異丙酚對免疫功能影響的研究進展

雷志強，韓 莉

(三峽大學醫(yī)學院科研科，湖北 宜昌 443002)

異丙酚對免疫功能影響的研究進展

雷志強，韓 莉

(三峽大學醫(yī)學院科研科，湖北 宜昌 443002)

異丙酚可以調節(jié)機體免疫功能，它不僅可以通過抑制機體下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質激素及皮質醇來調節(jié)機體的免疫功能，而且還可以直接作用于中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷性細胞等免疫細胞影響它們吞噬功能、細胞毒作用及細胞因子的釋放。異丙酚通過抑制TLR4/MyD88/NF-kB及Akt/NF-kB等信號傳導通路調節(jié)免疫功能?，F(xiàn)就異丙酚對免疫功能的影響做一綜述。

異丙酚；免疫細胞；細胞因子；補體；NF-kB

全身麻醉的代表藥物異丙酚(2，6-二異丙基苯酚)因具有高親脂性以及快速代謝的特點且具有抗氧化性、調節(jié)炎癥及細胞因子而廣泛應用于臨床如臨床麻醉、ICU鎮(zhèn)定、無痛人流、器械檢查。但它對免疫系統(tǒng)產生一定的影響，其可以通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸而抑制促腎上腺皮質激素及皮質醇分泌，繼而抑制皮質醇與免疫細胞表面受體結合抑制下游的信號傳導，從而抑制了細胞因子的分泌來調節(jié)免疫功能[1-2]。異丙酚也可直接作用于免疫細胞影響免疫功能，其結果表現(xiàn)為：對免疫系統(tǒng)的功能具有正、負性雙向調節(jié)作用。在機體處于創(chuàng)傷、手術、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等應激狀態(tài)下，因異丙酚這種雙向調節(jié)作用合理使用有利于患者，使用不當不利于患者，現(xiàn)有必要就異丙酚對免疫功能的調節(jié)做一綜述，以便更好地指導臨床。

1 異丙酚對中性粒細胞、單核巨噬細胞及自然殺傷性細胞的作用

異丙酚可以影響中性粒細胞、單核巨噬細胞的呼吸爆發(fā)作用、吞噬作用、趨化作用。Erol等[3]在鼓室成形術中通過流式細胞分析術發(fā)現(xiàn)異丙酚對支氣管肺泡灌洗液的中性粒細胞的呼吸爆發(fā)有促進作用，且與七氟醚及地氟醚比較有顯著差別，但異丙酚對中性粒細胞的吞噬作用沒有影響。Yang等[4]認為異丙酚能抑制中性粒細胞超氧化物的生成、彈性蛋白酶的釋放以及它的趨化作用，其機制主要是通過竟爭性抑制甲酰肽受體1。Erol等[3]認為異丙酚對支氣管肺泡灌洗液的中性粒細胞的呼吸爆發(fā)有促進作用，與Yang等[4]認為異丙酚抑制中性粒細胞超氧化物的生成出現(xiàn)相反結論，可能與研究對象及研究方法有關，還需要更多的研究來達到統(tǒng)一的觀點。異丙酚還可以增加正常大氣壓下大腦小膠質細胞的吞噬作用，而隨著大氣壓的增高可以抑制小膠質細胞的吞噬作用[5]。細胞外壓力可以增加巨噬細胞的吞噬作用，而異丙酚可以抑制這作用，其作用機制為抑制氨基丁酸受體(GABA(A)receptor)以及p130cas磷酸化的失調[6]。單一異丙酚對NK細胞沒有顯著抑制作用，而異丙酚復合異氟醚麻醉能麻醉后24 h顯著抑制NK細胞對狗甲癌細胞的細胞毒作用，直到麻醉120 h后才恢復[7-8]。

固有免疫細胞中性粒細胞、單核巨噬細胞的吞噬作用、趨化作用發(fā)揮了機體抗感染第一道防線，從以上研究可以發(fā)現(xiàn)異丙酚可以抑制這一作用從而抑制固有免疫反應，對一些感染的患者可能對機體不利，促進了病情的發(fā)展，對正常的個體、免疫力低下以及免疫缺陷的個體來說，增加了感染的風險。

2 異丙酚對淋巴細胞的影響

異丙酚既可以對淋巴細胞的數(shù)量產生影響又可以對其功能產生影響。異丙酚與七氟醚相比增加腹腔鏡膽囊切除術手術結束時Th1百分比及Th1/Th2百分比，且平衡了手術應激時以Th2細胞為主的免疫紊亂[9]。畢振華等[10]研究顯示在丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉對門脈高壓患者行脾切除門奇靜脈斷流術中，T淋巴細胞有快速、短期的降低，術后7 d T淋巴細胞數(shù)量不僅得到恢復，并且反應性地升高，故在脾切除門奇靜脈斷流術中早期丙泊酚對機體的免疫功能有一定的抑制，后期丙泊酚對機體的免疫功能甚至有利。還有研究發(fā)現(xiàn)，在使用異丙酚24 h時能顯著抑制狗外周血淋巴細胞的細胞毒作用，直到120 h后淋巴細胞的細胞毒功能才恢復，這一發(fā)現(xiàn)與用異丙酚麻醉患有腫瘤的狗，術后腫瘤復發(fā)有臨床關系[11]。從以上研究可以看出異丙酚可以短期抑制淋巴細胞的數(shù)量及功能。在惡性腫瘤手術中，手術本身可以抑制免疫功能，故對惡性腫瘤來說必須考慮異丙酚這一作用，以防腫瘤術后轉移。

3 異丙酚對細胞因子及粘附分子的影響

異丙酚可以抑制單核巨噬細胞系的細胞因子的釋放細胞因子，如抑制鼠腦膠質細胞IL-1β、TNF-α的釋放[12-13]且呈劑量時間依賴性，抑制脂多糖誘導的鼠巨噬細胞分泌TNF-α、IL-6的功能[14-15]，張桂武等[16]發(fā)現(xiàn)異丙酚顯著增加大鼠肺缺血再灌注損傷模型肺組織超氧化物歧化酶含量，從而降低肺組織TNF-α、IL-6的含量，對外周血T-helper細胞分泌的細胞因子IFN-γ、IL-4也產生一定的影響。Ren等[17]研究顯示在肺癌患者1 h與24 h后異丙酚能顯著增加IFN-γ/ IL-4的比值。NK細胞可以促進IFN-γ的分泌，這是通過異丙酚抑制鼠腹膜巨噬細胞分泌前列素E2而實現(xiàn)的[18]。異丙酚同時也可以增加抑制性細胞因子IL-10的分泌[19]。除了對淋巴因子的影響異丙酚還對集落生長因子及粘附分子產生了影響。異丙酚能增加膿毒血癥鼠12 h、24 h血清巨噬細胞/粒細胞集落生長因子(GM-CSF)但減少了36 hGM-CSF的量，且降低了鼠的生成率[20]。異丙酚可以抑制順鉑誘導人臍靜脈內皮細胞內皮粘附分子的表達，其主要機制可能是異丙酚恢復了順鉑對一氧化氮合酶的解耦聯(lián)[21]。異丙酚可抑制IL-1β、TNF-a、IL-6促炎細胞因子的釋放，也可以增加抑制性細胞因子IL-10的釋放，抑制了炎癥反應，對于一些輕度感染的來說可能不利，而對于一些像膿毒血癥、ARDS、MODS等過度炎癥反應的患者來說，抑制炎癥的發(fā)展，對機體有利。IFN-γ/IL-4的比值反映了機體的免疫平衡，而異丙酚增加IFN-γ/IL-4的比值有利于機體的免疫平衡。

4 異丙酚對血漿補體及免疫球蛋白的影響

晁葳等[22]用異丙酚靜脈復合麻醉觀察麻醉前與手術結束清醒后血漿補體C3及C4濃度無顯著性差異，認為異丙酚靜脈復合麻醉可以抑制手術所致的應激反應，維持機體的補體水平的穩(wěn)定，避免免疫抑制，維持免疫功能的穩(wěn)定。而有人則得出不同的結論，李棋等[23]用異丙酚靜脈復合麻醉做腹腔鏡膽囊切除術發(fā)現(xiàn)補體C3及C50顯著減少，認為麻醉后不能完全抑制患者的應激反應，對補體參與的機體免疫功能有一定的抑制作用，這可能與手術的方式及術中管理有關。季蒙等[24]認為用異丙酚聯(lián)合瑞芬太尼進行直腸癌根治術術后患者的IgM、IgG、IgA與術前沒有顯著變化。

5 異丙酚對免疫功能調節(jié)的可能機制

異丙酚通過直接及間接的方式調節(jié)免疫功能，且多種信號通路參與其中相互聯(lián)系。在缺氧缺糖/再給氧鼠BV2小膠質細胞中，異丙酚通過抑制Toll樣受體/髓樣分化蛋白88/核因子kappa B(TLR4/MyD88/ NF-kB)信號通路抑制TNF-α的表達即：異丙酚抑制TLR4的表達，抑制其下游分子MyD88、NF-kB磷酸化，進而影響NF-kB向核內轉位從而影響細胞因子TNF-a靶基因的轉錄，抑制TNF-α的表達。而在脂多糖誘導的鼠BV2小膠質細胞中，異丙酚通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化抑制IL-1β的生成，但沒有影響NF-kB及AP-1的活性，可能通過抑制NALP3的形成而抑制Caspase-1活性，最終抑制IL-1β的生成[10-11]。在脂多糖誘導的鼠巨噬細胞中，異丙酚通過抑制蛋白激酶B/抑制劑kappa B激酶β/核因子kappa B(Akt/NF-kB)信號通路，直接降低TNF-α、IL-6的量；與此同時，異丙酚影響誘導型一氧化氮合酶(iNOS)及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH Oxidase)的表達分別減少一氧化氮(NO)及活性氧(ROS)的生成，從而影響NO及ROS的下游信號傳導通路減少TNF-α、IL-6生成[14-15]。異丙酚可能直接作用免疫細胞減少血漿IFN-γ、IL-4，還可能通過減少皮質醇的分泌抑制皮質醇與免疫細胞表面受體結合繼而抑制IFN-γ、IL-4的基因表達，從而減少血漿IFN-γ、IL-4的水平[1-2，17]。

6 小結

從上可知異丙酚可以降低應激狀態(tài)下機體細胞因子的濃度，從而減輕了全身炎性反應而保護機體，但異丙酚對白細胞趨化和吞噬作用具有抑制作用，可能增加感染的機會，故臨床上對危重患者權衡利弊應用異丙酚。自然殺傷性細胞及淋巴細胞對機體的腫瘤免疫發(fā)揮重要作用，異丙酚對兩者都有抑制作用，臨床中需考慮。再者麻醉的其他藥物也具有其獨特的調控免疫的功能，麻醉時要綜合藥物的特點合理應用。目前很多研究研究了異丙酚對細胞因子、免疫細胞的影響，而沒有進一步研究細胞因子、免疫細胞的變化對臨床患者疾病發(fā)展結局有何影響，需要更多的研究為臨床服務。異丙酚對免疫功能調節(jié)的作用機制還不夠深入，還需要進一步的研究。

[1]Marana E,Colicci S,Meo F,et al.Neuroendocrine stress response in gynecologicallaparoscopy:TIVA with propofol versus sevoflurane anesthesia[J].J ClinAnesth,2010,22(4):250-255.

[2]G?dek-Michalska A,Tadeusz J,Rachwalska P,et al.Cytokines, prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacol Rep,2013,65(6):1655-1662.

[3]Erol A,Reisli R,Reisli I,et al.Effects of desflurane,sevoflurane and propofol on phagocytosis and respiratory burst activity of human polymorphonuclear leucocytes in bronchoal veolarlavage[J]. Eur JAnaesthesiol,2009,26(2):150-154.

[4]Yang SC,Chung PJ,Ho CM,et al.Propofol inhibits superoxide production,elastase release,and chemotaxis in formyl peptide-activated human neutrophils by blocking formyl peptide receptor 1[J].J Immunol,2013,190(12):6511-6519.

[5]Yu G,Dymond M,Yuan L,et al.Propofol’s effects on phagocytosis,proliferation,nitrate production,and cytokine secretion in pressure-stimulated microglial cells[J].Surgery,2011,150(5):887-896.

[6]Shiratsuchi H,Kouatli Y,Yu GX,et al.Propofol inhibits pressure-stimulated macrophage phagocytosis via the GABAA receptor and dysregulation of p130cas phosphorylation[J].Am J Physiol Cell Physiol,2009,296(6):C1400-C1410.

[7]Snyder GL,Greenberg S.Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence[J].Br J Anaesth,2010, 105(2):106-115.

[8]Miyata T,Kodama T,Honma R,et al.Influence of general anesthesia with isoflurane following propofol-induction on natural killer cell cytotoxic activities of peripheral blood lymphocytes in dogs[J]. J Vet Med Sci,2013,75(7):917-921.

[9]Ji F,Wang Y,Yang J.Effects of propofol anesthesia and sevoflurane anesthesia on the differentiation of human T-helper cells during surgery[J].Chin Med J(Engl),2011,124(4):525-529.

[10]畢振華,任 波,董 剛,等.丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉肝硬化患者圍手術期免疫功能的觀察[J].臨床麻醉學雜志,2013,29(3): 232-234.

[11]Miyata T,Kodama T,Honma R,et al.Influence of general anesthesia with isoflurane following propofol-induction on natural killer cell cytotoxic activities of peripheral blood lymphocytes in dogs[J]. J Vet Med Sci,2013,75(7):917-921.

[12]Qin X,Sun ZQ,Zhang XW,et al.TLR4 signaling is involved in the protective effect of propofol in BV2 microglia against OGD/reoxygenation[J].J Physiol Biochem,2013,69(4):707-718.

[13]Ko HM,Kim SY,Jo SH,et al.Synergistic activation of lipopolysaccharide-stimulated glial cells by propofol[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,438(2):420-426.

[14]Li YW,Ma L,Wang BG,et al.Effects of propofol on toll-like receptor 4 signal pathway in alveolar macrophages induced by lipoplsaccharide[J].Acta Medica,2014,30(1):175-181.

[15]Hsing CH,Chen YH,Chen CL,et al.Anesthetic Propofol Causes Glycogen Synthase Kinase-3 beta-regulated Lysosomal/Mitochondrial Apoptosis in Macrophages[J].Anesthesiology,2012,116(4): 868-881.

[16]張桂武,劉志勇.異丙酚對大鼠肺缺血再灌注損傷保護作用的實驗研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學,2012,40(3):305-309.

[17]Ren XF,Li WZ,Meng FY,et al.Differential effects of propofol and isoflurane on the activation of T-helper cells in lung cancer patients [J].Anaesthesia,2010,65(5):478-482.

[18]Inada T,Kubo K,Shingu K.Promotion of interferon-gamma production by natural killer cells via suppression of murine peritoneal macrophage prostaglandin E production using intravenous anesthetic propofol[J].Int Immunopharmacol,2010,10(10):1200-1208.

[19]Jin Y,Zhao X,Li H,et al.Effects of sevoflurane and propofol on the inflammatory response and pulmonary function of perioperative patients with one-lung ventilation[J].Exp Ther Med,2013,6(3): 781-785.

[20]Vojvodic D,Olivera M,Djurdjevic D.Effects of different anesthetic agents on GM-CSF,MCP1,IL1-alpha and TNF-alpha levels in rat sepsis models [J].Acta Veterinaria-Beograd,2013,63(2-3): 125-136.

[21]Zhu M,Chen J,Yin H,et al.Propofol protects human umbilical vein endothelial cells from cisplatin-induced injury[J].Vascular pharmacology,2014,61(2):72-79.

[22]晁 葳,謝星彤,王正光.丙泊酚靜脈復合麻醉對病人血漿補體C3、C4的影響[J].醫(yī)學信息(手術學分冊),2008,21(11):1028-1029.

[23]李 棋,麻偉青,董發(fā)團,等.丙泊酚復合麻醉對腹腔鏡膽囊切除術患者應激反應和免疫功能的影響[J].昆明醫(yī)學院學報,2006,2: 48-50.

[24]季 蒙,陶 軍,王慶利，等.不同麻醉方式對直腸癌根治術患者免疫功能的影響[J].重慶醫(yī)學,2013,42(4):385-387.

R971+.2

A

1003—6350（2015）07—1019—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.07.0363

2014-09-19)

湖北省自然科學金(編號：2009CDZ024)

韓 莉。E-mail：hlyyh@ctgu.edu.cn