮細(xì)胞表面黏液層中，其密度分布由腸道遠(yuǎn)端向近端、腸腔內(nèi)向腸腔外兩個(gè)方向遞減。同時(shí)，腸道菌群多樣性也同向遞減。腸道菌群與人體共同進(jìn)化，相互作用，實(shí)現(xiàn)生態(tài)共享，為宿主提供其自身不具備的酶和生化代謝通路，相當(dāng)于人后天獲得的一個(gè)重要“器官”[4]。腸道菌群失調(diào)不僅引起胃腸道疾病，還可誘發(fā)肥胖、心血管疾病、糖尿病等代謝相關(guān)疾病。

2 腸道菌群與肥胖和糖尿病

胰島素抵抗是2型糖尿病重要的發(fā)病機(jī)制，而肥胖是產(chǎn)生胰島素抵抗的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)培養(yǎng)的小鼠比無菌小鼠體脂含量高40%, 性腺脂肪含量高47%；將常規(guī)培養(yǎng)小鼠的腸道菌群移居至無菌小鼠，2周內(nèi)無菌小鼠的脂肪量上升約60%，并發(fā)生胰島素抵抗[4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類腸道菌群差異很大，但最主要的兩種腸道菌群是一致的，即厚壁菌門Firmicutes—“胖菌”和擬桿菌門Bacteriodetes—“瘦菌”，且飲食及肥胖程度可影響此兩種菌群比例；肥胖者與非肥胖對照者相比，瘦菌數(shù)量較低而胖菌數(shù)量較高，但經(jīng)過52周限制脂肪攝入或限制碳水化合物攝入的飲食干預(yù)后，兩種細(xì)菌比例逐漸恢復(fù)、體重下降[5]。 Le Chatelier等[6]利用全基因組關(guān)聯(lián)分析將169名肥胖者和123名非肥胖者按腸道菌群基因數(shù)量分為低菌群基因組(LGC組)和高菌群基因組(HGC組)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LGC組比HGC組體脂含量升高，有更明顯的胰島素抵抗、血脂異常和炎性反應(yīng)表征；在生物分類門水平， LGC組以變形菌門及瘦菌居多，而HGC組以疣微菌門、放線菌門及古生菌居多；在低生物分類水平，LGC組機(jī)會(huì)致病菌梭菌、黏膜降解相關(guān)的Akkermansia菌屬多，而HGC組產(chǎn)生丙酸鹽的細(xì)菌多；基因功能研究也表明LGC組抵抗氧化應(yīng)激能力相關(guān)基因多，而某些促腫瘤過程發(fā)生相關(guān)的基因也較多(如β-葡糖苷酸降解、芳香族氨基酸代謝等)。由此可見，肥胖不僅與腸道菌群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)有關(guān)，與其基因多樣性亦存在一定關(guān)系。一項(xiàng)新的研究將來自一胖一瘦雙胞胎姐妹的腸道菌群移植到無菌小鼠腸道內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植了雙胞胎中胖者腸菌的小鼠(Ob小鼠)比移植了瘦者腸菌的小鼠(Ln小鼠)體脂增加更多；在同一籠子飼養(yǎng)后，Ob小鼠的肥胖程度及體重指數(shù)并未增加，Ln小鼠依然消瘦，菌群分析顯示Ob小鼠瘦菌增多，這種入侵性的瘦菌是擬菌[7]。提示肥胖等代謝特征可通過腸道菌群傳播。將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，可成功復(fù)制出肥胖表型，而且鑒定出3種胖菌：顫桿菌、梭菌屬14a簇及4簇[8]。提示腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致肥胖的原因而不是結(jié)果。

為分析2 型糖尿病患者腸道微生物組成，深圳華大基因研究院對345名中國受試者腸道微生物DNA進(jìn)行兩階段全基因組關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果顯示2型糖尿病患者以中度腸道微生物菌群失調(diào)為特征，一些常見的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌羅氏菌屬和柔嫩梭菌群豐度下降，而各種條件致病菌(如糞擬桿菌、梭菌目、大腸桿菌等)、黏液素降解菌及硫酸鹽還原菌增多。值得注意的是，健康對照組中的副流感嗜血桿菌較糖尿病組顯著增加，其對宿主的生理影響有待進(jìn)一步研究。對額外23名受試者的分析證實(shí)這些腸道微生物指標(biāo)可能有助于診斷2型糖尿病[9]。Zhang等[10]利用16S-rRNA的分子生物學(xué)方法分析64名2型糖尿病前期者及13例新診斷2型糖尿病患者的腸道微生物。結(jié)果顯示，與健康對照者相比，糖尿病前期者柔嫩梭菌群和副流感嗜血桿菌數(shù)量增加,而硫酸鹽還原菌及梭菌目Clostridiales sp. SS3/4數(shù)量減少，與Qin等[9]的研究結(jié)果不一致；疣微菌門在2型糖尿病前期者及新診斷糖尿病患者中顯著減少。盡管1型糖尿病與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制不同，有些研究也發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者的腸道微生物發(fā)生改變[11-12]。

3 腸道菌群引起糖尿病的作用機(jī)制

3.1 腸道菌群與能量平衡 腸道菌群可能通過影響能量平衡，促進(jìn)脂肪存儲(chǔ)，引起肥胖及胰島素抵抗。腸道細(xì)菌特別是擬桿菌門含豐富的多糖消化酶，最重要的代謝功能是能夠發(fā)酵食物中由宿主自身不能消化、分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖(如抗性淀粉、纖維素、半纖維素、膠質(zhì))和部分寡糖(如寡果糖、菊粉等)以及由上皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)生黏液，并將其轉(zhuǎn)化為代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸(SCFAs)。存在于人體內(nèi)的SCFAs主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其中丁酸鹽比例最大。SCFAs經(jīng)氧化后可為機(jī)體多個(gè)器官提供能量，包括結(jié)腸黏膜組織、肝臟、部分肌肉和脂肪組織。大量研究已證明，瘦型小鼠比肥胖小鼠腸道微生物產(chǎn)生更多的SCFAs，尤其是丙酸鹽和丁酸鹽。Vrieze 等[13]研究指出，腸腔灌注瘦者腸道菌群6周后，產(chǎn)丙酸鹽細(xì)菌增加。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究在2型糖尿病受試組發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)SCFAs(丁酸鹽)細(xì)菌減少。提示SCFAs可能對代謝性疾病有保護(hù)作用。G蛋白耦聯(lián)受體41和43是目前已發(fā)現(xiàn)的僅有的2種特異性SCFAs受體。SCFAs激活G蛋白耦聯(lián)受體41可導(dǎo)致胃腸肽類激素酪酪肽水平顯著增加，抑制腸蠕動(dòng)；SCFAs介導(dǎo)活化的 G蛋白耦聯(lián)受體43不僅可干擾脂肪組織胰島素信號(hào)通路從而抑制脂肪蓄積，還可通過促進(jìn)腸道胰高血糖素樣肽-1的分泌而增強(qiáng)胰島素敏感性；此外，SCFAs還可促進(jìn)小腸糖異生[14]。而有研究表明，肥胖者糞便SCFAs含量較瘦者多，可能由于肥胖者腸道菌群發(fā)酵植物多糖較瘦者多[15]?？傊?，SCFAs對人體作用復(fù)雜，其在肥胖、糖尿病及其他代謝性疾病中的作用值得進(jìn)一步研究。

此外，腸道菌群還能通過調(diào)節(jié)小腸分泌蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用。腸上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子(Faif)，它是一種強(qiáng)效的脂蛋白脂肪酶抑制劑，能抑制白色脂肪組織和肌肉組織吸收血液中富含甘油三酯的脂蛋白中的脂肪酸，并促進(jìn)脂肪酸在骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的氧化，而腸道菌群能夠調(diào)控Faif的表達(dá)。B?ckhed等[4]比較無菌小鼠、野生型小鼠和Fiaf-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，與無菌小鼠相比，野生型小鼠回腸Faif表達(dá)減少，脂肪組織生成增加；無菌小鼠接種細(xì)菌后回腸Fiaf的表達(dá)顯著抑制，脂肪儲(chǔ)存增加，且與無菌的Fiaf-/-小鼠有相似的脂肪含量。后續(xù)研究闡明無菌小鼠小腸Faif的表達(dá)水平升高，能誘導(dǎo)一種與棕色脂肪細(xì)胞的分化及其生理功能關(guān)系密切的輔助轉(zhuǎn)錄激活因子——過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子-1α，增加脂肪酸氧化酶的轉(zhuǎn)錄活性使脂肪酸β氧化速率增加，從而抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖[16]。

3.2 腸道菌群與固有免疫系統(tǒng) 最近有研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體5基因敲除小鼠出現(xiàn)食欲增加、高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗、肥胖等代謝綜合征表現(xiàn)以及腸道菌群改變?？股馗深A(yù)后，代謝綜合征有所緩解。將此小鼠的腸道菌群移植到GF野生型瘦型小鼠體內(nèi)，可以復(fù)制上述代謝綜合征表現(xiàn)[17]。說明固有免疫信號(hào)對代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要，腸道菌群的改變能誘導(dǎo)代謝綜合征的發(fā)生。

炎性小體是由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化，進(jìn)而在天然免疫防御的過程中促進(jìn)細(xì)胞因子前體前白細(xì)胞介素-1β和前白細(xì)胞介素-18的切割成熟。其還能調(diào)節(jié)caspase-1依賴的細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)細(xì)胞在炎性和應(yīng)激的病理?xiàng)l件下死亡。目前發(fā)現(xiàn)的炎性小體一般均含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、caspase蛋白酶以及一種NOD樣受體(NLR)家族蛋白(如NLRP1)或HIN200家族蛋白(如AIM2)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，炎性小體可改變宿主腸道菌群，進(jìn)而引起代謝綜合征以及脂肪肝等疾病。給予炎性小體缺如小鼠膽堿缺乏飲食4周易發(fā)生肝脂肪變性、肝臟炎性反應(yīng)以及2型糖尿病；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，炎性小體缺如小鼠與野生型小鼠共同生活后會(huì)導(dǎo)致前者的脂肪肝、肥胖加劇[18-19]。提示因炎性小體缺乏而導(dǎo)致的腸道菌群改變與宿主之間的相互作用可能控制代謝綜合征的進(jìn)展。然而，這種現(xiàn)象與人類疾病的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究證明。

3.3 腸道菌群與代謝性內(nèi)毒素血癥 脂多糖是G-細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，由G-桿菌溶解后釋放，是內(nèi)毒素產(chǎn)生毒性效應(yīng)的主要生物活性成分。近期一些研究表明脂多糖可能在2型糖尿病慢性炎性反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。Cani等[20]提出了腸道菌群改變促使肥胖發(fā)生的假說，即高脂飲食通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，引起代謝性內(nèi)毒素血癥，然后通過脂多糖/CD14信號(hào)通路引起慢性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗。

Cani等[20]首先發(fā)現(xiàn)高脂膳食可以增加小鼠產(chǎn)脂多糖腸道菌群，從而增加脂多糖水平，形成代謝性內(nèi)毒素血癥。高脂多糖水平會(huì)加速高血糖和胰島素抵抗的形成以及增加肥胖的炎性反應(yīng)程度。而低聚糖和抗生素干預(yù)均能降低高脂喂養(yǎng)小鼠腸道的革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的比率以及血漿脂多糖水平，且這種效應(yīng)與糖耐量水平、脂肪積累、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)水平和脂肪組織炎性反應(yīng)程度有關(guān)。CD14基因是固有免疫系統(tǒng)識(shí)別脂多糖并引起炎性反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)。CD14基因敲除小鼠與抗生素誘導(dǎo)小鼠表現(xiàn)類似[21]。隨后，Cani等[22]又發(fā)現(xiàn)益生元可以引起ob/ob小鼠體內(nèi)脂多糖水平下降，胰高血糖素樣肽-2水平上升，腸緊密連接蛋白基因表達(dá)水平增加，而使用胰高血糖素樣肽-2抑制劑，可以消除益生元的有益作用，說明胰高血糖素樣肽-2可能參與維持腸道屏障的完整性。這些研究均有力地說明腸道菌群改變可誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而引起的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)與肥胖、胰島素抵抗以及脂肪肝等密切相關(guān)。

4 腸道菌群可能成為肥胖及2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)

近年來通過調(diào)節(jié)腸道菌群維持人體健康已逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，包括飲食、藥物、益生元等在內(nèi)的腸道調(diào)節(jié)已廣泛開展。高脂飲食可引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而引起代謝紊亂。飲食中添加能夠影響腸道菌群組成的營養(yǎng)成分如低聚葡萄糖、膳食纖維，防止代謝紊亂的發(fā)生已經(jīng)得到共識(shí)。最新研究顯示，飲食與性別以及兩者的相互作用影響了腸道菌群的組成。由此科學(xué)家建議，任何試圖通過改變腸道菌群治療胃腸道疾病的手段，應(yīng)考慮加入“性別”這一因素[23]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)某些降糖藥物可影響腸道菌群。劉海霞等[24]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯降低，而阿卡波糖干預(yù)可顯著增加患者體內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量。隨后，張秀英等[25]又發(fā)現(xiàn)阿卡波糖治療可增加患者腸道內(nèi)乳酸桿菌類益生菌群的豐度，降低有害菌的比例, 改善腸道微生態(tài)環(huán)境。最近有研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食合并二甲雙胍處理小鼠腸道內(nèi)黏液素降解菌Akkermansia較高脂膳食小鼠顯著增多，產(chǎn)黏液素杯狀細(xì)胞在經(jīng)二甲雙胍處理后也明顯增加[26]。這些結(jié)果提示腸道菌群的調(diào)節(jié)可能是阿卡波糖、二甲雙胍等降糖藥物改善糖尿病的一種新機(jī)制，藥物對腸道菌群的調(diào)節(jié)尤其是增加益生菌可能是治療2型糖尿病的一種潛在方法。

研究顯示，將瘦者糞便通過胃十二指腸管道移植到合并代謝綜合征的肥胖者體內(nèi)，其胰島素敏感性改善。糞便移植6周后，肥胖者腸道微生物多樣性增加，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌腸炎胎弧菌增加2.5倍，但其SCFAs總體水平降低[13]。盡管該結(jié)果很有吸引力，但仍需一系列大型、設(shè)計(jì)精良的研究來進(jìn)一步證明該方法是否有利于代謝綜合征或2型糖尿病患者。

5 小結(jié)

人類對腸道菌群的了解才剛剛開始。腸道菌群通過其基因、中間產(chǎn)物、代謝活力等影響著宿主的代謝和能量吸收以及非特異性免疫調(diào)節(jié)。長期高脂飲食可造成腸道菌群失調(diào)，由此而造成的代謝性內(nèi)毒素血癥參與肥胖及胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。然而，現(xiàn)有研究證據(jù)存在一些矛盾之處，加之大部分研究來自動(dòng)物模型，對人群研究較少、樣本量小，且人體腸道菌群組成極其復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)和功能受遺傳因素、環(huán)境因素、飲食結(jié)構(gòu)、性別以及自身健康狀態(tài)等多種因素共同影響，腸道菌群與2型糖尿病的相互關(guān)系仍有待更深入的研究。干預(yù)腸道菌群為2型糖尿病防治提供了一個(gè)新思路。

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Relationshipbetweengutmicrobiota,obesityanddiabetes

LiuYanqing,YiQiuyan,ShaoJiaqing.

DepartmentofEndocrinology,NanjingGeneralHospitalofMilitaryCommand,NanjingClinicalInstituteofSouthernMedicalUniversity,Nanjing210002,ChinaCorrespondingauther:ShaoJiaqing,Email:shaojiaq@hotmail.com

A wide variety type of single-celled organisms residing in our intestines, which called gut microbiome.Genetics,mode of birth,infant feeding patterns,antibiotic usage,sanitary living conditions and longterm dietary habits contribute to shaping the composition of the gut microbiome.Datas are accumulated in animal models and humans suggesting that obesity and type 2 diabetes are associated with gut microbiota.The gut microbiota could affect the development of metabolic syndrome and type 2 diabetes through energy metabolism, host immune system and inflammatory reaction. Intervention of gut microbiota may become a new target for prevention and treatment of obesity and diabetes.

Gut microbiota; Type 2 diabetes mellitus; Obesity

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：31-34)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.007

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30900697，81471018)；江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才項(xiàng)目(RC2011138); 江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(BK2012781)

210002 南京，南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床學(xué)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科(劉艷清)；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科(易秋艷)；南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科(邵加慶)

邵加慶 Email:shaojiaq@hotmail.com

2014-10-20)