口服希羅達聯(lián)合TACE、3D-CRT治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的臨床研究

傅 浩,萬林林,楊 靈,劉小紅,袁傳平,周振遠

(江西省新余市人民醫(yī)院,江西新余,338025)

原發(fā)性肝癌(PHCC)合并門靜脈癌栓(PVTT)的發(fā)生率相當高,是肝癌發(fā)生肝內(nèi)播散及復發(fā)的重要原因,嚴重影響預后。大部分的研究表明未經(jīng)治療的癌栓患者,生存期<4個月。對這部分患者往往依賴于非手術治療方法。經(jīng)導管動脈栓塞化療(TACE)是一種治療不能手術切除肝癌的姑息性方法,隨著對PVTT認識的深入及介入、影像診療水平的提高,PVTT已不再是TACE的禁忌[1]。因 TACE治療僅能栓塞供應肝癌的肝動脈的血液,因而不能完全殺滅肝癌細胞,所以我們在TACE后給予三維適形放療及口服希羅達化療,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年3月～2008年4月期間在本院住院治療且各項資料完整的肝癌患者38例,其中13例經(jīng)B超引導下細針穿刺病理學確診,25例患者經(jīng) B超、血生化、腫瘤標記物、腹部CT或MRI增強掃描等檢查,根據(jù)第8屆全國肝癌防治研究會議通過的臨床診斷標準診斷。男性26例,女性12例,年齡范圍48～66歲,中位年齡54.7歲;按UICC分期標準,Ⅲ期24例,Ⅳ期14例;肝功能Child-Pugh分級,A級27例,B級11例;門靜脈癌栓累及左支者7例,右支者9例,門靜脈主干及分支并有者14例,左右主支均受累者8例;腫瘤大體類型:巨塊型 9例,結節(jié)型22例,彌漫型7例;AFP<400 ng/mL 9例、≥400 ng/mL 29例;31例經(jīng)外科會診后確認無手術指征,7例患者不愿接受手術治療。其中肝癌合并不同程度肝硬化患者21例。所有入組患者一般情況尚可,Kamofsky評分>70;血常規(guī)檢查白細胞、紅細胞及血小板計數(shù)均在正常范圍;無嚴重的心、肺、腎功能障礙。

1.2 治療方法

1.2.1 經(jīng)肝動脈栓塞化療(TACE):采用Seldinger技術經(jīng)股動脈插管,根據(jù)腫瘤所在的部位將導管插至肝右動脈、肝左動脈或肝固有動脈,注入碘海醇或76%泛影葡胺造影,觀察腫瘤染色情況,經(jīng)造影證實無肝動-靜脈瘺后進行灌注化療及栓塞治療?；熕幬?表阿霉素 50～60 mg、順鉑60～80 mg,氟尿嘧啶1 000 mg,40%碘化油10～20 mL混懸液栓塞化療,最后視情況用1～2 mm的明膠海綿栓塞肝動脈,4周后重復,共進行1～2次。

1.2.2 3D-CRT技術及步驟:所有患者于TACE治療后3周開始行放療。首先患者仰臥于立體定位體架上,雙手上舉抱肘置于前額,負壓真空墊固定并標記相對位置,行CT增強掃描,層厚5 mm,層距5 mm;數(shù)據(jù)通過網(wǎng)絡傳輸,采用北京大恒公司的三維治療計劃系統(tǒng)進行計劃設計。

1.2.3 希羅達化療:放療期間口服希羅達化療,2 500 mg/m2,分2次服用,第1天～第14天,每3周重復,所有患者均接受1～2個周期化療。在治療過程中每周復查血常規(guī)、肝腎功能,同時予保肝、退黃、保護胃黏膜、靜脈營養(yǎng)及免疫增強等對癥支持治療。

1.3 隨訪及療效評價

治療過程中每周及治療結束后每月復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質 、癌胚抗原、AFP、腹部B 超、胸片等。治療后1年內(nèi)每3個月及1年后每4～6個月復查1次肝臟增強CT或MRI評價療效。近期療效在治療結束后1～2個月作出評價,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《實體瘤測量標準》[2],分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、腫瘤無變化(NC)、腫瘤進展(PD),以 CR+PR為有效率(RR)。遠期療效按生存率評價,生存期自患者TACE治療開始之日起計算。

2 結 果

2.1 近期療效

治療過程中有5例患者因治療相關不良反應而退出治療。其余33例患者按計劃完成所有治療。治療后1～2個月內(nèi)復查增強CT或MRI,全組患者腫瘤完全緩解9例(27.3%),部分緩解14例(42.4%),穩(wěn)定6例(18.2%),進展4例(12.1%),腫瘤緩解率(CR+PR)(69.7%);隨訪中門靜脈癌栓消失的有12例,縮小15例,不變6例;放療前 24例患者AFP>500 μ g/L,均值為1126 μ g/L,治療后 3個月復查 AFP均值為 421 μ g/L,較治療前明顯下降。

2.2 生存率

所有患者隨訪至2009年6月,隨訪時間16～43個月,1年生存率72.7%(24例),2年生存率57.6%(19例)。死亡原因主要為門脈高壓至大出血、肝功能衰竭、肝癌破裂大出血、遠處轉移(腦、肺等)、嚴重感染至敗血癥等。經(jīng)Cox多因素預后分析顯示腫瘤分期、腫瘤直徑、肝功Child-Pugh分級是影響患者生存的主要因素。

2.3 副反應

治療過程中有5例患者因治療相關副反應而退出治療,均為年齡偏大,巨塊型肝癌,肝功Child-Pugh分級為B級患者。TACE術后常見副反應為不同程度的發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、白細胞下降(4例患者Ⅲ級骨髓抑制,其余均為Ⅰ、Ⅱ級)、血轉氨酶一過性升高等,經(jīng)護肝及對癥處理后恢復正常。大多數(shù)患者放療及希羅達化療期間出現(xiàn)上腹部飽脹、納差、胃部燒灼感、腹瀉、肢體感覺異常、皮膚紅腫、脫屑等手足綜合征,3例患者出現(xiàn)肝臟急性不良反應,經(jīng)積極護肝治療后恢復正常;放療結束后均無嚴重的放射性肝損傷或放射性肝病(RILD),無消化道潰瘍和出血等嚴重并發(fā)癥。

3 討 論

PHC合并PVTT的治療包括對原發(fā)灶和癌栓兩部分的治療,二者均能手術切除的病例較少[3]。以往的觀點認為PHC合并PVTT不能行TACE術,隨著對其認識的深入,發(fā)現(xiàn)其大多僅引起門靜脈血流下降,并不完全阻斷,而且形成豐富的側支循環(huán),所以沒有嚴重肝硬化及肝功損壞,在失去手術時機的情況下可行TACE,其適應證包括:①術前肝功能Child A級或B級,Child C級患者為禁忌。②無明顯動-靜脈瘺形成者。③腫瘤巨大超過半肝,TBil>51.3 μ mol/L,伴丙氨酸轉氨酶明顯升高者均不宜行 TACE術。目前的觀點為:當門靜脈主干癌栓形成,且無側支循環(huán)形成才是肝動脈栓塞禁忌證。

采取單一TACE治療長期療效并不理想,主要是由于PHC存在肝動脈和門靜脈雙重供血,當肝動脈被栓塞后,門靜脈對癌腫血供代償性增加,以及栓塞后側支循環(huán)的形成或栓塞血管的再通等原因,使得TACE后殘存癌細胞繼續(xù)增殖;另外,當腫瘤直徑>3 cm時,TACE術后腫瘤壞死率不超過44%[4],最終導致肝腫瘤及PVTT復發(fā)[5]。文獻報道單純采用TACE治療原發(fā)性肝癌,其5年生存率僅7%～10%[6]。而3DCRT與TACE相結合,能夠克服TACE的缺點,利用3DCRT精確定位、精確擺位、精確治療的優(yōu)勢,對栓塞效果不理想的和(或)腫瘤邊緣實施進一步的治療,瘤灶邊緣的腫瘤細胞又是含氧豐富的細胞,對射線是比較敏感的。另外,體積較大的腫瘤經(jīng)過TACE治療后體積縮小,靶區(qū)的縮小使得高劑量區(qū)縮小,從而減少正常肝組織的受量,減小放射性反應。在放療期間同步口服希羅達化療,增加肝癌細胞對放射線敏感性[7]的同時又能直接殺死腫瘤細胞,提高治療增益。李玉[8]等報道采用TACE結合3D-CRT治療原發(fā)性肝癌,近期有效率為87.8%,1、2、3年生存率分別為 73.2%、58.7%和41.9%。本研究所有患者均順利完成治療,近期緩解率達69.7%,1、2年生存率分別為72.7%、57.6%。治療結束時,大多數(shù)患者腫瘤縮小不明顯,治療后4月內(nèi)逐漸縮小,肝臟增強CT顯示肝腫瘤內(nèi)明顯液化壞死,正常肝組織代償增生,肝彩色B超顯示腫瘤內(nèi)血供明顯減少。

肝癌細胞的放射致死劑量與分化差的上皮細胞相近,類似于低分化鱗癌[9],為60 Gy,可見肝臟的耐受量低于肝癌組織的放療根治量,這是常規(guī)放療效果不佳的主要原因,3D-CRT應用于肝癌放療,觀察照射劑量與靶區(qū)及正常組織的關系,發(fā)現(xiàn)肝臟耐受性與未受照射肝組織的體積呈正相關,在提高靶區(qū)劑量的同時降低了正常組織的并發(fā)癥。但對合并腹水的病例療效差,在本組病例中,有4例Ⅳ期有腹水的病例治療后生存期不到1年。

本資料分析結果顯示,對不能手術的PHC伴PVTT患者采用口服希羅達聯(lián)合TACE、3D-CRT治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓具有較好的近期療效和遠期效果,且無嚴重的放射性肝損傷、消化道潰瘍和出血等嚴重并以癥。但總體而言,肝癌伴PVTT的療效并不理想,尚有許多問題有待解決。

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