胰高血糖素樣肽-2對能量平衡及糖代謝的調(diào)節(jié)

黃昀 曲伸

胰高血糖素樣肽-2對能量平衡及糖代謝的調(diào)節(jié)

黃昀 曲伸

胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)是一種新型的腸道特異性營養(yǎng)因子，它主要通過GLP-2受體發(fā)揮作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，GLP-2對腸道及中樞存在雙重作用，可通過增強腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收、抑制攝食行為、減緩胃排空、改善餐后血糖及胰島素敏感性，調(diào)節(jié)能量平衡和維持糖代謝穩(wěn)態(tài)。

胰高血糖素樣肽-2；能量平衡；糖代謝

胰高血糖素樣肽(GLP)-2屬于胰高血糖素原衍生肽類，與GLP-1相似，是胰高血糖素原基因的表達產(chǎn)物之一。起初發(fā)現(xiàn)GLP-2為一種腸道保護因子，對胃腸道起營養(yǎng)作用，包括刺激腸黏膜生長、促進營養(yǎng)物質(zhì)吸收、增加腸道血液供應，提高腸道屏障功能等[1]。而近幾年研究發(fā)現(xiàn)GLP-2可通過抑制攝食、影響胃腸運動，改善餐后血糖及胰島素敏感性等方面，發(fā)揮對能量平衡及糖代謝的調(diào)節(jié)作用。

1 GLP-2的分子生物學結(jié)構(gòu)和功能

GLP-2是胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、處理加工的多肽，由33個氨基酸殘基組成。胰高血糖素原基因在腸道L細胞翻譯后由激素原轉(zhuǎn)換酶加工修飾產(chǎn)生GLP-1、GLP-2和胃泌酸調(diào)節(jié)素等[2]。近來發(fā)現(xiàn)，中樞也具有分泌GLP-2的能力，如腦干的孤束核中存在著一種表達前胰高血糖素原神經(jīng)元，該神經(jīng)元與腸道L細胞發(fā)揮相類似作用，可釋放GLP-1、GLP-2和胃泌酸調(diào)節(jié)素并發(fā)揮生理作用[3]。GLP-2的分泌活動受攝食、神經(jīng)和內(nèi)分泌等多因素調(diào)節(jié)，以富含碳水化合物或脂肪的飲食刺激最為重要。

GLP-2通過GLP-2受體發(fā)揮生物學作用。GLP-2受體是由550個氨基酸組成的G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員之一，主要分布于腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。細胞定位研究提示GLP-2受體多在腸道表達，包括腸內(nèi)分泌細胞、腸神經(jīng)元、腸上皮下肌成纖維細胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則包括海馬、下丘腦、孤束核、臂旁核等[2-4]。提示GLP-2可通過內(nèi)分泌、旁分泌或神經(jīng)內(nèi)分泌多種機制發(fā)揮作用。

2 GLP-2在腦-腸軸能量調(diào)節(jié)中的作用

下丘腦和腦干被視作調(diào)節(jié)機體能量平衡的重要部位，腦-腸軸起到了至關重要的作用。胃腸道內(nèi)分泌細胞受到腸腔內(nèi)理化因素刺激后釋放相應胃腸激素，這些激素可直接通過下丘腦正中隆起和腦干最后區(qū)存在的不完整的血腦屏障，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過迷走神經(jīng)通路間接發(fā)揮作用。下丘腦及腦干收到來源于外周神經(jīng)性或內(nèi)分泌信號后進行整合，從而調(diào)節(jié)攝食行為[5-6]。 GLP-2可作為胃腸激素，作用于腸道細胞或直接通過不完整的血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮多方面的生物作用，調(diào)節(jié)能量平衡及糖代謝。

2.1 GLP-2對中樞攝食的調(diào)節(jié)作用 下丘腦是重要的食欲調(diào)節(jié)中樞，通過各種由神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌激素傳遞的信號對食欲進行綜合調(diào)節(jié)。下丘腦調(diào)節(jié)食欲核團主要分布在弓狀核、室旁核、外側(cè)下丘腦、腹內(nèi)側(cè)核等。在弓狀核存在一種重要的食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)元，該神經(jīng)元表達前阿皮黑素原(POMC)，激活可降低食欲[5-7]。研究發(fā)現(xiàn)GLP-2受體在POMC神經(jīng)元上表達，腦室灌注GLP-2可增加小鼠弓狀核區(qū)域POMC mRNA的表達，因而推測其對攝食行為可產(chǎn)生重要的生理作用[8]。研究表明，中樞給予GLP-2可抑制攝食行為，而外周給予GLP-2主要發(fā)揮腸道營養(yǎng)作用，對攝食并未產(chǎn)生明顯影響。GLP-2對攝食行為的作用仍存在爭議。Tang-Christensen等[9]中樞性給予GLP-2,發(fā)現(xiàn)大鼠的攝食行為得到抑制。Honda等[10]向雞腦室灌注GLP-2,發(fā)現(xiàn)可有效減少食物攝入量。Guan等[11]利用Cre-LoxP系統(tǒng)獲得PMOC-GLP-2受體基因敲除小鼠的動物模型，該小鼠選擇性地在POMC神經(jīng)元上不表達GLP-2受體。經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)這些小鼠表現(xiàn)出嗜食行為(包括食量及攝食頻率的增加)，胃排空加速以及遲發(fā)性肥胖，提示中樞性GLP-2對調(diào)節(jié)攝食行為具有一定的生理作用。

黑素皮質(zhì)素4受體(MC4R)是G蛋白耦聯(lián)受體超家族的成員之一，通過與α-促黑素細胞激素結(jié)合，發(fā)揮抑制食欲、調(diào)節(jié)能量代謝平衡等作用[12]。 腦干的迷走神經(jīng)復合體是MC4R重要分布區(qū)域，而分泌GLP-2的前胰高血糖素原神經(jīng)元分布在腦干的孤束核，GLP-2受體在迷走神經(jīng)背核及臂旁核亦有表達，提示腦干或為GLP-2發(fā)揮作用的另一重要區(qū)域。Guan等[11]向第四腦室灌注GLP-2可抑制小鼠的攝食行為及胃排空，而這些作用在MC4R 基因敲除小鼠中卻不存在。提示中樞GLP-2在攝食及胃排空起到了一定的作用，并且很有可能通過黑皮質(zhì)素系統(tǒng)介導。

GLP-2受體亦在POMC神經(jīng)元上表達，GLP-2是否能直接調(diào)控POMC神經(jīng)元的興奮性仍未可知， 有研究表明GLP-2可激活海馬神經(jīng)元的L型電壓門控鈣離子通道[13]。Shi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-2可使約50%的POMC神經(jīng)元去極化，表現(xiàn)為神經(jīng)元自發(fā)放電頻率加快，靜息膜電位減小。利用單細胞RT-PCR技術顯示這些去極化的POMC神經(jīng)元表達瘦素受體mRNA，而胰島素受體mRNA則未表達。同樣地，GLP-2可使約40%只表達胰島素受體的POMC神經(jīng)元亞組超極化。GLP-2對于POMC-GLP-2受體基因敲除小鼠的膜電位并未產(chǎn)生明顯的影響。瘦素和胰島素分別激活POMC神經(jīng)元的TRPC和KATP離子通道，通過磷脂酰肌醇3激酶轉(zhuǎn)導通路使POMC神經(jīng)元去極化和超極化[15-16]。給予LY-294002(磷脂酰肌醇3激酶抑制劑)可完全阻斷GLP-2對POMC膜電位的影響。以上研究結(jié)果提示GLP-2通過GLP-2受體-磷脂酰肌醇3激酶通路調(diào)控POMC神經(jīng)元的興奮性，使表達瘦素受體的POMC神經(jīng)元亞組去極化，使表達胰島素受體的亞組超極化，從而可作為一種重要的調(diào)節(jié)因子，參與黑皮質(zhì)素系統(tǒng)對肝糖輸出的調(diào)控。而關于GLP-2在上述神經(jīng)元中介導的細胞內(nèi)通路尚不清楚，需進一步研究。

2.2 GLP-2對胃腸的能量代謝調(diào)節(jié)作用 吸收營養(yǎng)物質(zhì)是腸道的重要功能，研究表明GLP-2可影響腸道對碳水化合物、脂類等物質(zhì)的吸收。Drozdowski等[17]研究顯示，在哺乳期，單獨應用GLP-2或GLP-2和地塞米松聯(lián)合應用均可增加空腸和回腸對葡萄糖吸收的最大轉(zhuǎn)運率。Hsieh等[18]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-2可通過CD36途徑增加腸道對脂質(zhì)的吸收。Meier等[19]發(fā)現(xiàn)靜脈注射GLP-2可增加血漿甘油三酯及游離脂肪酸水平。

胃腸道運動可影響食物的消化與吸收，從而改變?nèi)梭w能量的凈攝取量。胃排空對于攝食有著短時效的調(diào)控作用，對人體能量穩(wěn)態(tài)也起到一定長時效的作用。加速胃排空會引起攝食頻率增加，飽腹時間縮短，從而導致攝食過量及肥胖[20]。研究顯示，GLP-2受體在腸神經(jīng)元上表達，外周給予GLP-2可通過抑制膽堿能神經(jīng)元間的神經(jīng)傳遞及增加一氧化氮或血管活性腸肽的釋放，減緩胃腸蠕動[21-22]。而Guan等[11]則對中樞性GLP-2調(diào)節(jié)胃排空方面進行了研究，結(jié)果表明，與野生型小鼠對照，POMC-GLP-2受體基因敲除小鼠的胃排空半衰期及遲滯期更短，胃排空系數(shù)更高，合理地解釋了該小鼠所表現(xiàn)出的嗜食行為及遲發(fā)性肥胖，提示中樞性GLP-2可通過影響胃腸道運動，發(fā)揮調(diào)節(jié)能量代謝的作用。此外，向MC4R基因敲除小鼠腦室注射GLP-2，并未表現(xiàn)出明顯減緩胃排空的效果，進一步提示中樞性GLP-2對于攝食及胃腸運動的調(diào)控可能由MC4R信號通路實現(xiàn)。

3 GLP-2對糖代謝的調(diào)節(jié)作用

有研究顯示，向健康受試者靜脈注射GLP-2可促進胰高血糖素分泌，而血糖卻可以維持穩(wěn)定，Bahrami等[23]對此展開了深入研究。該研究試圖探究不同代謝狀態(tài)下GLP-2受體通路對糖代謝的調(diào)節(jié)作用，分別為普通小鼠、消瘦型糖尿病小鼠(由鏈脲佐菌素誘導)及高脂飲食小鼠，通過對比GLP-2受體+/+及GLP-2受體-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，僅高脂飲食GLP-2受體-/-小鼠表現(xiàn)出明顯的糖代謝穩(wěn)態(tài)受損(胰高血糖素水平升高，高血糖狀態(tài)及腹腔糖耐量異常)，β細胞數(shù)及胰島細胞增殖量下降。從而提示GLP-2受體對普通及消瘦型糖尿病小鼠的糖代謝無明顯作用，而阻滯肥胖小鼠GLP-2受體通路可導致糖代謝紊亂。Baldassano等[24]的研究也得出了一致的結(jié)果，該研究在建立正常飲食及高脂飲食小鼠模型后分別給予4周GLP-2(3-33)(GLP-2受體阻滯劑)，發(fā)現(xiàn)高脂飲食小鼠較前表現(xiàn)出糖耐量受損程度增加及胰島素抵抗狀態(tài)，而正常飲食小鼠則無明顯變化，提示內(nèi)源性GLP-2對調(diào)節(jié)高脂飲食小鼠的糖代謝穩(wěn)態(tài)有保護作用。

另一方面，Shi等[14]則對中樞性GLP-2能否改善餐后血糖及胰島素敏感性進行了研究。該研究以選擇性敲除POMC神經(jīng)元上GLP-2受體表達的小鼠為動物模型，利用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術評估小鼠胰島素抵抗情況。研究結(jié)果顯示POMC-GLP-2受體基因敲除小鼠相較野生型小鼠，葡萄糖輸注率(全身胰島素敏感性指標)下降26.6%，肝糖輸出量則增加了47.5%。POMC-GLP-2受體基因敲除小鼠靜脈糖耐量試驗后表現(xiàn)出餐后高血糖狀態(tài)及葡萄糖耐量受損。外周性GLP-2可通過不完整的血腦屏障直接作用于弓狀核的POMC神經(jīng)元，抑或通過激活副交感神經(jīng)元間接作用于下丘腦及腦干發(fā)揮作用。Shi等[14]靜脈注射GLP-2后發(fā)現(xiàn)小鼠全身胰島素敏感性增加(葡萄糖輸注率增加)，外周組織對葡萄糖的利用率增加，而肝糖輸出及糖異生則被抑制，且上述作用在POMC-GLP-2受體基因敲除小鼠中無效。提示GLP-2可通過激活中樞GLP-2受體實現(xiàn)對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。此外，該研究還證實中樞性GLP-2改善餐后血糖及胰島素敏感性的作用是通過磷脂酰肌醇3 激酶(p110α)通路實現(xiàn)的。

綜上所述，GLP-2是一種新發(fā)現(xiàn)的腸道激素，其對中樞及腸道的雙重作用使其具有調(diào)節(jié)能量平衡和糖代謝的潛在臨床價值。 GLP-2可由腸L細胞及腦干的PPG神經(jīng)元雙重分泌。在腸道，GLP-2可通過增強腸道營養(yǎng)物質(zhì)吸收，抑制胃腸道蠕動，從而調(diào)節(jié)能量代謝。在下丘腦和腦干，GLP-2可作用于POMC神經(jīng)元的GLP-2受體，通過以下機制實現(xiàn)對攝食及糖代謝穩(wěn)態(tài)的調(diào)控：抑制攝食行為、減緩胃排空，改善餐后血糖和胰島素敏感性。最新研究顯示，中樞性GLP-2可能通過磷脂酰肌醇3激酶通路及黑皮質(zhì)素系統(tǒng)發(fā)揮作用，但相關的神經(jīng)元細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導機制尚不清楚，相信隨著更深入的研究，GLP-2及相關信號通路將為胃腸道疾病、肥胖以及糖尿病提供更多有效的治療靶點。

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Regulationofglucagon-likepeptide-2onenergybalanceandglucosemetabolism

HuangYun,QuShen.

DepartmentofEndocrinology,Shanghai10thPeople′sHospital,TongjiUniversity,Shanghai200072,China

QuShen,Email:qushencn@hotmail.com

Glucagon-like peptide-2(GLP-2) is known as a new intestinal trophic factor. The actions of GLP-2 are transduced by GLP-2 receptor. Recent researches show that GLP-2 can act on both gastrointestinal tract and central nervous system. GLP-2 can regulate energy balance and glucose homeostasis by enhancing intestinal nutrients absorption, inhibiting feeding behavior, decelerating gastric emptying, and promoting postprandial glycemic control and insulin sensitivity.

Glucagon-like peptide-2；Energy balance；Glucose metabolism

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：324-326)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.009

2012年中華醫(yī)學會臨床醫(yī)學科研專項基金(120120550355)；2012上海市衛(wèi)生局申康慢病綜合防治項目(SHDC12012303)

200072 上海，同濟大學附屬上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科

曲伸，Email:qushencn@hotmail.com

2015-04-15)