對(duì)2型糖尿病患者相關(guān)腦損害的MRI研究進(jìn)展

劉文，劉晟，王維，劉華生

中南大學(xué)附屬湘雅三醫(yī)院放射科，長(zhǎng)沙 4100132

隨著人口老齡化的增長(zhǎng)，社會(huì)肥胖趨勢(shì)的增加，糖尿病發(fā)病也呈持續(xù)增長(zhǎng)，目前全世界糖尿患者口已超過(guò)3.82億，預(yù)計(jì)到2030年，世界成人糖尿病患病率將增長(zhǎng)到4.39億[1]，其中2型糖尿病的發(fā)病率約為糖尿病發(fā)病總數(shù)的90%～95%。2型糖尿病可引起全身多器官病變，包括末期腎病、視網(wǎng)膜病變以及心血管疾病等，近年研究還顯示，糖尿病會(huì)引起認(rèn)知功能、腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)生理異常[2-6]，即所謂的“糖尿病腦病”。磁共振技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用推動(dòng)了對(duì)糖尿病腦病神經(jīng)生理機(jī)制的研究。本文將對(duì)磁共振技術(shù)在2型糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 2型糖尿病與認(rèn)知障礙

Miles等[7]于1922年首次報(bào)道了糖尿病與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的記憶、算術(shù)能力及復(fù)合神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度都較對(duì)照組差。自此以后，2型糖尿病與認(rèn)知功能的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注，“糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙”作為糖尿病又一種長(zhǎng)期并發(fā)癥的概念逐漸形成。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，與一般人群相比，2型糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)高1.4～1.8倍，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高1.5～2.5倍[8]。

2型糖尿病所影響的認(rèn)知方面主要包括：記憶功能、信息處理速度、注意力和執(zhí)行功能[3,9-11]。血糖控制情況、糖尿病病程、微血管并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變等都是2型糖尿病患者認(rèn)知功能異常的重要危險(xiǎn)因素。Roy等[12]研究表明，2型糖尿病患者認(rèn)知功能損傷與糖化血紅蛋白水平呈輕度負(fù)相關(guān)性，與病程呈中度負(fù)相關(guān)性。這些認(rèn)知功能損害對(duì)患者的日常生活會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響。Sinclair等[13]發(fā)現(xiàn)MMSE測(cè)試得分低于23的受試者自理及日常生活能力變差，他們的護(hù)理需求和住院率比對(duì)照組增高。Gregg等[14]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)行走速度減慢、平衡感變差甚至跌倒。但是，糖尿病腦病的具體發(fā)病機(jī)制目前還不明確。

2 2型糖尿病腦影像學(xué)異常

神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，尤其磁共振成像技術(shù)的發(fā)展突破了傳統(tǒng)上大腦研究需借助動(dòng)物模型、尸體解剖、外科手術(shù)或?qū)Υ竽X表面活動(dòng)的記錄的難題，具有簡(jiǎn)單、客觀且無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，為活體神經(jīng)精神疾病的診斷及治療開辟了新的思路。目前關(guān)于2型糖尿病患者的腦結(jié)構(gòu)及腦功能磁共振研究越來(lái)越多。

2.1 結(jié)構(gòu)影像學(xué)

2.1.1 腦萎縮

腦萎縮是指在無(wú)創(chuàng)傷或腦梗等特殊腦局部損傷的情況下出現(xiàn)腦體積減小，表現(xiàn)為全腦和(或)局部腦萎縮、皮層和(或)皮層下腦萎縮。腦萎縮的評(píng)估方式很多，最早采用的是視覺(jué)分級(jí)，它對(duì)操作者依賴型較大，可重復(fù)性差。相比之下，自動(dòng)分割法則進(jìn)步很多，它包括基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)、概率性組織分類以及基于表面的分割方式，它們客觀、定量測(cè)定腦結(jié)構(gòu)的萎縮情況，因此，準(zhǔn)確率方面明顯改善。但是，無(wú)論采用何種評(píng)估方式，都有大量研究表明2型糖尿病患者全腦容積減小，皮層厚度變薄、腦脊液容積增大，而且隨著病齡延長(zhǎng)，糖尿病患者腦萎縮速率可達(dá)生理退變萎縮率的3倍左右[15-19]。這可能與糖尿病患者在高血糖狀態(tài)下大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積、氧化應(yīng)激以及慢性炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死、調(diào)亡等有關(guān)。然而，相比于全腦萎縮，局部腦萎縮更受研究者的重視。研究顯示，2型糖尿病容易累及顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，引起海馬及杏仁體異常萎縮[4,15,20]。這與阿爾茨海默病存在一些相似之處，也可能正是2型糖尿病患者易向癡呆轉(zhuǎn)化的神經(jīng)機(jī)制之一。

2.1.2 腦白質(zhì)高信號(hào)

腦白質(zhì)病變一般以側(cè)腦室周圍和大腦半球深部白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)最常見(jiàn)，幕下腦區(qū)較少見(jiàn)，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性分布的T2WI高信號(hào)。白質(zhì)高信號(hào)是2型糖尿病對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響中較受爭(zhēng)議的一個(gè)指標(biāo)。Kooistra等[17]研究表明2型糖尿病與白質(zhì)高信號(hào)的程度有一定的關(guān)系。Van等[21]研究顯示2型糖尿病患者腦內(nèi)白質(zhì)病變程度較對(duì)照組更明顯。Jongen等[22]發(fā)現(xiàn)，與同年齡、性別、受教育程度的正常對(duì)照組相比，2型糖尿病患者腦白質(zhì)高信號(hào)體積更大。這些結(jié)果都提示2型糖尿病可能與腦白質(zhì)病變有關(guān)，高血糖通過(guò)引起皮層下微血管病變及血流動(dòng)力學(xué)改變[23]，導(dǎo)致腦白質(zhì)纖維缺血變性及脫髓鞘病變等，最后出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松或白質(zhì)高信號(hào)。但是，由于2型糖尿病常常伴隨多種代謝及血管性危險(xiǎn)因素，如胰島素抵抗、高血壓、肥胖等，這些因素也被證實(shí)與白質(zhì)病變有關(guān)，2型糖尿病與腦白質(zhì)高信號(hào)的關(guān)系一直備受爭(zhēng)議。部分研究認(rèn)為腦白質(zhì)高信號(hào)量與2型糖尿病不存在獨(dú)立關(guān)系，他們更可能是糖尿病與其他心血管危險(xiǎn)因素共同的結(jié)果[24-25]。而且，白質(zhì)高信號(hào)也是老齡化腦改變的重要特點(diǎn)，60歲以上健康人群中大部分存在白質(zhì)高信號(hào)。雖然越來(lái)越多的研究表示，2型糖尿病通過(guò)促進(jìn)這種腦老化作用，使增齡導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變及認(rèn)知功能障礙增速，但糖尿病在這過(guò)程中具體存在的病理學(xué)機(jī)制，仍是這方面將來(lái)研究的目標(biāo)之一。

2.2 功能影像學(xué)

在糖尿病尚未引起大腦明顯形態(tài)學(xué)改變前，常規(guī)MRI 檢查對(duì)糖尿病相關(guān)腦損害的診斷及評(píng)估價(jià)值比較有限，而功能磁共振成像(functional magenetic resonance imaging，fMRI)新技術(shù)能早期發(fā)現(xiàn)和定量評(píng)價(jià)糖尿病患者腦微結(jié)構(gòu)和功能性改變，目前應(yīng)用最多的主要包括彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、靜息態(tài)功能磁共振成像(rest-functional magenetic resonance imaging，rfMRI)及磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum， MRS)，它們能對(duì)大腦白質(zhì)纖維完整性、整體或局部腦活動(dòng)及代謝情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2.1 DTI

DTI是一種以水分子三維高斯彌散為基礎(chǔ)、用于評(píng)估白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的高新技術(shù) 。它可以彌補(bǔ)白質(zhì)高信號(hào)對(duì)白質(zhì)病變?cè)u(píng)價(jià)的非特異性和不敏感性，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI難以發(fā)現(xiàn)的微結(jié)構(gòu)異常，提高對(duì)早期病變的檢出率。DTI分析常用的彌散參數(shù)有平均彌散率(MD)、橫向彌散系數(shù)(TD)、徑向彌散系數(shù)(AD)以及分?jǐn)?shù)各向異性(FA)。正常情況下，水分子在各個(gè)方向的運(yùn)動(dòng)是一致的，即各向同性彌散。相反，在病理狀態(tài)下，如細(xì)胞膜、神經(jīng)纖維或髓鞘異常，水分子在某個(gè)方向的彌散會(huì)比其他方向強(qiáng)，也就是各向異性彌散。

國(guó)內(nèi)外有關(guān)2型糖尿病腦部DTI研究表明，2型糖尿病患者存在一個(gè)或多個(gè)腦區(qū)部分各向異性值減低，尤其以額葉值減低明顯。Falvey等[5]對(duì)85位老年糖尿病患者和222位正常老年對(duì)照者行腦部微結(jié)構(gòu)DTI分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者全腦白質(zhì)FA值減小，海馬、前額葉背外側(cè)皮層、左側(cè)后扣帶回和右側(cè)殼核的MD值增大。Reijmer等[26]通過(guò)白質(zhì)纖維束示蹤成像對(duì)白質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重建，再結(jié)合圖論分析的方法對(duì)這些網(wǎng)絡(luò)的效能進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者局部和全腦網(wǎng)絡(luò)較年齡、性別和受教育程度相匹配的正常對(duì)照組有顯著改變，而且這些腦網(wǎng)絡(luò)改變與信息處理速度減慢相關(guān)。Hsu等[6]對(duì)40名還未出現(xiàn)認(rèn)知功能異常的2型糖尿患者和97位正常人進(jìn)行基于體素的DTI研究，兩組受試者年齡、性別和白質(zhì)高信號(hào)情況都相匹配，他們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，糖尿病患者全腦MD值顯著增高以及雙額葉白質(zhì)FA值顯著下降，且MD增高與病程呈正相關(guān)，提示2型糖尿病對(duì)腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性有影響，這可能部分解釋了那些常規(guī)影像學(xué)無(wú)異常的糖尿病患者認(rèn)知功能損傷的生物學(xué)機(jī)制。

2.2.2 rfMRI

rfMRI近年在各種神經(jīng)精神疾病病因?qū)W領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，尤其是在功能連接、低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(ReHo)3方面。

2.2.2 .1 功能連接

功能連接是指空間上距離較遠(yuǎn)的神經(jīng)生理活動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性，它可以評(píng)估不同腦區(qū)間信息的傳遞和交流。目前，關(guān)于2型糖尿病腦功能連接的研究還不多。他們發(fā)現(xiàn)糖尿病會(huì)引起雙側(cè)大量腦區(qū)功能連接下降，尤其在海馬和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)包括內(nèi)側(cè)顳葉、后扣帶回、前扣帶回、內(nèi)側(cè)額葉以及頂下小葉，生理情況下，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)在靜息態(tài)時(shí)保持持續(xù)激活狀態(tài)。Musen等[27]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接減弱，且這種功能連接的減弱與糖化血紅蛋白水平升高有關(guān)。Zhou等[28]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者雙側(cè)海馬與廣泛腦區(qū)間功能連接減弱，且隨著胰島素抵抗增加而更明顯。Hoogenboom等[29]研究表明2型糖尿病患者后扣帶回與左側(cè)梭狀回及額中回間的功能連接減弱。雖然一些研究也發(fā)現(xiàn)存在功能連接增強(qiáng)的區(qū)域，但這并不矛盾。它可能表示被試者還處于腦損害早期，一些腦區(qū)由于代償機(jī)制，出現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)的功能重建，或者也可能是抑制性中間神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致了功能連接的增強(qiáng)。不過(guò)，大腦功能連接分析主要探討的是兩個(gè)區(qū)域間的異常，難以明確具體異常腦區(qū)，也無(wú)法掌握整個(gè)大腦的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)情況。

2.2.2 .2 ALFF和ReHo

與功能連接以區(qū)域間變化為研究重點(diǎn)不同，ALFF和ReHo是分析整個(gè)大腦靜息態(tài)功能磁共振信號(hào)的特征[30]，它們可以評(píng)價(jià)具體腦區(qū)功能改變以及局部活動(dòng)幅度和生理狀態(tài)。ALFF檢測(cè)單個(gè)體素水平的神經(jīng)活動(dòng)強(qiáng)度，反映神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)特點(diǎn)；而ReHo是檢測(cè)特定體素與其鄰居體素神經(jīng)活動(dòng)的一致性。An等[31]研究表明，在評(píng)價(jià)局部異常方面，ReHo比ALFF方式更敏感，但是在評(píng)價(jià)局部自發(fā)性活動(dòng)方面，ALFF又對(duì)ReHo進(jìn)行補(bǔ)充。因此，二者的結(jié)合能更好地反映腦功能的活動(dòng)情況。Xia等[32]研究顯示2型糖尿病患者雙側(cè)顳中回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)枕葉內(nèi)側(cè)、右側(cè)頂下小葉的ALFF值較對(duì)照組被試顯著減小，且糖化血紅蛋白水平和連線測(cè)試量表得分與顳中回ALFF值減小呈負(fù)相關(guān)，C肽水平和胰島β細(xì)胞功能與顳中回ALFF值呈正相關(guān)性，提示顳中回ALFF異常對(duì)2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損害有重要作用。Ying等[33]研究表明，同年齡、性別及受教育水平匹配的健康對(duì)照組相比，腦結(jié)構(gòu)影像無(wú)顯著異常的2型糖尿病患者枕葉和中央后回的ALFF和ReHo值顯著減小，而且，其認(rèn)知功能減退與楔狀葉和舌回自發(fā)性神經(jīng)活動(dòng)降低有關(guān)。Liu等[34]通過(guò)ReHo和fALFF的研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病伴輕度認(rèn)知功能障礙患者雙側(cè)扣帶前部、額上回、左側(cè)枕中回、右側(cè)舌回及雙側(cè)顳下回等腦區(qū)功能活動(dòng)異常，且糖化血紅蛋白水平與扣帶回前部fALFF值、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)與左側(cè)顳下回fALFF值變化緊密關(guān)聯(lián)。由此推斷，2型糖尿病患者確實(shí)存在大腦生理狀態(tài)和腦功能活動(dòng)異常，fMRI對(duì)2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知損害的神經(jīng)生理基礎(chǔ)研究有重要價(jià)值。

2.2.3 MRS

MRS是目前惟一能在活體組織中檢測(cè)腦代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)磁化峰值的一種無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，能發(fā)現(xiàn)其他影像技術(shù)不能發(fā)現(xiàn)的腦損害及異常。腦部磁共振波譜分析的代謝產(chǎn)物主要包括：N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)和肌醇。生理情況下，NAA只存在于神經(jīng)元及其軸突內(nèi)，NAA峰降低表示神經(jīng)元功能異常，膽堿與細(xì)胞膜代謝和髓磷脂形成有關(guān)，肌醇是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，肌酸主要與細(xì)胞能量代謝有關(guān)。肌酸的含量一般比較穩(wěn)定，通常作為衡量其他幾種物質(zhì)變化的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。

糖尿病會(huì)引起神經(jīng)元細(xì)胞的代謝異常。既往研究顯示，糖尿病受試者常表現(xiàn)NAA/Cr比值減小，而Cho/Cr比值變化復(fù)雜。Biessels等[35]關(guān)于糖尿病老鼠模型實(shí)驗(yàn)表明糖尿病鼠NAA/Cr值和NAA/Cho值都減小，但Cho/Cr值沒(méi)有顯著變化。Sinha等[36]通過(guò)單體素H1-MRS研究表明，相對(duì)于正常對(duì)照，2型糖尿病患者右側(cè)額葉及頂-枕區(qū)域NAA濃度減低，Cr、Cho及肌醇濃度無(wú)明顯變化。Lin等[37]研究表明2型糖尿病患者豆?fàn)詈薔AA/Cr值減小，Cho/Cr值增大。還有研究顯示不同的腦區(qū)，Cho/Cr值變化也不同[38-39]。據(jù)筆者所知，NAA與神經(jīng)元損害有關(guān)，Cho與神經(jīng)膠質(zhì)增殖有關(guān)，所以NAA和Cho波峰的變化可能表示2型糖尿病患者相關(guān)神經(jīng)損害及增殖情況，這也提示MRS可能為2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究開辟了一種新思維。

3 小結(jié)

2型糖尿病會(huì)引起認(rèn)知功能下降，使癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)增高。磁共振技術(shù)的發(fā)展為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)機(jī)制的探究開辟了新的思路。2型糖尿病腦結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)異?？赡軐?duì)理解糖尿病腦病的發(fā)病機(jī)理有重要意義，但目前對(duì)它的了解仍只是初級(jí)階段，糖尿病腦病的發(fā)病機(jī)制及影響因素復(fù)雜，將來(lái)還需要更多這方面的努力和探究，以實(shí)現(xiàn)對(duì)其更好的臨床診治及預(yù)防。

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