外科抗感染治療的某些新進(jìn)展

黎沾良

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院， 北京 100048)

·述 評·

外科抗感染治療的某些新進(jìn)展

黎沾良

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院， 北京 100048)

外科領(lǐng)域抗感染問題正受到越來越多的重視, 近年的臨床研究和實踐積累了一些新認(rèn)識,提出了一些新對策。外科醫(yī)生需要與時俱進(jìn)，了解這些新進(jìn)展，不斷改進(jìn)我們的工作。

1 關(guān)于“恰當(dāng)?shù)目股爻跏贾委煛焙徒惦A梯策略

嚴(yán)重感染，尤其是膿毒癥時，抗生素初始治療(即第一套治療方案)是否有足夠力度，對患者的預(yù)后關(guān)系極大。初始治療不得力，會錯過有利時機(jī)，增加病死率，延長住院時間，增加治療費用。外科感染常常來勢兇猛，如金黃色葡萄球菌膿毒癥、腹腔內(nèi)化膿性感染等，無論是否需要手術(shù)干預(yù)，立刻給予強(qiáng)有力的抗菌藥物治療都是至關(guān)重要的。對于病原菌尚未明確的重癥感染，經(jīng)驗治療要貫徹“全面覆蓋，重拳出擊，一步到位”的方針。所謂“全面覆蓋”，是指在病原菌尚不明確的情況下，所用藥物應(yīng)能覆蓋患者所患感染前3種最常見的病原菌。例如下腹部開放性創(chuàng)傷，所選藥物應(yīng)能抑制、殺滅革蘭陰性(G-)腸道桿菌、金黃色葡萄球菌和厭氧菌。所謂“重拳出擊，一步到位”，是指突破用藥逐步升級的框框，直接選用抗菌活性強(qiáng)且較少耐藥的抗菌藥物，以期迅速控制感染，防止病情惡化。為了確?？咕Χ龋瑧?yīng)足量給藥。對腎功能正常的患者，抗菌藥物靜脈“足量”的參考標(biāo)準(zhǔn)是：亞胺培南0.5 g、每6 h 1次或1.0 g每8 h 1次，美羅培南1.0 g每8 h 1次，頭孢哌酮/舒巴坦(1∶1)2.0～4.0 g每12 h 1次，哌拉西林/他唑巴坦(8∶1)4.5 g每8 h 1次或每6 h 1次，頭孢吡肟2.0 g每12 h 1次或每8 h 1次，阿米卡星0.8 g(最大劑量1.2 g)每日1次(20 mg·kg-1·d-1)，環(huán)丙沙星400 mg 每12 h 1次或每8 h 1次，左氧氟沙星750 mg每日1次，萬古霉素1.0 g 每12 h 1次(15 mg·kg-1·12 h-1)。當(dāng)感染癥狀和體征得到有效控制但尚未消除時，不能過早停藥，但也沒有必要一直使用最強(qiáng)有力的方案，要仔細(xì)分析病情，審時度勢，參考細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，減少用藥品種，適當(dāng)調(diào)低用藥檔次，有時還可以用口服藥替代靜脈用藥，這就是降階梯治療[1]。降階梯治療的精髓和要領(lǐng)是根據(jù)感染病情適時調(diào)整抗菌治療力度，既不畸重，也不畸輕，力求恰到好處，這不但可以減少藥物的不良反應(yīng)，避免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性和菌群紊亂，還能節(jié)省資源，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。要警惕用藥時間過長可能引起抗生素附加損害(collateral damage)，即抗菌藥物治療造成生態(tài)學(xué)負(fù)面影響，包括選擇出耐藥菌株，以及發(fā)生多重耐藥細(xì)菌的定植或感染?？股馗郊訐p害主要涉及第三代頭孢菌素和喹諾酮類藥物。第三代頭孢菌素容易選擇出耐藥腸桿菌屬、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌、耐β-內(nèi)酰胺類的鮑曼不動桿菌、耐萬古霉素腸球菌和引起抗生素相關(guān)腸炎的厭氧艱難梭狀芽胞桿菌。喹諾酮類抗生素容易選擇出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐藥銅綠假單胞菌和其他G-桿菌、艱難梭菌等。

2 關(guān)于預(yù)防和治療重癥胰腺炎繼發(fā)感染

重癥急性胰腺炎患者中, 40%～70%可繼發(fā)胰腺感染，甚至合并膿毒癥, 成為重癥急性胰腺炎后期死亡的主要原因。胰腺感染一般發(fā)生于起病后 2～3周，在窗口期預(yù)防胰腺感染自然備受臨床醫(yī)生的關(guān)注。重癥急性胰腺炎早期預(yù)防性使用抗菌藥物的做法被廣泛接受, 但迄今為止，對于抗菌藥物預(yù)防的效果始終存在爭議。

有關(guān)重癥急性胰腺炎早期使用抗菌藥物的探討始于20世紀(jì)70年代，然而初期的幾項臨床研究結(jié)果都讓人失望，預(yù)防性用藥并不能降低胰腺感染發(fā)生率與病死率。1986年，Burns等揭示了血-胰屏障的存在，而先前所選用的抗菌藥物，如氨芐西林、慶大霉素，是不能或很少透過血-胰屏障的。

評估抗菌藥物防治胰腺感染效果的指標(biāo)應(yīng)該是抗菌藥物在胰腺組織中的殺菌指數(shù)，即組織濃度/MIC90。據(jù)此抗菌藥物可以分為3類：第1類，組織穿透力差，胰腺組織濃度低，不能達(dá)到大多數(shù)細(xì)菌的MIC，如氨基糖苷類，萬古霉素，第一、二代頭孢菌素；第2類，具有中等組織穿透力，如美洛西林、哌拉西林、頭孢噻肟等；第3類，是被推薦使用、具有較強(qiáng)組織穿透力的藥物，在胰腺組織中濃度高，且對大多數(shù)胰腺感染的病原菌有效，包括碳青霉烯類的亞胺培南、美羅培南、比阿培南，氟喹諾酮類的莫西沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星，第三、四代頭孢菌素的頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟等(頭孢噻肟除外)，抗厭氧菌的甲硝唑，抗真菌的氟康唑等。

有了血-胰屏障理論的指導(dǎo)，從20世紀(jì)90年代開始，陸續(xù)出現(xiàn)了一些令人鼓舞的臨床研究結(jié)果。研究顯示，藥物預(yù)防使胰腺炎的繼發(fā)感染發(fā)生率從12.2%下降到3.3%；Ho和Frey分析了180例胰腺炎患者，未用抗生素預(yù)防者感染發(fā)生率為76%，不規(guī)范用藥者為45%，規(guī)范使用亞胺培南者為27%；3組病死率分別為16%、7%和5%。但這些都不是雙盲研究[2]。雖然國內(nèi)外多個急性胰腺炎治療指南都建議早期使用抗菌藥物預(yù)防繼發(fā)感染，但隨后的循征醫(yī)學(xué)資料卻并不支持這些觀點。2007年北美、歐洲32個醫(yī)學(xué)中心前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究提示，重癥胰腺炎早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素，感染發(fā)生率、需手術(shù)率和病死率均無明顯改善。2008年Bai的薈萃分析顯示，預(yù)防性使用抗菌藥物不能減少壞死性胰腺炎患者的胰腺壞死感染率和病死率。2013年的國際共識會上，早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素也未能獲得一致認(rèn)可。

盡管對重癥胰腺炎早期應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防繼發(fā)感染的爭論還在持續(xù)，但大多文獻(xiàn)仍然認(rèn)為，在現(xiàn)有的證據(jù)下對那些經(jīng)CT證實有胰腺壞死的患者，尤其是感染高危患者(膽道梗阻、高齡、免疫力低下)，使用具有抗腸道微生物活性的廣譜抗菌藥物是合理的。但更應(yīng)強(qiáng)調(diào)重癥胰腺炎的綜合治療，避免病程遷延惡化，不能把過多的期望寄托在抗生素預(yù)防上。

目前被普遍接受的用藥原則是：有強(qiáng)化CT證實的胰腺壞死灶，尤其壞死范圍≥30%，是明確的適應(yīng)證；早期使用(應(yīng)激期開始，不遲于48 h)；使用能透過血-胰屏障、主要針對G-腸道桿菌的廣譜抗菌藥物；應(yīng)覆蓋感染高危期(2周左右，不超過3周)。

3 關(guān)于血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的防治

血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染包括：出口部位感染、隧道感染、皮下囊(袋)感染和導(dǎo)管相關(guān)血行感染。后者以菌血癥形式出現(xiàn)，病情兇險，是臨床關(guān)注的重點。

葡萄球菌是最常見的病原菌，占血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染致病菌的2/3左右，表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌最多，其中耐甲氧西林菌株[MRSA,耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)]占有相當(dāng)份額(在我國估計>60%)。常見的G-桿菌有銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌。真菌感染也不少見。病原菌的種類與病死率有一定關(guān)系，凝固酶陰性葡萄球菌引起的導(dǎo)管相關(guān)血行感染病死率最低，僅為0.7%；金黃色葡萄球菌引起者則高達(dá)8.2%；真菌感染也屬高病死率行列。對于導(dǎo)管相關(guān)血行感染，細(xì)菌生物膜的存在具有特殊的意義。細(xì)菌生物膜是指細(xì)菌黏附于生物醫(yī)學(xué)材料表面(金黃色葡萄球菌多見)或黏膜表面(銅綠假單胞菌多見)，繁殖為微菌落并分泌多糖蛋白復(fù)合物，使細(xì)菌互相粘連、纏繞而形成的膜狀物。生物膜不易被大多數(shù)抗菌藥物穿透，從而成為一道屏障，保護(hù)其中的細(xì)菌不被殺滅。細(xì)菌生物膜的存在，是導(dǎo)管相關(guān)感染預(yù)防和治療的特點和難點。

導(dǎo)管相關(guān)血行感染的診斷：置管部位周圍炎癥或化膿具有較高的特異性，但并不常見(敏感性差)，確切診斷有賴于臨床觀察和實驗室技術(shù)的結(jié)合。懷疑導(dǎo)管相關(guān)血行感染時，須及時經(jīng)周圍靜脈和導(dǎo)管同時采集血液標(biāo)本，有時還必須獲取導(dǎo)管標(biāo)本，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。在缺乏實驗室檢查依據(jù)時，有感染臨床表現(xiàn)的患者在拔除導(dǎo)管后高熱迅速消退，可以作為(也僅僅能作為)導(dǎo)管相關(guān)血行感染的間接證據(jù)。

實驗室診斷有導(dǎo)管出口周圍分泌物涂片染色、導(dǎo)管培養(yǎng)和血培養(yǎng)。雖然導(dǎo)管培養(yǎng)是診斷導(dǎo)管相關(guān)血行感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但前提是拔除導(dǎo)管。而根據(jù)統(tǒng)計資料，在懷疑導(dǎo)管感染拔除導(dǎo)管的患者中，只有15%～25%最終證實是導(dǎo)管感染。為了避免導(dǎo)管“無辜”被拔，可以直接進(jìn)行血培養(yǎng)。出現(xiàn)下列結(jié)果之一即有診斷價值：①培養(yǎng)出同一種細(xì)菌，導(dǎo)管血的細(xì)菌數(shù)大于外周血的5～10倍；②導(dǎo)管血細(xì)菌數(shù)>1 000 CFU/ml；③導(dǎo)管血獲得陽性結(jié)果的時間比外周血早2 h以上。當(dāng)然無須拔管又能提供快速診斷最為理想，但技術(shù)尚不成熟，目前可用的有吖啶橙白細(xì)胞旋轉(zhuǎn)試驗，整個過程只需30 min～1 h，若與革蘭染色合用，診斷價值更高。

導(dǎo)管相關(guān)感染的治療包括對導(dǎo)管的處理、抗菌藥物的應(yīng)用和并發(fā)癥的處理。臨床懷疑導(dǎo)管感染(高熱，伴有或不伴有寒戰(zhàn))時，就應(yīng)考慮拔管問題。若同時發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管入口處發(fā)紅或有膿性分泌物，應(yīng)立即拔管。入口處無炎癥且病情較輕者，可暫時保留導(dǎo)管，并經(jīng)導(dǎo)管和外周靜脈同時采血作培養(yǎng)，或?qū)νㄟ^導(dǎo)絲更換下來的導(dǎo)管標(biāo)本作半定量或定量培養(yǎng)，一旦診斷確定，即應(yīng)拔管[3]。對不易置入導(dǎo)管又特別需要導(dǎo)管的患者，如果病情允許，也可暫不拔管，在全身使用抗生素的同時，試用“抗生素導(dǎo)管封閉療法”，目的是以高濃度的抗生素殺滅導(dǎo)管內(nèi)壁上形成生物膜的病原菌。方法是將敏感抗菌藥物與50～100 U肝素配成溶液，注入導(dǎo)管后關(guān)閉導(dǎo)管。可用的抗生素有萬古霉素(1～5 mg/ml)、頭孢他啶(100 mg/ml)、阿米卡星(1～2 mg/ml)、環(huán)丙沙星(1～2 mg/ml)等。 再次開放導(dǎo)管時應(yīng)將管腔內(nèi)液體抽除。一般療程10～14 d， 48 h無效者應(yīng)果斷拔管。但此法對管腔外感染及真菌感染療效不好。

一旦懷疑導(dǎo)管感染，均應(yīng)在采集血標(biāo)本后立即開始全身使用抗菌藥物。鑒于耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA,MRCNS)很常見，糖肽類抗生素(萬古霉素)應(yīng)作為首選的經(jīng)驗用藥。根據(jù)病情，有時還要聯(lián)合用藥以覆蓋大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等G-桿菌。療程與病原菌有關(guān)，凝固酶陰性葡萄球菌引起的導(dǎo)管感染療效很好，用藥1周便已足夠；證實金黃色葡萄球菌者用藥10 d左右；證明是G-桿菌感染，療程一般10～14 d[3]。念珠菌感染，要用到感染癥狀和體征消失、最后一次血培養(yǎng)陽性2周以后，療程長達(dá)6～8周或更長，否則容易復(fù)發(fā)。

預(yù)防血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的主要措施包括[3]：嚴(yán)格掌握置管指征，防止濫用；盡量不選擇經(jīng)股靜脈置管；避免不必要的長期留置導(dǎo)管；不利用導(dǎo)管輸血及血液制品；嚴(yán)格無菌操作，最好專人管理。常規(guī)定期更換導(dǎo)管(通過導(dǎo)絲或另行置管)并無益處。 至于其他的一些預(yù)防措施，例如使用銀離子或抗生素涂層、浸漬的導(dǎo)管或?qū)Ч苊?，以無菌薄膜封貼導(dǎo)管皮膚入口處，局部使用抗菌軟膏或霜劑等，可以使用，但其確切的效果尚有待觀察。

4 手術(shù)后抗生素相關(guān)性腸炎

從抗生素相關(guān)性腸炎患者分離出的優(yōu)勢菌群有多種多樣，但最確定也最多見的是艱難梭菌， 艱難梭菌引起的偽膜性腸炎是表現(xiàn)最典型、病情最嚴(yán)重、最具有代表性的抗生素相關(guān)性腸炎[2]。

傳統(tǒng)上容易引起艱難梭菌性腸炎的抗生素是頭孢菌素、廣譜青霉素(尤其是氨芐西林)和林可霉素類抗生素，但近年發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類已成為抗生素相關(guān)腸炎的主要危險因素。3/4的抗生素相關(guān)腸炎發(fā)生在手術(shù)后患者，尤其是腹部手術(shù)后患者。癌癥患者發(fā)生抗生素相關(guān)腸炎的機(jī)會比非癌癥患者大4倍。接受抑酸劑治療的患者感染率也明顯升高。

以往艱難梭菌感染的發(fā)病率不高(1%～15%)，病死率也不高(約2%)。但從2000-2001年起，美國、加拿大的艱難梭菌性腹瀉/腸炎病例陡然增多，甚至出現(xiàn)爆發(fā)流行，隨后又波及到日本、歐洲[2]。究其原因是出現(xiàn)了新的高毒力株NAP1/027，使發(fā)病率提高了3倍，病死率也明顯升高。所幸我國很少有爆發(fā)流行的報道，菌株為017型。

艱難梭狀芽胞桿菌是專性厭氧菌，對氧極為敏感，能產(chǎn)生4種毒素：腸毒素(A毒素)、細(xì)胞毒素(B毒素)、蠕動改變因子和不穩(wěn)定因子。臨床癥狀多發(fā)生在應(yīng)用抗生素4、5 d之后，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹痛；水樣便上漂浮著酷似腸黏膜的成片偽膜是本病獨有的特征[4]。重癥患者可出現(xiàn)膿毒癥和休克，少數(shù)患者可能引發(fā)中毒性巨結(jié)腸甚至結(jié)腸穿孔。

診斷首先依賴病史和癥狀。 糞常規(guī)檢驗可能并無異常，革蘭染色涂片有時可見大量G+粗大桿菌。檢測糞便濾液中的毒素是確定診斷最關(guān)鍵也最可行的方法。獲得廣泛應(yīng)用的是酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測糞便濾液中的A毒素和B毒素[4]。目前有更好的檢測方法——毒素基因核酸擴(kuò)增試驗(NAAT), 但我國尚無獲得批準(zhǔn)上市的試劑盒。 在未開展毒素檢測的醫(yī)院，看到典型偽膜即可擬診。

處理方面，首先要停用原有抗生素。若因病情需要確實不能完全停止抗生素治療，應(yīng)在有效抗艱難梭菌藥物保護(hù)下謹(jǐn)慎進(jìn)行。強(qiáng)調(diào)支持治療，注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡，特別是脫水、低鉀和代謝性酸中毒[2]。

應(yīng)立即開始藥物治療。輕中度感染，首選甲硝唑, 口服 0.4 g 每日3次×10 d；若治療5～7 d無效，應(yīng)改用萬古霉素。重度感染，首選萬古霉素0.125 g口服，每日4次×10 d。復(fù)雜性感染，應(yīng)進(jìn)行腹盆腔CT掃描以幫助確定病情嚴(yán)重程度和病變范圍(結(jié)腸壁增厚情況，腹水，巨結(jié)腸，腸梗阻，腸穿孔)。出現(xiàn)下述情況應(yīng)考慮手術(shù)治療：①巨結(jié)腸可疑行將穿孔、腸梗阻、腸穿孔；②需要升壓藥維持血壓；③出現(xiàn)膿毒癥或器官功能衰竭(腎，肺)；④意識改變；⑤白細(xì)胞計數(shù)≥50×109/L、乳酸≥5 mmol/L；⑥復(fù)雜性感染，藥物治療5 d癥狀無改善者。

易復(fù)發(fā)是本病的特點之一，發(fā)生率可達(dá)10%～25%, 尤其是抗艱難梭菌藥物療程過短時。治療復(fù)發(fā)的方法是：第1次復(fù)發(fā)，用甲硝唑500 mg 每日3次×10 d; 第2次復(fù)發(fā)，用萬古霉素加利福平300 mg每日2次口服×10 d；第3次復(fù)發(fā)，用抗菌藥物遞減療法[4]。第1周用萬古霉素125 mg每日4次, 第2周用125 mg每日2次, 第3周用125 mg每日1次, 第4周用125 mg隔日1次，第5、第6周用125 mg隔3日1次。對于接受萬古霉素脈沖治療后仍然復(fù)發(fā)者，可考慮糞便菌群移植治療, 即將60 g健康人糞便混懸液或濾液300 ml保留灌腸,據(jù)報道總治愈率>90%。供體條件是：半年內(nèi)未服用抗菌藥物；無慢性腸道病史、惡性病史；傳染病(乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病等)檢查陰性；糞便檢查(痢疾桿菌、志賀菌、彎曲菌、寄生蟲等)陰性。

禁用止瀉劑，因其雖能減輕腹瀉，但卻妨礙毒素的排出。人們對微生態(tài)制劑曾經(jīng)寄予厚望，但長期多項臨床研究都未能顯示預(yù)期的結(jié)果，因此目前推薦使用活菌制劑尚缺乏根據(jù)[4]。

艱難梭菌性腸炎重在預(yù)防。合理使用抗生素是最重要的預(yù)防措施，圍手術(shù)期合理使用抗生素尤其重

要，強(qiáng)調(diào)手術(shù)開始前使用，術(shù)后盡早(24 h內(nèi))停用。結(jié)、直腸手術(shù)前常規(guī)口服抗菌藥物準(zhǔn)備腸道的做法日益受到質(zhì)疑，有研究顯示手術(shù)前口服抗生素者發(fā)生艱難梭菌性腸炎的機(jī)會比不用藥者大2倍[2]。

[1] 黎沾良.復(fù)雜性腹腔感染的抗菌藥物治療[J].中華普通外科文獻(xiàn)(電子版),2009,3(5):359-361.

[2] 黎沾良.外科感染研究的某些進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志,2009,7(5):6-8.

[3] 任建安. 應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(草案)ⅩⅩⅣ——血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染[J].中國實用外科雜志,2006,26(7):538-540.

[4] 《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》撰寫協(xié)作組.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見(草案)ⅪⅤ——手術(shù)后抗生素相關(guān)性腸炎[J]. 中華外科雜志,2004,42(18):1146-1147.

10.3969/j.issn.1672-8521.2015.01.001

2015-01-09)