糖尿病下肢動(dòng)脈病變的診斷與治療

劉曉蓉 朱德發(fā)

臨床研究

糖尿病下肢動(dòng)脈病變的診斷與治療

劉曉蓉 朱德發(fā)

下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變(LEAD)是糖尿病的常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，最常累及下肢動(dòng)脈的遠(yuǎn)端血管。踝肱指數(shù)、彩色多普勒超聲等是糖尿病LEAD簡(jiǎn)單、可靠、常用的篩查方法，可以達(dá)到早期診斷的效果?；A(chǔ)治療、運(yùn)動(dòng)治療、擴(kuò)血管藥物的應(yīng)用等早期治療能有效緩解癥狀，降低糖尿病足和截肢的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有明顯的臨床癥狀及體征的糖尿病LEAD患者還需借助CT血管成像或磁共振血管成像及數(shù)字減影血管造影檢查，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)下肢血管病變的嚴(yán)重程度及病變部位，在基礎(chǔ)治療的前提下，聯(lián)合血管重建及干細(xì)胞移植。

糖尿?。幌轮珓?dòng)脈病變；診斷；治療

下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變(LEAD)是周圍動(dòng)脈病變(PAD)的一個(gè)組成部分，也是2型糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，最常累及下肢動(dòng)脈的遠(yuǎn)端血管，是導(dǎo)致糖尿病足部潰瘍、壞疽及糖尿病下肢截肢的重要原因。隨著糖尿病患病率的增長(zhǎng)，合并LEAD的患者也在不斷增加。據(jù)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)60歲以上的糖尿病人群中合并PAD的患病率為24.1%[1]。糖尿病LEAD患者早期癥狀多不典型，發(fā)病緩慢，常不引起醫(yī)患重視，即使出現(xiàn)間歇性跛行等癥狀也常因伴隨其他病情而忽視，后期診斷容易，但治療效果不佳，因此引起國(guó)內(nèi)、外糖尿病領(lǐng)域?qū)＜腋叨汝P(guān)注。本文就目前糖尿病LEAD診斷及治療的研究狀況予以綜述。

1 糖尿病下肢動(dòng)脈病變的診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 糖尿病LEAD的臨床表現(xiàn)為下肢容易疲乏、發(fā)涼等，早期多被忽視，隨著病情的進(jìn)展，部分患者可出現(xiàn)典型的臨床癥狀如：間歇性跛行、靜息痛和(或)伴有難治性足潰瘍及壞疽。主要體征為觸診時(shí)足背或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失，下肢遠(yuǎn)端皮溫低等。

1.2 輔助檢查

1.2.1 踝肱指數(shù)或趾肱指數(shù)測(cè)定 踝肱指數(shù)是早期診斷糖尿病LEAD簡(jiǎn)單、可靠且常用的篩查方法。2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)提出踝肱指數(shù)正常值為1.0～1.4，≤0.9可診斷PAD，0.91～0.99為臨界值，>1.4提示動(dòng)脈鈣化[2]?！吨袊?guó)糖尿病防治指南(2013年版)》提出當(dāng)踝肱指數(shù)>1.3時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步檢查趾肱指數(shù)或行二維超聲成像。Xu等[3]研究表明，踝肱指數(shù)診斷PAD的敏感性為15%～79%，特異性為83%～99%，準(zhǔn)確性為72.1%～89.2%。其局限性是不能確定血管損傷的具體部位，當(dāng)下肢動(dòng)脈明顯硬化或伴有側(cè)支循環(huán)時(shí)，踝肱指數(shù)可出現(xiàn)假陰性而降低了其診斷價(jià)值，但仍然可作為初診篩查L(zhǎng)EAD患者的一種有效方法。趾肱指數(shù)是趾動(dòng)脈和上臂肱動(dòng)脈收縮壓的比值，趾肱指數(shù)降低(<0.6)反映了主動(dòng)脈與足趾之間的動(dòng)脈發(fā)生狹窄或硬化，是LEAD足趾部小血管病變的指標(biāo)，能反映更遠(yuǎn)端的足部血管病變。足趾動(dòng)脈也會(huì)發(fā)生鈣化，足趾血壓的測(cè)定也存在不準(zhǔn)確之處。王莉等[4]研究表明，趾肱指數(shù)<0.7診斷LEAD的敏感性為81.8%，特異性為71.5%，28.5%踝肱指數(shù)正常的患者趾肱指數(shù)降低。趾肱指數(shù)與踝肱指數(shù)不具有良好的一致性，不能完全相互替代，故應(yīng)在糖尿病患者中常規(guī)檢測(cè)趾肱指數(shù)以診斷早期LEAD，而不是作為踝肱指數(shù)異常增高時(shí)的補(bǔ)充檢查。有學(xué)者建議，在有條件的醫(yī)院，對(duì)于2型糖尿病患者應(yīng)每年進(jìn)行1次踝肱指數(shù)篩查以早期發(fā)現(xiàn)下肢動(dòng)脈病變[5]。

1.2.2 彩色多普勒超聲(DUS) DUS也是早期診斷糖尿病LEAD客觀可靠的方法。 如果踝肱指數(shù)是血管“功能性”的檢查方法，那么DUS則是血管“形態(tài)學(xué)”的檢查方法。下肢血管DUS能直接顯示動(dòng)脈管壁增厚、動(dòng)脈硬化斑塊大小及鈣化程度、管腔狹窄或閉塞，故可詳細(xì)評(píng)估斑塊類型、動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及發(fā)生部位。DUS在糖尿病下肢動(dòng)脈病變的定性、定位診斷方面有著獨(dú)到的價(jià)值，而且具有無(wú)創(chuàng)、檢查費(fèi)用低、分辨率高、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，是LEAD患者早期診斷的工具。但相對(duì)于血管成像技術(shù)，因所檢血管穿入組織或走行迂曲，掃描時(shí)可出現(xiàn)盲區(qū)，或可能在大范圍的閉塞血管中探及少量的血流信號(hào)，或可能低估遠(yuǎn)端側(cè)支循環(huán)豐富的血管狹窄程度，因此不能用于指導(dǎo)介入或手術(shù)治療[6]。

1.2.3 經(jīng)皮氧分壓(TcPO2)測(cè)定 TcPO2測(cè)定能很好的反映下肢動(dòng)脈尤其是踝關(guān)節(jié)以下皮膚微循環(huán)狀態(tài)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。丁勝等[7]通過(guò)對(duì)100例2型糖尿病患者進(jìn)行TcPO2測(cè)定和64排螺旋CT掃描后分析發(fā)現(xiàn)，以64排螺旋CT檢測(cè)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，200條下肢動(dòng)脈中，187條的診斷結(jié)果與64排螺旋CT檢測(cè)一致，總符合率為93.5%，敏感性為93.3%，特異性為95.7%。因此TcPO2測(cè)定可以較好的反映下肢實(shí)際氧供應(yīng)量，盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病LEAD。但其測(cè)定受到環(huán)境溫度、患者準(zhǔn)備情況、測(cè)定部位的皮膚厚度、水腫、炎性反應(yīng)等因素的影響。TcPO2測(cè)定如能和踝肱指數(shù)、足趾血壓等檢查聯(lián)合將會(huì)早期全面的作出下肢動(dòng)脈病變?cè)u(píng)估，有助于臨床醫(yī)師選擇合適的治療措施。

1.2.4 血管成像技術(shù) 對(duì)于有間歇性跛行、靜息痛、足潰瘍的糖尿病LEAD患者，應(yīng)進(jìn)一步通過(guò)計(jì)算斷層掃描血管造影(CTA)或核磁共振血管造影(MRA)，必要時(shí)行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查，以明確LEAD的嚴(yán)重程度及病變部位，并制定相應(yīng)的治療方案[8]。

CTA檢查能顯示動(dòng)脈狹窄及原因，鑒別鈣化斑塊，并能在短時(shí)間內(nèi)做大范圍的掃描，對(duì)MRA檢查有禁忌者可選擇。然而，CTA檢查對(duì)膝下動(dòng)脈顯示較差，需要較大量的對(duì)比劑及輻射，還可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。故對(duì)腎功能不全或高齡的患者使用受限。MRA 無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射線輻射，并發(fā)癥少；血管影像不受鈣化性病變影響，且多方位成像，準(zhǔn)確率高。尤其在足背動(dòng)脈的檢查方面優(yōu)于DSA，是一種可行的、用于替代DSA檢查的無(wú)創(chuàng)性血管造影方法[9]。近年非增強(qiáng)磁共振血管成像開(kāi)始重新受到關(guān)注，郭紅敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，非增強(qiáng)磁共振血管成像在顯示糖尿病患者下肢動(dòng)脈狹窄方面與增強(qiáng)磁共振血管成像具有相近的圖像質(zhì)量和診斷準(zhǔn)確度，可以作為糖尿病腎功能不全患者下肢動(dòng)脈磁共振造影的替代檢查方法。DSA因其顯像清晰，被認(rèn)為是明確血管閉塞部位、程度及范圍不可缺少的檢查手段，也是診斷糖尿病LEAD的金標(biāo)準(zhǔn)。但其價(jià)格昂貴、有創(chuàng)，考慮行血運(yùn)重建術(shù)的LEAD患者需行主動(dòng)脈及其分支DSA檢查[11]。對(duì)于CTA仍未能明確診斷而臨床上有明顯動(dòng)脈缺血癥狀的患者，可考慮行動(dòng)脈造影。因此，DSA多數(shù)不是以診斷為目的，而是為了術(shù)前制定合理的治療方案。

上述檢查方法對(duì)糖尿病LEAD均有一定的診斷價(jià)值。一旦確診，應(yīng)進(jìn)行Fontaine′S分期或Rutherford′S分類，制定下一步治療方案。同時(shí)還應(yīng)注意，若缺乏糖尿病LEAD的癥狀和客觀檢查證據(jù)或相關(guān)的心血管缺血癥狀，踝肱指數(shù)又在正常參考范圍，進(jìn)行價(jià)格昂貴的DSA、CTA、MRA檢查則無(wú)任何益處[8]。因此，MRA、CTA、DSA檢查可能更適合于Fontaine Ⅲ或Ⅳ期的糖尿病患者。

2 糖尿病下肢動(dòng)脈病變的治療

糖尿病LEAD的主要病理變化為動(dòng)脈內(nèi)膜粥樣硬化，病變特點(diǎn)為血管的狹窄及阻塞。據(jù)中國(guó)居民2型糖尿病PAD危險(xiǎn)因素的薈萃分析研究顯示，年齡、病程、HbA1c、總膽固醇、收縮壓、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯、空腹血糖是2型糖尿病患者發(fā)生PAD的重要危險(xiǎn)因素[12]。所以一方面，要兼顧糖尿病LEAD發(fā)生危險(xiǎn)因素(也是心、腦血管疾病的危險(xiǎn)因素)的全面干預(yù)，另一方面要針對(duì)病變特點(diǎn)盡早治療。

2.1 基礎(chǔ)治療 嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂、體重，防治心、腦血管并發(fā)癥，戒煙、限酒。

2.2 運(yùn)動(dòng)治療 目前已認(rèn)可步行鍛煉是早期糖尿病LEAD最有效的治療方法之一，有計(jì)劃的輔導(dǎo)性鍛煉是治療間歇性跛行的基礎(chǔ)。行平板運(yùn)動(dòng)或走步，強(qiáng)度達(dá)到引發(fā)間歇性跛行后休息，每次30～60 min，每周3次，連續(xù)3個(gè)月后需進(jìn)行1次療效評(píng)估[11]。也有研究表明適當(dāng)行走雖然不能增加患者行走距離，但能提高步行速度，改善生活質(zhì)量[13]。

2.3 藥物治療

2.3.1 前列腺素類 前列腺素-1為脂微球包裹的前列腺素E1，因其延長(zhǎng)了藥物半衰期，能特異性的作用于狹窄和斑塊的區(qū)域，擴(kuò)張病變區(qū)域血管，抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力。該藥改善下肢供血的療效已得到國(guó)內(nèi)、外普遍認(rèn)可。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂微球包裹的前列腺素E1治療3～4周，癥狀改善可持續(xù)達(dá)6個(gè)月，患者的疼痛積分明顯下降，踝肱指數(shù)增加[14]。貝前列素鈉片和伊洛前列素分別是穩(wěn)定的前列腺素I2的衍生物和類似物，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集和擴(kuò)張血管的作用。針對(duì)這兩種不同藥物改善行走能力的研究尚有爭(zhēng)議。有研究表明，連續(xù)口服貝前列素鈉片40 μg，每日3次，療程12周，動(dòng)脈粥樣硬化癥患者的間歇性跛行癥狀改善，無(wú)痛行走距離和最大行走距離分別增長(zhǎng)138%和133%[15]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)時(shí)間使用伊洛前列腺素并不能顯著改善糖尿病PAD患者的行走能力，但能強(qiáng)化并長(zhǎng)期維持包括病變組織在內(nèi)的所有組織的氧合作用，提示該藥或有助于促進(jìn)潰瘍的愈合[16]。

2.3.2 磷酸二酯酶抑制劑 (1)西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，可抑制血小板磷酸二酯酶活性，抗血小板聚集，同時(shí)可降低血管平滑肌磷酸二酯酶的活性，擴(kuò)張血管，增加肢體血流量。該藥于1999年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于間歇性跛行的治療。《老年人四肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病診治中國(guó)專家建議(2012)》提出：口服西洛他唑50～100 mg，每日2次，可使無(wú)心力衰竭的間歇性跛行患者癥狀改善并增加行走距離[11]。值得注意的是西洛他唑不適用于明顯心力衰竭和肝、腎功能不全的患者。(2)己酮可可堿也是磷酸二酯酶抑制劑，其可降低血黏度，兼具抗血小板、降低血清纖維蛋白原的作用。該藥于1984年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于間歇性跛行的治療。De Sanctis等[17]將56例間歇性跛行距離在50～200 m的患者給予口服己酮可可堿1 800 mg/d，隨訪12個(gè)月，治療組較安慰劑組最大行走距離及血流速度顯著增加。

2.3.3 沙格雷酯 沙格雷酯是人工合成的5-羥色胺受體選擇性拮抗劑，其通過(guò)拮抗血管平滑肌細(xì)胞上的5-羥色胺2受體來(lái)抑制血管強(qiáng)烈收縮，同時(shí)拮抗血小板上的5-羥色胺2受體來(lái)抑制血小板聚集，從而達(dá)到抑制血小板凝集和血管擴(kuò)張作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)糖尿病下肢動(dòng)脈病變患者的研究顯示，以鹽酸沙格雷酯100 mg口服，每日3次(46例)為治療組和阿司匹林100 mg，每日1次(42例)為對(duì)照組，服用130 d后，治療組的間歇性跛行可明顯改善，最大行走距離和無(wú)痛行走距離、踝肱指數(shù)顯著增加[18]。另一研究也顯示了沙格雷酯與西洛他唑相比在改善糖尿病LEAD癥狀方面有相似的結(jié)果[19]。說(shuō)明沙格雷酯和西洛他唑?qū)μ悄虿EAD同樣是一種安全有效的藥物，且針對(duì)合并心力衰竭患者使用無(wú)禁忌。但以上研究存在樣本量小，觀察時(shí)間短的缺陷，其遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)尚需大樣本進(jìn)一步觀察。

2.3.4 阿加曲班 阿加曲班是選擇性凝血酶直接抑制劑，通過(guò)選擇性地與凝血酶結(jié)合，可有效滅活結(jié)合凝血酶及流動(dòng)相凝血酶，在抑制血栓增大的同時(shí)，幫助纖維蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循環(huán)障礙[20]。另外，阿加曲班通過(guò)抑制凝血酶收縮血管，還可起到舒張血管的作用[21]。林彬等[22]研究觀察到，應(yīng)用阿加曲班10 mg，每日2次，治療糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞癥62例4周，患者下肢涼感、間歇性跛行、靜息痛癥狀明顯改善，足背動(dòng)脈血流量及踝肱指數(shù)明顯升高。但有關(guān)阿加曲班的臨床應(yīng)用資料包括適宜人群、劑量、聯(lián)合用藥的指征及相關(guān)安全性等研究目前為數(shù)不多，尚需要更多的臨床證據(jù)。

2.3.5 抗血小板藥物 主要藥物為阿司匹林、氯吡格雷。應(yīng)用抗血小板藥物治療的關(guān)鍵作用主要在于其能夠減少癥狀性或無(wú)癥狀性糖尿病LEAD患者心肌梗死、腦卒中、血管性疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但關(guān)于糖尿病PAD治療仍處于研究階段，其療效尚不確切[23]。

2.4 血運(yùn)重建治療 血運(yùn)重建治療包括介入治療(經(jīng)皮球囊擴(kuò)張及支架植入術(shù))和外科手術(shù)(血管置換、血管成形或血管旁路術(shù))治療。主要針對(duì)癥狀嚴(yán)重，影響生活質(zhì)量，藥物保守治療無(wú)好轉(zhuǎn)的患者。介入治療適合于下肢血管遠(yuǎn)端、局限性狹窄或短段閉塞患者。如果腔內(nèi)治療失效，仍然有開(kāi)放手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，因此臨床實(shí)踐中多選擇介入治療作為糖尿病LEAD的首選治療方案。研究表明糖尿病LEAD患者介入治療成功率可達(dá)98.4%[24]。近年的研究顯示，介入手術(shù)后采用小劑量持續(xù)灌注溶栓治療安全，有助于改善膝下動(dòng)脈血流[25]。介入治療失敗或不適合介入治療的患者如長(zhǎng)段完全閉塞病變及遠(yuǎn)端彌漫性病變可采用動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，有研究顯示其術(shù)后1年保肢率能達(dá)到85%，明顯高于未接受手術(shù)治療的患者[26]。當(dāng)以上方法無(wú)效或出現(xiàn)壞疽及繼發(fā)嚴(yán)重感染危及生命者且條件允許時(shí)，應(yīng)及時(shí)采取截肢手術(shù)。

2.5 干細(xì)胞移植治療 干細(xì)胞治療適合于無(wú)其他方案可選擇者，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。選用干細(xì)胞治療，可使一部分患者免除截肢或可降低截肢的平面。目前臨床上主要應(yīng)用自體干細(xì)胞移植，我國(guó)從2003年以來(lái)相繼報(bào)道了自體骨髓干細(xì)胞及外周血干細(xì)胞移植治療下肢缺血，發(fā)展迅速并在國(guó)內(nèi)多家有條件醫(yī)院開(kāi)展，獲得了令人鼓舞的效果，被越來(lái)越多的臨床工作者選用。近期國(guó)外有學(xué)者對(duì)24例糖尿病LEAD患者給予自體骨髓干細(xì)胞移植，觀察結(jié)果顯示其TcPO2、踝肱指數(shù)均較移植前明顯改善，血管造影顯示7例患者有新生側(cè)支血管形成[27]。目前國(guó)內(nèi)、外研究結(jié)果顯示干細(xì)胞移植治療糖尿病LEAD有一定的療效，但絕大多數(shù)的研究數(shù)量有限或僅為個(gè)案報(bào)道，對(duì)于干細(xì)胞移植治療在改善糖尿病LEAD患者長(zhǎng)期預(yù)后(如截肢和死亡)的療效方面證據(jù)強(qiáng)度較低，且該療法存在一定的不良反應(yīng)和不良事件，目前尚處于臨床大規(guī)模、常規(guī)治療應(yīng)用前的研究階段[28]。

綜上所述，糖尿病LEAD是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥。近年來(lái)，該病的診斷和治療取得一定的進(jìn)展，后期足潰瘍的治愈較以前明顯增加，截肢也較前減少，但是LEAD后期治療難度仍不容樂(lè)觀。早期診斷和治療尤其重要，干預(yù)多種危險(xiǎn)因素、抗血小板聚集、選擇適當(dāng)?shù)臄U(kuò)血管藥等是控制或延緩病情發(fā)展的關(guān)鍵。針對(duì)有明顯癥狀的糖尿病LEAD或重癥患者，治療應(yīng)建立在充分評(píng)估LEAD的程度、范圍及患者總體情況的基礎(chǔ)上，采取多學(xué)科協(xié)作，選擇必要的治療方案，以達(dá)到降低截肢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的目的。

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Diagnosisandtreatmentoflowerextremityarterialdiseaseindiabetesmellitus

LiuXiaorong*，ZhuDefa.

*DepartmentofEndocrinology，TheAnhuiRedCrossChaoyangHospital,Huainan232001,China

ZhuDefa,Email:zdfa0168@sina.com

Lower extremity atherosclerotic disease (LEAD)，which most frequently affects the distal blood vessels of lower limb，is one of the common chronic complications in patients with diabetes mellitus. Ankle-brachial index (ABI) and color doppler ultrasound are common, simple and reliable methods for screening LEAD in patients with diabetes mellitus, and can achieve the effects of early diagnosis of LEAD. The early treatments, including basic, exercise and vasodilators therapy can effectively relieve symptoms, reduce the risk of diabetic foot and amputation. For patients with diabetes mellitus and obvious clinical symptoms and signs of LEAD, it can define the area of vascular lesions and severity through computed tomography angiography, magnetic resonance angiography or distal subtraction angiography. On the premise of basic treatment，the patients with diabetes mellitus and LEAD get more benefit through revsculrization or stem cell transplantation.

Diabetes mellitus; Lower extremity arterial disease; Diagnosis; Therapy

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：327-331)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.010

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272152)

232001 淮南，安徽省淮南朝陽(yáng)醫(yī)院內(nèi)分泌科(劉曉蓉)；230022 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科(朱德發(fā))

朱德發(fā)，Email：zdfa0168@sina.com

2015-04-16)