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      光學療法治療慢性難愈合創(chuàng)面的研究進展

      2015-03-20 17:27:03付小兵
      感染、炎癥、修復 2015年4期
      關(guān)鍵詞:紅外光紅光紫外光

      張 麗 付小兵

      (解放軍總醫(yī)院 1.南樓臨床部康復醫(yī)學科;2.基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京 100853)

      光學療法治療慢性難愈合創(chuàng)面的研究進展

      張 麗1,2付小兵2

      (解放軍總醫(yī)院 1.南樓臨床部康復醫(yī)學科;2.基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京 100853)

      慢性難愈合創(chuàng)面(慢性創(chuàng)面)是一大類存在于體表且長期不愈合或難愈合的組織損傷,主要包括壓迫性潰瘍、糖尿病潰瘍、下肢靜脈性潰瘍以及創(chuàng)傷性潰瘍等[1]。慢性創(chuàng)面發(fā)病機制復雜、治療難度大,是一種嚴重危害身心健康、降低生活和工作質(zhì)量的重要慢性病,也是國際上研究的重點、熱點和難點。目前國內(nèi)外針對慢性創(chuàng)面的治療體系尚不完善,尚無公認的理想治療方法[2-3]。光學療法是利用自然或人工光源產(chǎn)生的各種光能輻射治療疾病的物理療法,臨床上多應(yīng)用人工光源輻射,包括紅外光、可見光、紫外光、激光等[4]。隨著新技術(shù)和設(shè)備的研發(fā),光學療法已經(jīng)成為慢性創(chuàng)面治療的重要選擇。本文將近年來針對慢性創(chuàng)面的光學治療方法的研究綜述如下,為慢性創(chuàng)面綜合治療方案的制定和完善提供依據(jù)。

      1 光的物理特性及分類

      光是一種高能電磁波,同時具有波動性和粒子性兩種特性。光的波長范圍為180 nm~15μm,根據(jù)其波譜范圍分為紫外光(波長<400 nm)、可見光(波長400~760 nm)、紅外光(波長>760 nm)3種;激光屬于其中特殊的輸出形式[4]。

      不同種類光的生物學效應(yīng)和臨床治療作用很大程度上取決于光在組織中的吸收程度,其影響因素不僅包括光的波長、劑量、輸出形式等物理參數(shù),同時也與組織中黑色素、血紅蛋白和水的含量等生物學參數(shù)有關(guān)[5]。

      2 光學療法治療慢性創(chuàng)面的基礎(chǔ)與臨床研究

      2.1紅外光療法紅外光為不可見的輻射光能,可分為長波紅外光(波長1.5~400μm,即遠紅外光)和短波紅外光(波長760 nm~1.5μm,即近紅外光)兩種,因其波長較長,光子能量較低,作用于組織后只能引起分子振動,不能引起電子激發(fā)或能級變化,因此其生物學效應(yīng)主要表現(xiàn)為輻射性溫熱效應(yīng),較少發(fā)生光化學效應(yīng)。紅外光在組織中的穿透深度能達到皮膚和皮下組織,具體而言,長波紅外光能達到皮膚淺層,而短波紅外光可能達到皮膚深層甚至皮下組織[4]。

      紅外光的臨床治療效應(yīng)包括:①增加局部組織溫度。皮膚溫度升高的程度與波長有關(guān),相同強度的長波紅外線、短波紅外線和可見光升溫程度依次為:長波紅外線>短波紅外線>可見光。②改善局部血液循環(huán),增加氧分壓和循環(huán)灌注。③促進炎性滲出的吸收和組織腫脹的消退,有利于局部炎癥的控制和消散,特別是對慢性炎癥具有較好療效[6]。紅外光治療的特點為能量輸出恒定,不需要直接接觸機體組織,升溫過程可調(diào)可控[4]。 Schumann等[6]發(fā)現(xiàn),與對照組相比,聯(lián)合應(yīng)用紅外光治療對慢性創(chuàng)面表現(xiàn)出更理想的愈合過程:治療9周后創(chuàng)面愈合率為84%(常規(guī)治療對照組為50%),創(chuàng)面狀態(tài)顯著改善,滲出減少,肉芽生長良好,創(chuàng)面面積縮小,初步表明應(yīng)用紅外光治療是一種療效可靠且便于操作的慢性創(chuàng)面輔助性治療方法。

      我國目前臨床應(yīng)用較為普及的特定電磁波(TDP)即屬于紅外光范疇,其波長范圍為0.55~25.00 μm,其中80%以上為2.50~15.00μm,主要為長波紅外光,最大峰值為5.20μm,穿透深度較小,約0.1 mm。TDP的治療作用主要是激活表皮細胞,同時產(chǎn)熱穩(wěn)定,有利于組織熱效應(yīng)的穩(wěn)定和均勻傳導。TDP治療慢性創(chuàng)面療效較好,但治療時需注意去除表面膿性滲出物,防止痂下感染[7]。

      2.2可見光療法可見光療法包括紅光、藍光及多光譜療法。可見光波長較紅外光短,較紫外光長,其光子能量介于二者之間,因此其溫熱效應(yīng)較紅外光低,但其穿透深度較紅外光深,特別是紅光波段(620~760 nm)可引起深部組織血管擴張、循環(huán)改善;而光化學效應(yīng)較紫外光低,光生物調(diào)節(jié)效應(yīng)較激光低。

      近年來,隨著發(fā)光二極管(light-emitting diode, LED)技術(shù)的發(fā)展,可見光治療在臨床的應(yīng)用日趨廣泛,而在慢性創(chuàng)面的治療中,尤以紅光波段的應(yīng)用更為常見。何海燕等[8]發(fā)現(xiàn),連續(xù)1周的短期紅光照射治療可促進創(chuàng)面愈合,并緩解疼痛癥狀,但不同人群、不同創(chuàng)面的治療方案需要進一步具體化。羅青容等[9]在徹底清創(chuàng)后,采用紅光照射聯(lián)合細胞因子生物敷料治療糖尿病足部潰瘍創(chuàng)面后,創(chuàng)面周圍紅腫消退時間明顯短于單純生物敷料治療組,這一結(jié)果為臨床治療糖尿病足潰瘍提供了指導。胡明玉等[10]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合紅光治療時,慢性創(chuàng)面的血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量明顯高于常規(guī)治療組,且創(chuàng)面愈合時間縮短,促進了創(chuàng)面愈合。張鶴等[11]發(fā)現(xiàn)紅光照射聯(lián)合復方黃柏液治療慢性皮膚創(chuàng)面的療效明顯好于常規(guī)治療組,聯(lián)合治療組和常規(guī)治療組患者的平均痊愈時間分別為12.6 d、16.5 d,兩組比較差異顯著。李卉等[12]觀察了高能窄譜紅光對下肢難愈性潰瘍的臨床治療效果,對照組患者使用TDP治療儀進行治療,觀察組使用高能窄譜紅光治療儀進行照射治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者創(chuàng)面愈合率和有效率分別75.00%和92.50%,明顯高于對照組(47.06%和67.65%)。張兵等[13]采用隨機對照實驗(RCT)研究,觀察紅光照射治療糖尿病足潰瘍的療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅光治療組總有效率93.3%,而常規(guī)治療組的總有效率63.3%,提示紅光照射治療可促進糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合。李超等[14]觀察了高能紅光治療燒傷后創(chuàng)面、血管性潰瘍、糖尿病潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍及慢性骨髓炎等各種復雜難愈性創(chuàng)面的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用高能紅光照射可減少創(chuàng)面滲出,緩解創(chuàng)面疼痛,消炎、止癢,為創(chuàng)面血管機化、肉芽生長提供更好的條件,聯(lián)合常規(guī)治療可縮短愈合周期。上述多個研究中,均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)報告,初步證實了紅光治療促進慢性創(chuàng)面愈合的有效性和安全性,且該方法操作簡便,患者的耐受性和依從性均較好。

      可見光的光化學效應(yīng)主要體現(xiàn)在藍紫光波段,其波長為400~450nm,目前研究認為其治療效應(yīng)接近于紫外光,但反應(yīng)比紫外光弱,在臨床上有一定的優(yōu)勢。藍光照射可提高吞噬細胞功能。萬睿等[15]采用LED藍光照射治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染創(chuàng)面,結(jié)果發(fā)現(xiàn),MRSA創(chuàng)面均完全愈合,細菌培養(yǎng)均未檢測出MRSA,提示LED藍光照射治療對感染性創(chuàng)面有較好的臨床效果。藍光照射還能提高創(chuàng)面皮膚組織羥脯氨酸含量, 從而促進肉芽組織生長及創(chuàng)面愈合。但有研究認為,藍光治療雖利于創(chuàng)面肉芽愈合,但愈合后瘢痕增厚較明顯,因此關(guān)節(jié)部位需要早期加強功能鍛煉,以減少瘢痕攣縮導致的功能障礙。

      2.3紫外光療法應(yīng)用波長為180~400 nm的人工紫外光治療疾病的物理療法稱為紫外光(ultraviolet,UV)療法,又稱為紫外線療法[16]。紫外光根據(jù)波長可分為短波紫外光(UVC, 180~280 nm)、中波紫外光(UVB, 280~320 nm)和長波紫外光(UVA, 320~400 nm)[6],其中,UVC光子能量高,光化學作用明顯,紅斑出現(xiàn)快,治療中極少伴發(fā)燙傷、水皰;同時哺乳動物細胞的DNA修復酶可快速修復UVC產(chǎn)生的DNA損傷,因此UVC致癌風險低,安全性較好,在臨床應(yīng)用廣泛[17-19]。

      雖然UVC在殺菌消毒方面應(yīng)用普及,但事實上,UVC生物學作用更為復雜,包括對酶系統(tǒng)、細胞代謝、機體免疫功能等都有著直接和間接的作用,因此UVC除了有殺菌作用之外,還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、促進再生作用,這也是UVC應(yīng)用于急、慢性創(chuàng)面治療的生物學基礎(chǔ)。

      UVC加速組織修復、促進創(chuàng)面愈合可能的機制包括以下幾方面:①UVC照射后皮膚發(fā)生光化學反應(yīng),產(chǎn)生皮膚紅斑,局部血管擴張、充血、血流加快,組織血流灌注增多,細胞營養(yǎng)及代謝改善;②UVC刺激皮膚細胞產(chǎn)生白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種細胞因子,同時UVC照射可使細胞生成一種特殊的光反應(yīng)性表皮生長因子(photo-reactive-epidermal growth factor, PREGF),其促細胞增殖效應(yīng)明顯強于普通表皮生長因子(EGF),從而起到抗炎、促進肉芽組織生長、加速傷口愈合的作用[20];③UVC直接刺激細胞DNA、RNA的合成,促進成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞增殖[20];④UVC有殺菌效應(yīng),體外研究表明,數(shù)秒至數(shù)十秒的UVC照射對多種細菌具有殺滅效果,特別是對多種存在于慢性創(chuàng)面的多重耐藥性菌株如耐藥鮑曼不動桿菌、耐藥銅綠假單胞菌、耐藥大腸埃希菌、耐藥肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和耐藥或非耐藥屎腸球菌均有很強的殺滅作用[18-19,21],同時UVC對多種創(chuàng)面淺部真菌具有不同程度的殺滅和抑制作用,如絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、克柔念珠菌在UVC照射后停止生長,紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌在UVC照射后生長速度減緩,且UVC對真菌的抑制效應(yīng)與其照射強度和照射時間成正比,與照射距離成反比[22]。

      在臨床應(yīng)用中,大劑量UVC照射常用于組織壞死嚴重、感染明顯或有較多不良肉芽生長的創(chuàng)面,以達到促使壞死組織脫落、抑制肉芽增生及殺菌抗感染的作用;而小劑量UVC照射的作用主要是促進組織再生修復,其機制可能與刺激多種細胞因子合成、釋放有關(guān)[23]。臨床實踐證實UVC對淺表組織的炎癥、破潰療效顯著。 Nussbaum等[17-19]采用一項設(shè)計嚴格的臨床RCT研究,發(fā)現(xiàn)UVC可以選擇性地殺滅有害細菌,同時保留組織細胞的活性,以促進傷口愈合,證實了UVC治療脊髓損傷后壓瘡的臨床有效性。李湘云等[24]觀察到UVC聯(lián)合超短波治療糖尿病足的療效明顯高于常規(guī)治療組,創(chuàng)面愈合時間縮短,同時對糖尿病足潰瘍的瘢痕形成有一定的抑制作用,避免了截肢或截趾等不良后果,降低了糖尿病足患者的致殘率;施加加等[25]觀察了UVC聯(lián)合超短波治療對糖尿病患者骶尾處壓瘡的作用,治療4周后,觀察組壓瘡愈合的有效率明顯高于常規(guī)治療組。我們的研究也發(fā)現(xiàn),UVC對老年患者、特別是高齡危重老年患者的慢性創(chuàng)面療效明顯;并發(fā)現(xiàn)病灶部位是影響UVC治療劑量的重要因素,而病變分期是影響創(chuàng)面愈合效果和時間的主要因素[26]。

      總之,UVC療法作為一種傳統(tǒng)的物理治療方法,技術(shù)成熟,操作簡單、治療時間短(一般數(shù)秒到數(shù)十秒)、不良反應(yīng)少,同時是目前唯一一種同時具有殺菌和促進組織修復的物理因子,對于治療急、慢性創(chuàng)面具有積極作用,但UVC促進慢性創(chuàng)面愈合的劑量-效應(yīng)關(guān)系尚有待明確。

      2.4激光療法激光是受激輻射光放大的簡稱,由于其發(fā)射原理及產(chǎn)生過程的特殊性,激光具有單色性好、方向性好、相干性好、亮度高的特點。激光療法是應(yīng)用激光技術(shù)診斷和治療疾病的一門新興邊緣學科,是一種特殊形式的光學療法,主要包括高強度激光治療、低強度激光治療以及光動力療法。

      2.4.1高強度激光治療直接輻照可導致生物組織發(fā)生不可逆性損傷的激光稱為高強度激光,常用激光器有CO2激光器、半導體激光器、Nd∶YAG激光器、倍頻Nd∶YAG激光器、Ho∶YAG激光器、Er∶YAG激光器、氬離子激光器、準分子激光器等。既往高強度激光主要用于切割、氣化等治療中,最近開始被應(yīng)用于潰瘍等慢性創(chuàng)面的治療中,利用激光切割以切除壞死組織而促進創(chuàng)面的愈合,如CO2激光治療多用于膿性分泌物引流不暢的深部潰瘍、竇道,可先用CO2激光切開竇道,然后將壞死組織或干酪樣物氣化,以利于新生組織生長,其機制是利用激光精確清創(chuàng)、清除有害性微生物被膜以及誘導膠原重塑等[27]。

      2.4.2低強度激光治療(low-level laser therapy, LLLT)LLLT又稱為弱激光治療,直接照射不造成組織不可逆的損傷,但可以刺激機體產(chǎn)生一系列的理化反應(yīng),進而起到調(diào)節(jié)、增強或抑制功能的效應(yīng)。LLLT主要是針對體表局部和穴位進行照射,其作用機制是光生物調(diào)節(jié)作用,可以刺激多種與創(chuàng)面愈合過程相關(guān)的細胞因子的表達和釋放[28];直接作用于細胞,能夠提高中性粒細胞的吞噬能力,增加膠原的合成,刺激創(chuàng)面的愈合;同時能抑制有害微生物的增殖和細菌性生物膜的形成,從而促進創(chuàng)面的愈合[29]。Houreld等[30]觀察到660 nm激光可促使人皮膚成纖維細胞中發(fā)生RNA逆轉(zhuǎn)錄和實時定性聚合酶鏈反應(yīng),引起與細胞外基質(zhì)形成和細胞黏附作用相關(guān)的炎性細胞因子和生長因子的基因表達和信號轉(zhuǎn)導發(fā)生改變,提示660 nm激光可對成纖維細胞的膠原蛋白生成、細胞黏附功能、細胞骨架重塑以及炎性細胞因子和生長因子的基因表達和信號轉(zhuǎn)導過程進行調(diào)控。

      臨床研究中,陳偉和等[31]發(fā)現(xiàn)潰瘍膏與氦氖激光聯(lián)合治療下肢慢性潰瘍的總有效率顯著高于常規(guī)治療組。劉艷等[32]比較了半導體激光照射聯(lián)合康復新液治療皮膚潰瘍的臨床療效,發(fā)現(xiàn)810 nm半導體激光聯(lián)合康復新液治療皮膚潰瘍有效率(88.2%)較單純外用康復新液總有效率(76.5%)高。毛和水等[33]觀察到630~650 nm的LLLT組糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合率顯著高于對照組,中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤數(shù)量早期增多,后期減少,IL-6和TNF-α的表達顯著低于對照組,提示630~650 nm LLLT照射能加速糖尿病小鼠創(chuàng)面的良性炎癥進程,避免炎癥反應(yīng)的遷延,對創(chuàng)面愈合具有促進作用。

      2.4.3光動力療法(photodynamic therapy,PDT)PDT是一種日趨成熟的新型治療技術(shù),其作用機制是組織中光敏劑分子在特定波長的光或激光照射后,在有氧條件下,通過光化學反應(yīng)產(chǎn)生單線態(tài)氧、氧自由基、羥自由基、過氧化氫等多種活性氧物質(zhì)(ROS),從而特異性損傷靶組織和靶細胞,導致其發(fā)生凋亡或死亡。PDT最早用于惡性腫瘤的治療,目前其應(yīng)用范圍已拓展到鮮紅斑痣、老年性黃斑變性、尖銳濕疣等多種良性疾病的治療[34]。

      在慢性創(chuàng)面的治療中,PDT的抗菌效應(yīng)受到更多關(guān)注。與其他方法不同,PDT效應(yīng)是基于光、光敏劑和氧3種因素協(xié)同作用的氧化損傷機制[35],其作用的非特異性導致細菌難以形成耐藥性[36]。臨床研究顯示,PDT聯(lián)合使用抗生素能促進創(chuàng)面愈合,減輕痂下組織細菌感染,改善創(chuàng)面病理組織學變化,其機制可能與增加創(chuàng)面組織bFGF合成和釋放、促進創(chuàng)面微血管生成、抑制炎性介質(zhì)TNF-α和IL-6的釋放有關(guān),同時提示PDT與抗生素類藥物聯(lián)合應(yīng)用是可行的[37]。Arenbergerova等[38]發(fā)現(xiàn),使用以卟啉為主要成分的新型光敏劑材料后,可見光誘導的PDT可使慢性下肢潰瘍創(chuàng)面的疼痛評分下降了71%,治療后創(chuàng)面細菌增殖受到抑制,其機制可能是PDT所產(chǎn)生瞬時性ROS物質(zhì)作用的結(jié)果,而且這種作用不會干擾正常的愈合過程。Morley等[39]的臨床RCT研究結(jié)果顯示,下肢慢性潰瘍和糖尿病足患者對PDT治療的耐受性好,沒有明顯疼痛或不良反應(yīng),相較于對照組,PDT組細菌增殖水平顯著下降,治療3個月后完全愈合率為50%(對照組為12%)。姚亞春等[40]初步研究發(fā)現(xiàn),PDT治療皮膚慢性創(chuàng)面的愈合率(98.04%)高于常規(guī)清創(chuàng)組(78.43%)。

      3 小 結(jié)

      綜上,隨著LED、激光等新型光學技術(shù)的發(fā)展,光學療法為慢性創(chuàng)面的治療提供了新的選擇和思路,盡管其治療方法和作用機制不盡相同,但現(xiàn)有研究證據(jù)已經(jīng)證實了上述光學療法能有效地加速臨床上慢性創(chuàng)面的愈合過程,縮短愈合時間,減輕創(chuàng)面局部的不適癥狀,因此更容易為患者所接受。但目前為止,由于缺乏大樣本和更高質(zhì)量的臨床研究證據(jù),光學療法尚未能納入慢性創(chuàng)面的臨床應(yīng)用指南,同時對不同光學療法的劑量-效應(yīng)關(guān)系尚需進一步研究。

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      10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 04. 017

      中國博士后科學基金項目(2015M572764);解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金(2013FC-TSYS-3009);解放軍總醫(yī)院保健適宜技術(shù)創(chuàng)新項目 (No. 2014BJ-JSCX-2004)

      付小兵,中 國工 程院 院士,研究員(E-mail:fuxiaobing@vip.sina.com)

      (2015-09-29)

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