血管生成抑制劑治療卵巢癌的研究進展

徐小晶 劉廣芝

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科 河南 鄭州 450003)

卵巢癌為婦科常見惡性腫瘤之一。全世界每年新增病例約220 000 例，且有約140 000 婦女因此病死亡，占全球女性生殖系統(tǒng)腫瘤死亡原因的首位［1］。其中超過60% ～70%的患者在病灶擴散后才得以診斷，目前主要治療方法為手術(shù)以及鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，但總體療效欠佳，約有90%的晚期患者在18 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，并可能發(fā)展為耐藥［2］。血管生成是卵巢癌生長和轉(zhuǎn)移的解剖和生理學(xué)基礎(chǔ)，其生成程度直接影響了卵巢癌的臨床過程。卵巢癌預(yù)后差多與腹腔內(nèi)多病灶播散、新生血管密集有關(guān)系［3］。

血管生成抑制劑是指能破壞或抑制血管生成，有效地阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物。通過使腫瘤血管正?；?，緩解腫瘤組織缺氧狀態(tài)，增加化療藥物的運輸，從而殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤生長［4］。血管生成抑制劑主要包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑、小分子酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑、血管生成素拮抗劑、缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑、COX-2 抑制劑及各種免疫調(diào)節(jié)藥物等。本文就目前腫瘤血管生成抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用及發(fā)展前景予以綜述。

1 作用于血管內(nèi)皮生長因子的抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子是參與血管新生和發(fā)生過程的重要信號蛋白，是目前已知的作用最強、特異性最高的促血管生成因子［5］。VEGF 主要通過與受體結(jié)合，促進血管內(nèi)皮細胞增長，抑制其凋亡［6］。有研究表明，在卵巢癌中VEGF 的表達可導(dǎo)致腹水形成、惡性進展以及預(yù)后不良［7］。

貝伐單抗(bevacizumab)是一種抑制VEGF 和它的受體結(jié)合的單克隆抗體。有研究已經(jīng)證明貝伐單抗聯(lián)合其他細胞毒性藥物治療復(fù)發(fā)卵巢癌的療效［8］。而在ICON7［9］試驗中，隨機分配1 528 名入組患者接受化療(卡鉑+紫杉醇)或化療聯(lián)合貝伐單抗治療。當中位隨訪時間為19.4 個月時，759 例出現(xiàn)疾病進展或死亡，相對于單純化療組無進展生存期(PFS)為17.3個月，貝伐單抗組增加至19.0 個月。當中位隨訪時間達49 個月的試驗終點時，PFS 結(jié)果與之前類似，總生存期(OS)貝伐單抗組為45.5 個月，相對于單純化療組(44.6 個月)有0.9 個月的改善。同時，在另一試驗GOG -218［10］中，實驗對象主要為Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，樣本量為1 873 例，發(fā)現(xiàn)與單純化療組相比，貝伐單抗聯(lián)合化療并單藥維持治療組PFS 出現(xiàn)3.8 個月的顯著改善。如果只考慮實體瘤療效評價標準和有癥狀的復(fù)發(fā)，對照組PFS 為12 個月，試驗組增加至18 個月。OS 在組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對試驗中的患者進行生活質(zhì)量評估，發(fā)現(xiàn)治療過程中，應(yīng)用貝伐單抗患者比未用者生活質(zhì)量差，而治療結(jié)束后生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在OCEANS［11］中，給予復(fù)發(fā)的鉑類敏感患者使用貝伐單抗與卡鉑+吉西他濱化療聯(lián)合。使用貝伐單抗者PFS 明顯改善。然而，總體生存期臨時分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此外，在AURELIA 的研究數(shù)據(jù)中，貝伐單抗組與化療組比較無進展生存期明顯提高(6.8 比3.4 個月)，客觀緩解率顯著改善(28%比13%)。總生存期雖然無顯著改善，但在本試驗中它是次要終點。2014 年11 月FDA 根據(jù)這一臨床結(jié)果，決定批準貝伐單抗聯(lián)合化療用于治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性女性卵巢癌。雖然提高了患者的無進展生存期，但應(yīng)用貝伐單抗也會產(chǎn)生多種嚴重的如出血、血栓、竇道形成、高血壓、蛋白尿，特別是胃腸穿孔等并發(fā)癥［12］。另外，如果考慮成本效益，貝伐單抗治療并不劃算［13］。而關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合不同藥物的療效的研究仍在繼續(xù)［14-15］。

阿柏西普(aflibercept)［16］是另一種研究廣泛的作用于VEGF 的抑制劑，有研究表明它對卵巢癌難治性腹水治療效果好。目前該藥物正處于Ⅱ期臨床試驗中。

2 小分子酪氨酸激酶抑制劑

小分子酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)被證明在多種惡性腫瘤中有抗腫瘤活性。它主要抑制參與腫瘤的生長和血管生成的酪氨酸激酶及其受體間的相互作用［17］，且具有口服生物利用度高的優(yōu)點。這些受體主要包括:血小板源性生長因子受體(PDGFR):PDGF 能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞和外周細胞的相互作用;C -kit 受體:c-kit 信號可以影響細胞的存活，增殖和遷移;表皮生長因子受體(EGFR):EGF 能促進血管生成和有絲分裂活動;成纖維細胞生長因子受體(FGFR):FGF 有較強促進有絲分裂活動的能力;轉(zhuǎn)染中重排(RET):RET 是一種酪氨酸激酶受體的原癌基因，在細胞生長和存活中有重要作用等。

帕唑帕尼(pazopanib)可針對多種血管受體，包括VEGFR -1、-2 和-3，PDGFR-α/β，F(xiàn)GFR-1 和-3 和c-kit等［18］。在一項開放的Ⅱ期臨床研究MITO11 中，評估帕唑帕尼加上紫杉醇與紫杉醇單獨每周治療鉑類耐藥或鉑難治晚期卵巢癌［19］。該研究中帕唑帕尼作為單藥，在復(fù)發(fā)性卵巢癌無進展生存期中表現(xiàn)出很大的發(fā)展前景，且患者可以耐受。另外一個Ⅲ期試驗AGO -OVAR 16［20］中，研究帕唑帕尼應(yīng)用于上皮性卵巢癌術(shù)后化療和維持治療的作用，帕唑帕尼組中位PFS 為18.0 個月，對照組為12.1 個月?？傮w生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而帕唑帕尼與一線化療方案同時應(yīng)用會出現(xiàn)如肺和胃腸道出血等不良反應(yīng)。西地尼布(cediranib)主要靶向VEGFR -1，- 2 和- 3，PDGFR - α/β，F(xiàn)GFR - 1 和c - kit［21］。在Ⅲ期試驗ICON6［22］中456 名復(fù)發(fā)的鉑類敏感的卵巢癌患者，隨機分配為只化療組，西地尼布聯(lián)合化療組，西地尼布聯(lián)合化療并用西地尼布維持治療組。治療持續(xù)18 個月或至疾病進展，其中若維持組疾病進展延長治療時間。研究主要的終點是3 組PFS 對比。次要終點是OS，毒性和生活質(zhì)量。早期結(jié)果［23］顯示，PFS 提高0.9 個月(對照組15. 2個月，試驗組16.1 個月)，目前該研究未達試驗終點。另外西地尼布化療導(dǎo)致的副作用發(fā)生率較高，其中包括高血壓，腹瀉，甲狀腺功能減退，聲音嘶啞，出血，蛋白尿和疲勞等。

Nintedanib 是針對VEGFR-1，-2 和-3，PDGFR -α/ -β，F(xiàn)GFR-1，-2 和-3 的酪氨酸激酶抑制劑。目前一個Ⅲ期研究正在評估其聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期卵巢癌效果［24］。另外處于研究中的藥物還有Sorafenib［25］靶向VEGFR-2，F(xiàn)LT3，PDGFR 和FGFR-1。Sunitinib［26］抑制c-kit，VEGFR1-3，PDGFRα/ -β，F(xiàn)LT3，CSF -1R 和RET。在Ⅲ期卵巢癌臨床試驗中，酪氨酸激酶抑制劑均顯示出可喜的結(jié)果，單獨或者與其他藥劑聯(lián)合使用可能成為卵巢癌治療的新選擇。然而它們是一類相對較新的藥物，其潛在的風(fēng)險及長期副作用并不明確。

3 血管生成素拮抗劑

血管生成素(Ang)是通過與血管受體激酶Tie2 結(jié)合，促進新血管和淋巴管的發(fā)生［27］。Tie2 是表達于血管和淋巴管內(nèi)皮細胞的特異性受體。Ang1 與Tie2 受體結(jié)合，可增強周圍細胞與內(nèi)皮之間的相互作用，增強內(nèi)皮細胞的存活能力，維持更穩(wěn)定的脈管系統(tǒng)，降低血管通透性［28］。Ang2 干擾Ang1 介導(dǎo)對血管的作用，導(dǎo)致脈管不穩(wěn)定，血管通透性增加［29］。血管生成素拮抗劑是一種新型的抗血管生成策略，主要是抑制沿Ang-Tie軸的信號傳導(dǎo)。

Trebananib(AMG386)是一款重組縮氨酸 -Fc 融合蛋白，又名肽體，它可以抑制內(nèi)皮細胞上的Tie2 與Ang1、Ang2 之間的相互作用［30］。最近完成的多中心隨機雙盲Ⅲ期實驗TRINOVA-1［31］中，對復(fù)發(fā)性鉑類耐藥物卵巢癌患者應(yīng)用Trebananib 加紫杉醇或紫杉醇單藥治療進行了對比。早期結(jié)果顯示兩者PFS 有1.8 個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，trebananib 組為7.2個月，對照組為5.4 個月。中期分析也趨向于trebananib 優(yōu)于安慰劑組，中位PFS 從17.3 個月提高到19.0 個月。但該試驗達到了其他療效目標時，未達到總生存期目標，合并用藥的平均總生存期為19.3 個月，紫杉醇單藥治療為18.3 個月，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然這一結(jié)果令人失望，但受早期試驗數(shù)據(jù)所鼓舞，trebananib 的另兩項三期試驗TRINOVA -2、TRINOVA-3 正在進行［32］。Trebananib 主要并發(fā)癥［33］有水腫、胸腔積液、周圍神經(jīng)病變等，并未出現(xiàn)抗血管內(nèi)皮生長因子治療中的出血、穿孔等副作用，可能代表一種理想的抗血管生成的方法。

4 其他

表皮生長因子受體抑制劑如曲妥珠單抗［34］、帕妥珠單抗［35］、ErbB3 抗體［36］也處于研究中，但其多數(shù)在復(fù)發(fā)性卵巢癌中價值有限［37］。另外缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑，COX -2 抑制劑及各種免疫調(diào)節(jié)藥物等在卵巢癌治療中應(yīng)用并不多。

5 問題及展望

血管生成是多數(shù)實體腫瘤進展的重要因素，同時也影響腫瘤的治療和預(yù)后?？寡苌伤幬锏某霈F(xiàn)，為卵巢癌治療提供了新的選擇。相比傳統(tǒng)腫瘤治藥物療，腫瘤血管生成抑制劑具有特異性，可選擇性作用于血管內(nèi)皮細胞，全身毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性，可與放化療方法聯(lián)合應(yīng)用［38］。但抑制血管生成是誘導(dǎo)腫瘤休眠，并非直接殺滅腫瘤，故需長期用藥，而長期用藥會對生理性血管生成造成影響;同時促血管形成因子具有多樣性，不可能有某一種或一類藥物能有效治療所有腫瘤，另外體內(nèi)較難高效表達血管生成抑制劑。

盡管醫(yī)學(xué)研究不斷發(fā)展，然而近30 年卵巢癌的治療并未獲得明顯進展，病死率變化不大，傳統(tǒng)的根治性手術(shù)及輔助化療仍是卵巢癌治療的主要方法。目前的臨床試驗證明，血管生成抑制劑有望成為今后卵巢癌化療的新型藥物。但其臨床療效及藥物安全性和毒副作用還有待于進一步的循證醫(yī)學(xué)證實。根據(jù)卵巢癌患者的病理類型、分期、曾接受過的治療方案和效果，以及有無化療藥物耐藥等方面進行更深入的個體化研究是有必要的。相信在不久的將來，腫瘤血管生成抑制劑的治療將發(fā)展成為治療卵巢癌的一種重要手段。

［1］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014［J］. CA Cancer J Clin，2014，64(1):9 -29.

［2］Schmid B C，Oehler M K. New perspectives in ovarian cancer treatment［J］. Maturitas，2014，77(2):128 -136.

［3］Burger R A. Overview of anti -angiogenic agents in development for ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2011，121(1):230 -238.

［4］寧尼亞，劉松凡. VEGF 與卵巢癌的研究進展［J］. 中國當代醫(yī)藥，2014，(22):186 -188.

［5］Mitsuhashi A，Suzuka K，Yamazawa K，et al. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF)and VEGF‐C levels as tumor markers in patients with cervical carcinoma［J］. Cancer，2005，103(4):724 -730.

［6］Ardelean D S，Yin M，Jerkic M，et al. Anti-VEGF therapy reduces intestinal inflammation in Endoglin heterozygous mice subjected to experimental colitis［J］. Angiogenesis，2014，17(3):641 -659.

［7］Geisler J P，Linnemeier G C，Wiemann M C，et al. Coagulopathy，blood loss，and vascular endothelial growth factor in advanced epithelial ovarian cancer［J］. Obstet Gynecol，2006，107(4):107S.

［8］McGonigle K F，Muntz H G，Vuky J，et al. Combined weekly topotecan and biweekly bevacizumab in women with platinum‐resistant ovarian，peritoneal，or fallopian tube cancer［J］. Cancer，2011，117(16):3731 -3740.

［9］Oza A M，Cook A D，Pfisterer J，et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7):overall survival results of a phase 3 randomised trial［J］. Lancet Oncol，2015，16(8):928-936.

［10］Burger R A，Brady M F，Bookman M A，et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer［J］. N Engl J Med，2011，365(26):2473 -2483.

［11］Aghajanian C，Blank S V，Goff B A，et al. OCEANS:a randomized，double-blind，placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer［J］. J Clin Oncol，2012，30(17):2039-2045.

［12］Aravantinos G，Pectasides D. Bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of advanced ovarian cancer:a systematic review［J］. J Ovarian Res，2014，7:57.

［13］Ghatage P，Wright E J，Nunez I M，et al. PCN71 -bevacizumab for front-line treatment of epithelial ovarian，fallopian tube or primary peritoneal cancer patients with high risk of relapse:a cost effective option for canadian patients［J］. Value Health，2015，18(3):A202.

［14］Fleming N D，Coleman R L，Tung C S，et al. Phase II trial of bevacizumab with carboplatin and dose - dense paclitaxel as first - line treatment in patients with advanced ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2015，137:79.

［15］Liu Y，Ren Z，Xu S，et al. Low-dose-intensity bevacizumab with weekly irinotecan for platinum - and taxanes - resistant epithelial ovarian cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2015，75(3):645 -651.

［16］Gotlieb W H，Amant F，Advani S，et al. Intravenous aflibercept for treatment of recurrent symptomatic malignant ascites in patients with advanced ovarian cancer:a phase 2，randomised，double - blind，placebo- controlled study［J］. Lancet Oncol，2012，13 (2):154 -162.

［17］Kim Y，Apetri M，Luo B，et al. Differential effects of tyrosine kinase inhibitors on normal and oncogenic EGFR signaling and downstream effectors［J］. Mol Cancer Res，2015，13(4):765 -774.

［18］Eichbaum M，Mayer C，Eickhoff R，et al. The PACOVAR-trial:a phase I/II study of pazopanib (GW786034)and cyclophosphamide in patients with platinum - resistant recurrent，pre - treated ovarian cancer［J］. BMC cancer，2011，11(1):453.

［19］Pignata S，Lorusso D，Scambia G，et al. Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum-resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer (MITO 11):a randomised，open - label，phase 2 trial［J］. Lancet Oncol，2015，16(5):561 -568.

［20］Matsumoto K，Onda T，Yaegashi N. Pharmacotherapy for recurrent ovarian cancer:current status and future perspectives［J］. Jpn J Clin Oncol，2015，45(5):408 -410.

［21］Schmidt C. Cediranib Aims for a Comeback［J］. J Natl Cancer Inst，2015，107(3):djv068.

［22］Lheureux S，Oza A M. Targeting the microenvironment in ovarian cancer［J］. Lancet Oncol，2015，16(5):485 -486.

［23］Raja F A，Perren T J，Embleton A，et al. Randomised double -blind phase III trial of cediranib (AZD 2171)in relapsed platinum sensitive ovarian cancer:results of the ICON6 trial［J］. Int J Gynecol Cancer，2013，23(8).

［24］Reck M. Nintedanib:examining the development and mechanism of action of a novel triple angiokinase inhibitor［J］. Expert Rev Anticancer Ther，2015，15(5):579 -594.

［25］Yildiz C，Kacan T，Akkar O B，et al. Effects of pazopanib，sunitinib，and sorafenib，anti-vegf agents，on the growth of experimental endometriosis in rats ［J］. Reprod Sci， 2015， pii:1933719115584448.

［26］Fiedler W，Serve H，D?hner H，et al. A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML)or not amenable to conventional therapy for the disease［J］. Blood，2005，105(3):986 -993.

［27］Scholz A，Plate K H，Reiss Y. Angiopoietin-2:a multifaceted cytokine that functions in both angiogenesis and inflammation［J］. Ann N Y Acad Sci，2015，1347(1):45 -51.

［28］Cascone T，Heymach J V. Targeting the angiopoietin/Tie2 pathway:cutting tumor vessels with a double-edged sword［J］. J Clin Oncol，2012，30(4):441 -444.

［29］Eklund L，Saharinen P. Angiopoietin signaling in the vasculature［J］.Exp Cell Res，2013，319(9):1271 -1280.

［30］Peeters M，Strickland A H，Lichinitser M，et al. A randomised，double - blind，placebo - controlled phase 2 study of trebananib(AMG 386)in combination with FOLFIRI in patients with previously treated metastatic colorectal carcinoma［J］. Br J Cancer，2013，108(3):503 -511.

［31］Marchetti C，Gasparri M L，Ruscito I，et al. Advances in anti-angiogenic agents for ovarian cancer treatment:The role of trebananib(AMG 386)［J］. Crit Rev Oncol Hematol，2015，94(3):302-310.

［32］Kapoor A，Beniwal S，Dutta S，et al. Role of anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent epithelial ovarian cancer［J］. Clin Cancer Invest J，2015，4(1):108.

［33］Raspagliesi F，Lhommé C，Monk B J，et al. Health-related qualityof-life analysis from the TRINOVA-1 study of weekly paclitaxel plus trebananib or placebo in women with recurrent ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol，2014，133:57.

［34］Meredith R F，Torgue J，Azure M T，et al. Pharmacokinetics and imaging of 212Pb-TCMC-trastuzumab after intraperitoneal administration in ovarian cancer patients［J］. Cancer Biother Radiopharm，2014，29(1):12 -17.

［35］Sims A H，Zweemer A J，Nagumo Y，et al. Defining the molecular response to trastuzumab，pertuzumab and combination therapy in ovarian cancer［J］. Br J Cancer，2012，106(11):1779 -1789.

［36］Davies S，Holmes A，Lomo L，et al. High incidence of ErbB3，ErbB4 and MET expression In ovarian cancer［J］. Int J Gynecol Pathol，2014，33(4):402 -410.

［37］Kaye S B，Poole C J，Dańska - Bidzińska A，et al. A randomized phase II study evaluating the combination of carboplatin-based chemotherapy with pertuzumab versus carboplatin-based therapy alone in patients with relapsed，platinum-sensitive ovarian cancer［J］. Ann Oncol，2012，24(1):145 -152.

［38］白萍，舒桐，孫慧. 靶向治療對復(fù)發(fā)性耐藥性卵巢癌的治療價值［J］. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，(3):211 -216.