ACEI逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的研究進展

陳鵬　李洪濤　王芝靜

ACEI逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的研究進展

陳鵬李洪濤王芝靜

【關(guān)鍵詞】重構(gòu)，心血管; ACEI

作者單位: 061001河北省滄州市中心醫(yī)院

心血管結(jié)構(gòu)的改變同動脈粥樣硬化、高血壓、腎功能衰竭、糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，近年隨著人們對心血管系統(tǒng)及相關(guān)疾病發(fā)病機制的研究，證實心血管重構(gòu)是最基本的在病理生理方面的改變。心血管重構(gòu)可引發(fā)心力衰竭、心律失常、心源性猝死等嚴重并發(fā)癥，是心血管事件發(fā)生的一種重要的獨立的危險因素［1－3］。如何抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)對心血管系統(tǒng)乃至其它系統(tǒng)疾病對患者預(yù)后均具有重要的防治意義。本文就心血管重構(gòu)的病理學(xué)特征、機制、與相關(guān)疾病的關(guān)系及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對其的干預(yù)作用等方面作一綜述。

1　心血管重構(gòu)

1.1組織病理學(xué)改變及影響因素

1.1.1心肌重構(gòu):正常情況下，哺乳動物的心肌細胞在出生后不久即成為高度終末分化階段的細胞，不再具有分裂增殖的能力，蛋白質(zhì)合成非常緩慢，心肌的生長主要通過增加蛋白聚集使單個心肌細胞長大完成。心肌重構(gòu)是指心臟長期在各種刺激因素的作用下，心肌及心肌間質(zhì)在細胞結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量及遺傳表型方面出現(xiàn)的適應(yīng)性增生性的變化，主要包括心肌細胞凋亡、肥厚及心肌的纖維化，以心肌細胞肥大為主要特征［4，5］。

1.1.2血管重構(gòu): 1989年，Baumbach等在研究高血壓對大鼠腦動脈的影響時首次提出了血管重構(gòu)這一概念。1994年，Gibbonslzs等對“血管重構(gòu)”給出了一個比較完整的解釋，血管重構(gòu)是指細胞增殖、壞死、遷移以及細胞外基質(zhì)合成、降解所致的血管構(gòu)型動態(tài)性變化過程，這個過程至少包含了細胞的增殖、遷移、凋亡以及細胞外基質(zhì)成分合成、降解及重新排列等過程;血管重構(gòu)又是血管對刺激發(fā)生反應(yīng)的復(fù)雜動態(tài)過程，包含信號的感受、傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)因子的合成、釋放及結(jié)構(gòu)變化，進而影響到血管的功能。目前一般將血管重構(gòu)分為代償性重構(gòu)(或稱為擴張性重構(gòu)、向外重構(gòu)和正性重構(gòu))與失代償性重構(gòu)(或稱收縮性重構(gòu)、向內(nèi)重構(gòu)和負性重構(gòu))［6］。

血管重構(gòu)主要發(fā)生于幾乎只含平滑肌細胞的動脈壁中層。血管壁中層組成了動脈壁的大部分厚度。單個細胞體積增大(肥大)和細胞數(shù)量的增加(增生)都可以導(dǎo)致平滑肌細胞總體積的增加。血管重構(gòu)的機制還不十分清楚，就血管本身來說，參與血管重構(gòu)的成分及機制多種多樣:內(nèi)皮細胞、血管外膜、炎性介質(zhì)和細胞因子、巨噬細胞、血小板等都在血管重構(gòu)過程中發(fā)揮了重要作用。

1.1.3心血管重構(gòu)的影響因素:引起心肌重構(gòu)的原因諸多，如機械應(yīng)激、神經(jīng)體液因素、細胞生長因子TGF、FGF、氧化應(yīng)激等。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)與心血管重構(gòu)目前，RAAS參與心血管重構(gòu)的發(fā)展已形成共識，RAAS是體內(nèi)重要的分泌系統(tǒng)，在機體水鹽代謝和心血管調(diào)解中有十分重要的作用。體內(nèi)除全身循環(huán)系統(tǒng)存在RAAS(15%)外，在心臟、血管、腎臟、腦等組織中，還存在局部RAAS(85%)，大量研究認為局部RAAS對組織器官的影響作用更加重要［7－9］。局部RAAS主要通過自分泌或旁分泌的方式參與機體功能的調(diào)節(jié)，如果分泌過多可逐漸引起局部組織病理改變［7］。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是引起心血管重構(gòu)的最重要的體液因素，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)和醛固酮是該系統(tǒng)的重要效應(yīng)分子，Silvestre［8］等通過色譜柱及放免法證實離體心臟產(chǎn)生醛固酮，首次明確提出心臟合成醛固酮，醛固酮可以引起水鈉潴留，血容量增多，血壓升高，導(dǎo)致心血管重構(gòu)。AngⅡ有兩種受體，即AT1-R和AT2-R，RAAS過度激活，血液循環(huán)及局部組織中過多的AngⅡ在許多組織細胞增生增殖過程中起很重要的作用。AngⅡ能促進心肌細胞增殖和肥大，促進心臟重構(gòu)［9］; AngⅡ不僅有強烈收縮血管，增加血壓的作用，而且也能夠促進血管平滑肌細胞增生，使血管內(nèi)膜增生肥厚，在血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用［10，11］。如不予及時糾正，長期損害積累，器官將失去原有的功能，從而危及生命。

1.3心血管重構(gòu)與臨床疾病的關(guān)系心血管重構(gòu)同臨床各類疾病尤其是心血管系統(tǒng)疾病如高血壓、心力衰竭等之間的關(guān)系非常密切。既往認為心血管重構(gòu)繼發(fā)于這些疾病之后出現(xiàn)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)不盡如此。Serne等［12］發(fā)現(xiàn)心血管重構(gòu)不僅是高血壓患者最常見的并發(fā)癥，也見于高血壓病的極早期，甚至在血壓升高之前就已經(jīng)存在。Iso等［13］對354名血壓正常的成年男子隨訪6～8年發(fā)現(xiàn)，左心室重量增加可先于高血壓發(fā)生。

2　血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物對心血管重構(gòu)的干預(yù)作用

2.1ACEI的分類自20世紀70年代末第1個ACEI-卡托普利問世以來，ACEI的開發(fā)研制一直方興未艾，先后又有近20個新品種問世，目前已投入臨床應(yīng)用的至少有18個品種。目前，臨床應(yīng)用的ACEI，根據(jù)配基不同，可分為3類:第一類為含巰基ACEI，如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)，阿拉普利(alacepril) ;第二類為含羧基的ACEI，如依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、貝那普利(benazepril) ;第三類為含磷?；腁CEI，如福辛普利(fosenpril)。

2.2ACEI逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的實驗研究

2.2.1ACEI保護心血管的動物實驗研究: Ertl等［14］在急性心肌缺血的鼠模型上發(fā)現(xiàn)在阻斷冠狀動脈6 h后，使用卡托普利治療可使心肌細胞壞死的程度明顯減輕。蔡輝等［15］在研究卡托普利對高血壓大鼠左室心肌局部AngⅡ水平的影響時發(fā)現(xiàn):卡托普利可延緩高血壓大鼠左室肥厚的進展，心肌細胞的超微結(jié)構(gòu)接近于假手術(shù)組，作者認為這一現(xiàn)象可能與卡托普利降低了心臟局部的AngⅡ水平有關(guān)。Higashiyama等［16］研究也有過類似的報道。

2.2.2ACEI保護心血管的臨床實驗研究:作為一類抗高血壓和抗心衰的藥物ACEI已被廣泛應(yīng)用于高血壓和心力衰竭患者的治療。Agabiti等［17，18］的研究表明: ACEI不僅可以降血壓，它還可以降低心臟的負荷，阻礙血管壁的重構(gòu)，防止心室重構(gòu)，能有效降低高危人群的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

2.3ACEI逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的機制

2.3.1抑制AngⅡ的生成:如前1.2所述，AngⅡ在心血管重構(gòu)的過程中承擔(dān)了極重要的角色，ACEI抑制了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用，使體內(nèi)有活性的AngⅡ減少，尤其減少了組織中AngⅡ的形成，這對心血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)產(chǎn)生了重要意義。

2.3.2抑制緩激肽降解，增加PGI2和NO的產(chǎn)生: ACEI可抑制激肽酶Ⅱ，通過減少緩激肽的降解而提升內(nèi)源性緩激肽的水平，后者通過緩激肽B2受體刺激PGI2、NO的產(chǎn)生，兩者均為重要的內(nèi)源性心肌保護物質(zhì)，可以舒張冠狀動脈，提高心臟的攝取葡萄糖能力，可以減少中性粒細胞的活化與粘附;減少自由基產(chǎn)生、抑制血小板聚集及粘附［19］。雷米普利在減輕活體鼠再灌注心肌梗死面積及減少再灌注心律失常的發(fā)生方面起了一定作用，這一保護作用可被環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛、激肽受體拮抗劑HOE140或NO合酶抑制劑L-硝基精氨酸消除，這表明ACEI的保護作用是通過激肽刺激PGI2和NO的釋放調(diào)節(jié)的［20］。心臟中存在一個獨立的血管舒緩素-激肽系統(tǒng)，激肽水平的升高對心肌保護起了一定的作用［21］，卡托普利和賴諾普利對再灌注心肌的保護作用也是通過緩激肽B2受體的活化作用增強的［22］。

2.3.3抑制內(nèi)源性內(nèi)皮素的釋放: 1987年內(nèi)皮素被首次發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)幾乎所有組織細胞都可以分泌生成這種21氨基酸組成的肽類物質(zhì)。內(nèi)皮素是已知體內(nèi)作用最強大的具有血管收縮作用的物質(zhì)，可刺激兒茶酚胺及血管加壓素的釋放，引起血管收縮和改變微循環(huán)。目前，對ACEI與內(nèi)皮素之間的相互作用看法并不一致。研究表明，ACEI可以直接抑制內(nèi)皮素的釋放［23］，也可以通過間接途徑抑制內(nèi)皮素的分泌作用。急性心肌缺血可導(dǎo)致RAAS的激活，而AngⅡ能強力刺激產(chǎn)生內(nèi)皮素-1，ACEI可減少AngⅡ介導(dǎo)的內(nèi)皮素分泌［24］; ACEI還通過抑制激膚酶Ⅱ減慢了緩解膚的分解，抑制內(nèi)皮素-1的分泌［25］。

2.3.4ACEI其他方面的作用機制:有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以改善心衰患者的自主神經(jīng)活性［26］。章慶春等［27］發(fā)現(xiàn)ACEI可降低風(fēng)濕性心臟病患者血漿中s-IC AM-1、s-VC AM-1等細胞粘附因子的含量，改善內(nèi)皮和心肌的功能。含有疏基(-SH)的ACEI如左芬普利、卡托普利等還具有有效去除各種類型的氧自由基的作用。此外，己有大量實驗證明，ACEI能增加冠狀動脈血流量。

2.4ACEI在逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)方面的不足之處血管緊張素轉(zhuǎn)化酶并不是可以生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通過其他的酶(如彈性蛋白酶、糜蛋白酶等)催化生成。因為ACEI不能阻斷由非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，其對RAAS的抑制作用不是完全的。對于長期使用ACEI的患者其AngⅡ水平存在間歇性恢復(fù)或接近正常水平的可能性。AngⅡ不僅可以通過收縮血管和促進醛固酮的分泌導(dǎo)致血壓升高，而且還有促進細胞增殖、導(dǎo)致心肌肥厚等作用，參與高血壓患者靶器官損傷的形成。

3　問題與展望

心血管重構(gòu)是目前普遍關(guān)注的一個問題，幾乎波及到所有器官組織，它既是心血管系統(tǒng)及相關(guān)系統(tǒng)疾病所造成的病理變化，又是各類疾病持續(xù)存在的重要危險因素，這使我們認識到在評價一種藥物的治療效果時，不能僅根據(jù)其對原發(fā)疾病的控制能力，還應(yīng)該考慮到它在血管保護方面的功效?，F(xiàn)已在治療原發(fā)性疾病如高血壓、動脈硬化等的同時注意了對心血管重構(gòu)的防治，以ACEI為代表的藥物逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)的研究也已成為藥理學(xué)研究的熱點，并取得了不少進展。但仍有很多問題需要解決: (1)目前對血管重構(gòu)的研究多數(shù)是在動物模型上進行的，對人體內(nèi)血管重構(gòu)過程缺乏足夠的認識，動物模型與人體疾病的匹配程度不能明確。(2)對血管重構(gòu)過程中各單因子或多因子作用下的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認識不足，且基因治療處于起步階段，高效載體的選擇、目的基因的明確，以及長期的療效和副作用均有待進一步探究。深入研究這些問題必將推動對心血管系統(tǒng)及相關(guān)疾病的基礎(chǔ)理論與臨床實踐的認識進程，使對這類疾病的防治展現(xiàn)一個全新的視角—血管保護。

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(收稿日期:2014－12－07)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.040

【文章編號】1002－7386(2015) 08－1226－03

【文獻標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 331.36