糖尿病與惡性腫瘤相關(guān)性研究

鐘春生，鄭 嵐，年 峰，陳文實

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高，糖尿病患病率日漸增多，糖尿病慢性并發(fā)癥如心腦血管疾病、腎臟病變等成為威脅人民生命健康的重大問題［1］。流行病學調(diào)查研究結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并腫瘤更為常見。本文就糖尿病與惡性腫瘤兩者相互關(guān)系進行綜述如下。

1 糖尿病與惡性腫瘤發(fā)生關(guān)系

1.1 糖尿病與結(jié)、直腸癌 結(jié)、直腸癌統(tǒng)稱大腸癌，是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在我國，大腸癌發(fā)病率及腫瘤相關(guān)死亡率居第4 位［2］，胡水清等［3］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患結(jié)、直腸癌的危險度是非糖尿病患者的1.72 倍，而曾春平等［4］研究證實糖尿病患者合并直腸癌的風險是非糖尿病患者的1.886 倍，提示糖尿病是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素。Meyerhardt等［5］對收治的3758 例結(jié)直腸癌患者進行隊列研究，結(jié)果顯示合并糖尿病的結(jié)腸癌患者死亡率和復發(fā)率明顯增加。王榮欣等［6］研究提示糖尿病患者患大腸癌的風險明顯增加。

1.2 糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌兩者之間關(guān)系密切，大部分學者認為2 型糖尿病是胰腺癌發(fā)生的危險因素之一［7］，其危險性的odds 比為1.82［8］。糖尿病患者時間大于10年的人群，胰腺癌發(fā)生風險明顯增加。另有部分學者認為，糖尿病可能僅是胰腺癌的重要伴發(fā)癥狀［9］，但大多學者認為，糖尿病既是胰腺癌的臨床表現(xiàn)，同時又是危險因素［10］。顧凱凱等［11］研究認為，糖尿病可能是胰腺癌早期癥狀之一，也可能是早期危險因素之一，應重視兩者關(guān)系，在糖尿病患者中進行相關(guān)檢查，有助于早期診斷胰腺癌。

1.3 糖尿病與肝臟惡性腫瘤 近年來，對肝臟惡性腫瘤的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，除肝脂肪變、非酒精性脂肪肝、肝硬化外，還應包括不良飲食習慣、肥胖和糖尿病等［12］。葉建新等［13］選取住院98 例肝癌患者，糖尿病發(fā)生數(shù)24 例，肝癌患糖尿病發(fā)生率達24.5%。Davial［14］通過對肝癌患者和非肝癌患者進行流行病學研究，結(jié)果提示糖尿病可使肝癌發(fā)生風險增加2～3倍。

1.4 糖尿病和胃癌 胃癌在我國發(fā)生率高居不下，其發(fā)病機制近年認為與幽門螺旋桿菌感染有密切關(guān)系，現(xiàn)有不少學者研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)生率與糖尿病有著某種程度的聯(lián)系。梁文霞等［15］通過對22 例2 型糖尿病患者同時合并惡性腫瘤患者進行分析，發(fā)現(xiàn)8 例胃癌患者中有6 例在疾病早期血糖異常，占75%。汪英認為，糖尿病患者有更高的患癌患病率，其死亡風險比非糖尿病更高［16］。

1.5 糖尿病與乳腺癌 乳腺癌是女性最為常見的惡性腫瘤之一，有資料顯示，糖尿病罹患乳腺癌的相對風險約為一般人群的1.2～1.5 倍之間，Michele 等［17］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病能增加乳腺癌的發(fā)病率。日本學者佐騰哲子認為，其發(fā)病原因可能與脂肪細胞瘦素相關(guān)，瘦素通過對乳腺上皮細胞的刺激使其發(fā)生增殖作用，從而增加乳腺癌發(fā)病率［18］。有研究顯示，乳腺癌合并糖尿病患者的5年死亡率與無糖尿病患者相比，其5年死亡率顯著增加。

1.6 糖尿病與其他腫瘤 糖尿病與其他惡性腫瘤在某種程度上也有著一定的關(guān)聯(lián)。盧瑜等［19］通過回顧性調(diào)查16 890例新診斷患者，其中包括合并糖尿病患者1 617 例，發(fā)現(xiàn)9.57%的腫瘤患者在初次診斷時同時合并糖尿病，胰腺癌、腎癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌患者中糖尿病患病率分別為18.76%、16.76%、12.34%、10.97%。王靜等發(fā)現(xiàn)糖尿病患者口腔癌前病變發(fā)生率明顯高于正常［20］。

2 糖尿病誘發(fā)腫瘤的可能機制

2 型糖尿病和惡性腫瘤是嚴重影響人類健康的兩大疾病，在臨床中，惡性腫瘤伴發(fā)糖尿病的病例并不少見，二者病因復雜，并且互相影響。它們的共同危險因素，如年齡、性別、肥胖、飲食、缺乏運動、飲酒和吸煙等。而糖尿病患者導致惡性腫瘤發(fā)病率增加的發(fā)病機制尚未明確，腫瘤的發(fā)生是個復雜的過程。在出現(xiàn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移之前，正常細胞要經(jīng)歷多次遺傳打擊(包括啟動、促進、進展三步驟)，影響這條通路中若干步驟的因素，即與腫瘤發(fā)病率或死亡率有關(guān)。糖尿病可通過數(shù)種機制來影響腫瘤的發(fā)生過程，可能包括以下相關(guān)重要因素。(1)高血糖。腫瘤細胞代謝的能量來源于人體組織內(nèi)的葡萄糖，人體持續(xù)的高血糖狀態(tài)使機體組織細胞毛細血管壁通透性下降，線粒體呼吸酶受損，無氧酵解加強，以便維持機體細胞的正常生命活動，在細胞無氧酵解增強情況下，代謝所產(chǎn)生的三磷酸腺苷比有氧呼吸時少的多，機體細胞處于一種低效的供能狀態(tài)，此時無氧酵解能力低下的機體細胞就會被淘汰，而生存能力較強的細胞則發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化，從而演變?yōu)閻盒阅[瘤細胞［21-22］。高血糖也為惡性腫瘤細胞的增殖生長提供營養(yǎng)基。(2)胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)。既往證據(jù)表明，一些外源性胰島素與腫瘤風險增加相關(guān)，胰島素可能通過與IGF－1 受體結(jié)合，從而對腫瘤發(fā)生風險產(chǎn)生影響。胰島素有促進細胞有絲分裂作用，其在腫瘤細胞中會加強，在促進惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要的作用［22］。胰島素作為IGF 的刺激物，能夠影響mTOR 信號通路的激活，而mTOR 將能量、營養(yǎng)代謝和細胞生長、分裂聯(lián)系在一起，因而在糖尿病和癌癥的發(fā)生、發(fā)展起著紐帶作用［23］。腫瘤細胞過表達有絲裂原作用的胰島素受體和IGF－1 受體，胰島素可降低IGF 結(jié)合蛋白水平并且升高IGF－1 水平，也可能結(jié)合或活化腫瘤細胞的IGF－1 受體。在腫瘤細胞中，與代謝通路相比，胰島素可能優(yōu)先活化胰島素的絲裂原作用。據(jù)此推測，胰島素可能有促進腫瘤發(fā)生作用。(3)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。VEGF 作用于血管內(nèi)皮細胞，引起內(nèi)皮細胞的分裂增殖，誘導血管形成，是多種惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移的潛在因素。同時VEGF 還可以增加血管的通透性，特別是增加微小血管的通透性，導致血漿蛋白滲漏到細胞外基質(zhì)，為腫瘤細胞的生長和新生毛細血管網(wǎng)的建立提供營養(yǎng)。有學者認為，VEGF 水平的增高對于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起著重要作用［24］。如前所述，糖尿病患者處于高水平的胰島素及IGF 狀態(tài)，其能顯著增加機體細胞的VEGF 分泌水平，有利于腫瘤血管生成，并促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。(4)免疫系統(tǒng)的作用，惡性腫瘤的發(fā)生與機體細胞及體液免疫失衡具有直接關(guān)系。在細胞介導的抗腫瘤免疫中，T 淋巴細胞作用極為重要。糖尿病患者的細胞免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，T 淋巴細胞亞群比例失調(diào)。在先天細胞免疫系統(tǒng)，自然殺傷(NK)細胞負責控制感染和腫瘤作斗爭發(fā)展的重要效應。在2 型糖尿病患者的NK 細胞活化受體NKG2D 和NKP46 的缺陷，導致惡性腫瘤發(fā)病率升高［25］。(5)微量元素，2 型糖尿病是一種代謝異常疾病，表現(xiàn)為“三多一少”，患者易出現(xiàn)微量元素代謝失衡。大量研究發(fā)現(xiàn)如鋅、硒、鎂、鐵等的含量在該病中均明顯下降。而這些元素特別是研究較多的硒元素與腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系。楊光等人［15］對Ⅱ型糖尿病與微量元素的關(guān)系及臨床意義進行了研究。發(fā)現(xiàn)糖尿病陽性組在硒、鎘、釩、鉻四種微量元素方面均明顯下降，且和血糖及胰島素水平都有相關(guān)性。而微量元素的缺乏可促進機體腫瘤的發(fā)生。很多研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程存在機體微量元素的失衡。低鋅低鐵可能是腫瘤發(fā)生的危險因素。因此，Ⅱ型糖尿病患者體內(nèi)微量元素的異?？纱龠M腫瘤的發(fā)生。

糖尿病及惡性腫瘤的復雜機制，給這兩者關(guān)系的研究帶來了難度，目前發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病增加惡性腫瘤的機制可能有高血糖、胰島素抵抗、激素等［19］，與胰島素/胰島素樣生長因子受體軸、高胰島素血癥、高血糖或慢性炎癥等有關(guān)。作為惡性腫瘤的高發(fā)人群，在Ⅱ型糖尿病患者中特別是有腫瘤家族史、肥胖、吸煙或飲酒的人群中進行相應篩查是必要的。但是，由于各種腫瘤的篩查敏感性因篩查手段、篩查人群不同，其帶來的益處需要循證醫(yī)學的證據(jù)來證實。因此，臨床上要結(jié)合患者具體情況，因人而異，盡量避免給患者造成不必要的心理壓力和經(jīng)濟負擔。

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