VEGF在COPD發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

牛 歡，丁毅鵬

（1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570311）

VEGF在COPD發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

牛 歡1，2，丁毅鵬1，2

（1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001；2.海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570311）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的呼吸道慢性疾病，其發(fā)病率和病死率均較高，是一個重要的全球性公共衛(wèi)生問題。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有高度特異性的細(xì)胞因子，具有增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂及誘發(fā)血管形成的作用。VEGF貫穿于COPD發(fā)生發(fā)展的全過程，與肺血管重塑密切相關(guān)，并參與COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成。但VEGF在COPD患者中的表達(dá)水平及其所起的作用尚存在爭議。近年來許多學(xué)者探索VEGF在COPD發(fā)病及發(fā)展過程中的作用，以便為COPD的治療提供新的方向。本文就近年來VEGF與COPD關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

慢性阻塞性肺疾?。谎軆?nèi)皮生長因子；研究進(jìn)展

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種具有增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂及誘發(fā)血管形成作用的細(xì)胞因子。VEGF貫穿于慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)疾病發(fā)生發(fā)展的全過程，并參與肺血管重塑及COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成。近年來許多學(xué)者探索VEGF在COPD發(fā)病及發(fā)展過程中的作用，以便為COPD的治療提供新的方向，本文就近年來VEGF與COPD的關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 VEGF概述

1.1 結(jié)構(gòu)及調(diào)控 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是從培養(yǎng)的牛垂體濾泡星狀細(xì)胞中分離出來的一種多肽。目前已知的VEGF家族有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子(PIGF)。VEGF受體分別為VEGFR-1(fms-樣酪氨酸激酶，F(xiàn)lt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)、神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白-1(NP-1)和神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白-2 (NP-2)。目前認(rèn)為VEGF-A、VEGF-D及胎盤生長因子與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中VEGF-A、VEGF-D可以和分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGFR-2結(jié)合，通過VEGF/VEGFR-2信號通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞前體增殖和遷移、增加血管通透性和新血管生成的作用。故VEGF-A和VEGFR-2被認(rèn)為是目前抗血管生成療法的主要靶點[1]。而胎盤生長因子則是通過VEGFR-1/Flt-1途徑來促進(jìn)血管生成及炎癥反應(yīng)。VEGF的基因啟動區(qū)有激活蛋白-1(Activator protein1，AP-1)、激活蛋白-2(Activator protein-2，AP-2)和SP-1的等結(jié)合位點，此外，還包括缺氧反應(yīng)元件(Hopoxia responsive elements， HREs)，表明多種因子能夠調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄，其中缺氧是目前為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的調(diào)節(jié)因子。一些生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-1、TGF-2、TGF-3)和白細(xì)胞介素1(IL-1)能夠促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞分泌VEGF。此外如表皮生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細(xì)胞生長因子等都能夠上調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)[2]。

1.2 生物學(xué)功能 VEGF的主要作用有：(1)增加血管的通透性，是已知最強(qiáng)的血管通透劑，這種作用主要通過對毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的影響來實現(xiàn)。(2)促進(jìn)血管生成，VEGF能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和體內(nèi)血管的形成。有研究顯示，VEGF的表達(dá)高低與組織中微血管的密度及新生血管的數(shù)量密切相關(guān)，主要是由于VEGF可以通過提高內(nèi)皮細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glucouse transporters 1，G1uT-1)的葡萄糖運(yùn)輸來實現(xiàn)其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長刺激和趨化作用，有利于血管的生成。有研究表明，VEGF在血管豐富的組織包括肺中廣泛表達(dá)。(3)改變細(xì)胞外基質(zhì)。VEGF通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)組織因子、基質(zhì)膠原酶、血漿蛋白溶酶原激活物(PA)、血漿溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等來激發(fā)各種細(xì)胞因子從內(nèi)皮細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中，使細(xì)胞外基質(zhì)成分發(fā)生變化，但其對心肌收縮力無明顯的影響。(4)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞的凋亡，從而參與氣道重塑病理過程，與COPD等慢性炎癥性氣道疾病密切相關(guān)[3]。

2 COPD概述

2.1 發(fā)病機(jī)制 目前普遍認(rèn)為COPD與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、損傷修復(fù)缺陷、蛋白酶與抗蛋白酶失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)有關(guān)[4]。吸入有害顆?；驓怏w可直接或間接導(dǎo)致肺部炎癥，吸煙能誘導(dǎo)炎癥并直接損害肺臟，成為目前公認(rèn)的COPD獨立危險因素。COPD的各種危險因素(個體易感因素和環(huán)境因素)都可產(chǎn)生類似的炎癥過程，最終導(dǎo)致COPD的發(fā)生。近年來血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在COPD中的作用越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生長、遷移以及血管通透性增加，參與慢性炎癥和血管生成，可能在COPD氣道炎癥及氣道重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，但其在COPD中作用機(jī)制尚未完全闡明。

2.2 病理過程 COPD是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD的慢性氣流受限是肺實質(zhì)破壞(肺氣腫)和小氣道疾病(阻塞性細(xì)支氣管炎)這兩種表現(xiàn)形式的綜合。GOLD強(qiáng)調(diào)從肺氣腫和阻塞性細(xì)支氣管炎的角度來看COPD。COPD患者早期已經(jīng)存在以血管壁增厚為特征的血管改變，隨著病情的進(jìn)展，肺實質(zhì)破壞、外周氣道阻塞及肺血管的異常等降低了肺組織的氣體交換能力，從而產(chǎn)生低氧血癥，隨之可出現(xiàn)高碳酸血癥，長期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮、血管纖維化甚至閉塞，最終引起肺動脈高壓(HUC)，造成肺循環(huán)的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

2.3 VEGF與呼吸道、肺血管重塑 肺氣道和血管重塑其主要發(fā)生在內(nèi)徑小于2 mm的小氣道，表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞增多，粘液分泌增多，小氣道上皮重塑，從而出現(xiàn)管腔狹窄、氣流受限。在COPD并發(fā)肺動脈高壓的形成、發(fā)展和維持中起重要作用[5]。近年來VEGF在COPD患者肺氣道及血管重構(gòu)中的作用日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。VEGF是一種高度特異的內(nèi)皮分裂素，通過“旁分泌”和“自分泌”的形式激活血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧(ROS)信號及NF-κB轉(zhuǎn)錄致使血管平滑肌遷移并刺激血管的平滑肌細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的生長，使膠原纖維合成增多并堆積于支氣管壁和血管壁的基質(zhì)中，從而導(dǎo)致氣道和血管重構(gòu)，使氣流阻塞進(jìn)一步加重。Kranenburg等[6]研究顯示，COPD患者VEGF及其受體VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)在血管和氣道平滑肌細(xì)胞、氣管、肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)均顯著增加，說明VEGF表達(dá)增多與肺氣道和血管重構(gòu)有關(guān)。

3 VEGF與COPD

3.1 VEGF與肺氣腫 肺氣腫是指呼吸細(xì)支氣管以遠(yuǎn)的末稍肺組織因殘氣量增多而呈持久性擴(kuò)張并伴有肺泡間隔破壞，以致肺組織彈性減弱，容積增大的一種病理狀態(tài)。而肺泡間隔的破壞主要由內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起。有研究顯示在健康人體內(nèi)，VEGF在血液供應(yīng)豐富的肺組織中的基因表達(dá)是最高的，肺內(nèi)VEGF的高表達(dá)在肺的生長發(fā)育、維持正常肺泡結(jié)構(gòu)和抗損傷及組織修復(fù)中具有重要作用。已經(jīng)證明用血管內(nèi)皮生長因子KDR(Flk-1，VEGFR-2)拮抗劑Su-5416可以減少血管密度和肺泡數(shù)。推測是由于VEGF的減少導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、肺間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡、血管退化，最終導(dǎo)致肺容量的增大和肺氣腫，可知VEGF與肺氣腫的發(fā)病關(guān)系密切。Tuder等[7]研究表明，肺氣腫病人與正常人相比VEGFR-2的mRNA表達(dá)明顯下調(diào)。Kasahara等[8]研究發(fā)現(xiàn)在肺氣腫患者的誘導(dǎo)痰中VEGF的濃度明顯降低，且與FEV1呈負(fù)相關(guān)。目前認(rèn)為肺氣腫的最主要的環(huán)境因素是吸煙，吸煙及香煙煙霧暴露能下調(diào)VEGF及VEGF受體的表達(dá)，可能與吸煙直接損傷氣道上皮細(xì)胞使其發(fā)生功能改變，從而合成和分泌VEGF減少有關(guān)。

3.2 VEGF與慢性支氣管炎 慢性支氣管炎是指氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥，可進(jìn)一步發(fā)展為肺氣腫和肺心病。氣道慢性炎癥是COPD患者慢性缺氧的病理基礎(chǔ)，而慢性缺氧及肺動脈壓力升高是導(dǎo)致以肺血管管壁增厚和管腔狹窄為特征的肺血管重塑的主要原因。研究表明，許多炎癥介質(zhì)，如TNF-α通過NF-κB和AP-1促進(jìn)VEGF及受體表達(dá)。故慢性炎癥可以刺激VEGF合成和分泌增多。Hoshino等[9]發(fā)現(xiàn)慢性支氣管炎和哮喘患者中VEGF水平升高，而VEGF的升高可增加支氣管血管的滲透性，引起血漿蛋白向血管外滲漏，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的改變、氣道水腫以及氣道重構(gòu)。VEGF在慢性支氣管炎發(fā)病過程中的具體機(jī)制尚不明確。

3.3 VEGF水平與肺功能相關(guān)性分析 肺功能檢查是判斷COPD患者氣流受限程度的客觀指標(biāo)。目前主要以FEV1%Pred、FEV1/FVC%的降低及其降低程度來確定氣流受限的程度。有對COPD急性加重期患者治療前、后血清VEGF水平與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性研究顯示，患者血清中VEGF水平與肺功能中FEV1/Pred%、FEV1/FVC%、V50%/Pred、MMEF/Pred%等反映氣流受限的相應(yīng)指標(biāo)呈正相關(guān)(P均＜0.01)，表明血清中VEGF水平與COPD急性加重期患者氣流阻塞程度呈負(fù)相關(guān)，即VEGF水平越低，氣流阻塞程度越重。故VEGF可以作為衡量COPD嚴(yán)重程度的標(biāo)志之一。另有對COPD急性加重期患者治療一周后復(fù)查其血清中VEGF水平及肺功能指標(biāo)的研究表明，患者肺功能的改善與血清中VEGF水平的恢復(fù)相關(guān)。

4 VEGF與COPD和哮喘的關(guān)系

COPD與哮喘都為阻塞性氣道炎癥性疾病，均有一定程度的氣流受限，臨床上常見兩者共存。2014年版的GOLD指南指出，在疾病的中晚期區(qū)別COPD和哮喘有時很困難，相當(dāng)一部分患者同時具有哮喘和COPD的臨床表現(xiàn)，形成所謂的哮喘-COPD重疊綜合征。而VEGF目前被認(rèn)為是評價血管生成、血管重塑、損傷修復(fù)細(xì)胞保護(hù)作用的調(diào)節(jié)因子，基于這種高度多變的作用效應(yīng)，我們合理的推測血管內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)異常在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病中起著一定的作用。我們推測，在肺臟有一個VEGF的調(diào)節(jié)軸，從VEGF缺乏的一邊到VEGF過剩的一邊。VEGF過多會引起比如哮喘的TH2炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而慢性阻塞性肺疾病的肺氣腫或Ⅰ型免疫反應(yīng)在一定程度上由VEGF水平和或其受體功能的降低所介導(dǎo)的，RIG-like helicase(RLH)免疫活化能夠抑制(哮喘樣)Ⅱ型反應(yīng)，轉(zhuǎn)向(肺氣腫樣)Ⅰ型免疫反應(yīng)[10]。研究顯示，誘導(dǎo)痰VEGF水平在COPD、哮喘及COPD合并哮喘組三組中兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義：在COPD合并哮喘組最高，其次為哮喘組，COPD組最低。該結(jié)果說明誘導(dǎo)痰中VEGF水平對3種疾病的鑒別診斷具有參考價值，推測COPD合并哮喘患者的氣道炎癥較單純哮喘或單純COPD更嚴(yán)重，而且在COPD合并哮喘組。VEGF水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，說明VEGF水平能反映COPD合并哮喘的氣流受限程度。

5 VEGF水平在COPD不同病程階段中的不同表達(dá)

COPD患者中VEGF水平有著完全不同的研究結(jié)果，包括在血、痰、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和肺組織樣本。有的研究顯示VEGF是增高的，相反，有的研究認(rèn)為VEGF是降低的。故推測COPD是個階段性的疾病，VEGF在它的不同階段時期有不同的改變，如慢性支氣管炎階段誘導(dǎo)痰中VEGF水平增高，而肺氣腫階段VEGF水平降低；在輕度的COPD，VEGF水平是增高的，而重度是減少的[11]。Santos等[12]比較了吸煙者和不同程度的COPD患者肺動脈VEGF蛋白和mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在吸煙者和中度的COPD患者VEGF表達(dá)增加，且與血管壁的厚度相關(guān)，而在嚴(yán)重的COPD患者，盡管有明顯的血管重構(gòu)，但VEGF在肺動脈的表達(dá)趨勢是降低的。Pinto-Plata等[13]也發(fā)現(xiàn)，血清中的VEGF水平與COPD患者的GOLD分級呈相反的趨勢，即隨著病情的加重，VEGF濃度逐漸下降。VEGF在COPD早期階段升高，可能與氣道慢性炎癥使VEGF分泌增多及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)[14]，此時VEGF的升高可能為氣道上皮及內(nèi)皮細(xì)胞增生的一種代償性反應(yīng)；VEGF在晚期COPD患者中下降，則可能與COPD晚期階段氣道壁損毀增多，導(dǎo)致VEGF生成減少有關(guān)。研究顯示：血清VEGF水平的降低可以作為預(yù)測慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)并發(fā)呼吸衰竭患者住院期間死亡的獨立危險因素[15]，提示監(jiān)測VEGF水平可能作為COPD病情嚴(yán)重程度的判定指標(biāo)之一。VEGF在COPD早期階段和晚期階段都以不同的方式參與了COPD血管及氣道重塑。研究表明，VEGF的作用是復(fù)雜的，它既參與肺血管的修復(fù)維持肺的呼吸功能，又介導(dǎo)了肺血管的重建[16]。Peinado等[17]通過對輕到中度氣流受限的COPD患者肺動脈VEGF mRNA表達(dá)、血管的祖細(xì)胞(CD133+細(xì)胞、CD45+細(xì)胞)與血管壁厚度關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)血管的祖細(xì)胞歸巢到血管內(nèi)皮，CD133+細(xì)胞數(shù)與FEV1成負(fù)相關(guān)，內(nèi)膜層的CD133+細(xì)胞及CD45+細(xì)胞與血管壁厚度成正相關(guān)，說明其可能參與了血管的重構(gòu)，而VEGF介導(dǎo)了這兩個相互矛盾的過程。目前公認(rèn)的COPD并發(fā)肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制為肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)，其中起始環(huán)節(jié)為內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)引起的包括VEGF在內(nèi)的血管舒縮因子表達(dá)異常，而肺血管收縮增強(qiáng)和肺血管結(jié)構(gòu)重建被認(rèn)為是由血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)后出現(xiàn)的主要血管變化特征[18-19]。

6 VEGF在治療COPD中的展望

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明在COPD的重度或肺氣腫階段VEGF水平減少。VEGF的減少導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、肺間質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡、血管退化，進(jìn)一步引起肺小血管的減少和肺血管的重建。那么COPD的治療可以考慮給予促血管生成因子促進(jìn)血管的生成，補(bǔ)充生血管因子VEGF。在輕中度COPD或吸煙者中VEGF水平增高。有研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素可延緩COPD病情進(jìn)展，可能機(jī)制為下調(diào)VEGF和HIF-1α的表達(dá)。Yuksel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療能夠明顯降低基底膜厚度、肥大細(xì)胞和杯狀細(xì)胞數(shù)目、能夠有效抗纖維化及平滑肌細(xì)胞肥大。從而為COPD的藥物治療提供了新的思路。另有研究顯示：以CD4+T淋巴細(xì)胞為主介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在肺氣腫的形成過程中有關(guān)鍵作用，而糖皮質(zhì)激素可阻斷這種免疫反應(yīng)，從而抑制肺內(nèi)VEGF和VEGFR2的過度減少，抑制肺泡間隔細(xì)胞凋亡，延緩COPD患者病情進(jìn)展并發(fā)揮治療作用[21]。

綜上所述，VEGF參與COPD的許多過程，如內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管重構(gòu)。但VEGF在COPD的不同階段有著不同的作用，并且VEGF及其受體作用非常復(fù)雜，使得VEGF及重組人血管內(nèi)皮抑制素在COPD治療中的應(yīng)用效果難以預(yù)料，在COPD的某些過程甚至可能是有害的。所以準(zhǔn)確把握COPD發(fā)展的不同階段至關(guān)重要，但如何準(zhǔn)確區(qū)分COPD的不同階段尚不明了。VEGF和重組人血管內(nèi)皮抑制素能否應(yīng)用于臨床COPD的治療，或者選擇性應(yīng)用于COPD的某些環(huán)節(jié)還有待研究。

[1]Takahashi S.Vascular endothelial growth factor(VEGF),VEGF receptors and their inhibitors forantiangiogenic tumor therapy[J].Biol Pharm Bull,2011,34:1785-1788.

[2]Wen FQ,Liu X,Manda W,et al.Th2 cytokine-enhanced and TGF, BETA enhanced vascular endothelial groeth factor production by cultured human airway smooth musclecellsis attenuated by IFN-gamma and corticosteroids[J].J Allergy Clin Immunol,2003, 111(6):1307-1318.

[3]Alagappan VK，de Boer WI，Misra VK，et al.Angiogenesis and vascular remodeling in chronic airway diseases[J].Cell Biochem Biophys，2013，67(2):219-234.

[4]Tam A,Sin DD,Pathobilogic mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease[J],Med Clin NorthAm,2012,96(4):681-698.

[5]Kim V,Criner GJ.Chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,87(3): 228-237.

[6]Kranenburg AR,de BoerWI,Alagappan VK,et al.Expression of vascular endothelial growth factor et al.enhaced bronchial and receptors(Flk-1 and Flt-1)in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Thorax,2005,60(2):106-113.

[7]Tuder RM,Wood K,Taraseviciene L,et al.Cigarette smoke extract decreases the expression of vascular endothelial growth factor by cultured cells and triggers apoptosis of pulmonary endothelial[J]. Cells Chest,2000,117(5):241s-242s.

[8]Kasahara Y,Tuderv RM,Cool CD,et al,Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163(3):737-744.

[9]Hoshino M,Takahashi M,Takai Y,et a1.Inhaled corticosteroids decrease vascularity of the bronchia mucosa in patients with asthma [J].Clin ExpAmergy,2001,31(10):722-730.

[10]Woodruff PG,Modrek B,Choy DF,et al.T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,180:388-395.

[11]Lee CG,Ma B,Takyar S,et a1.Studies of vascular endothelial growth factor in asthma and chronic obstructive pulmonary disease [J].ProcAm Thorac Soc,2011,8(6):512-515.

[12]Santos S,Peinado VI,Ramirez J,et al.Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease [J].Am J Respir Crispir Crit Care Med,2003,167(9):1250-1256.

[13]Pinto-P1ata V,Casnova C.Inflammatory and repair serumbiomarker pattern.Association to clinical outcomes in COPD[J].Respir Res,2012,13(1):71.

[14]Chetta A,Olivieri D.Role of inhaled steroids in vascular airway remodelling in asthma and COPD[J].Int J Endocrinol,2012,2012: 397693.

[15]王 虹,張少卿.COPD急性加重期并發(fā)呼吸衰竭患者血清血管內(nèi)皮生長因子測定的意義[J].中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(24): 2797-2801.

[16]Chiu CL,Morgan CT,Lupton SJ,et a1.Parent of origin influences the cardiac expression of vascular endothelialgrowth factor(Vegfa) [J].BMC Med Genet,2013,14:43.

[17]Peinado VI,Ramirez J,Roca J,et al.Identification of vascular progenitor cells in pulmonary arteries of patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2006,34(3): 257-263.

[18]Yang Q,Underwood MJ,Hsin MK,et al.Dysfunction of pulmonary vascular Endothelium in ehronie obstructive pulmonary disease:basic considerations for future drug development[J].Curr Drug Metab,2008,9(7):661-667.

[19]Humbert M,Moniani D,perros F,et al.Endothelial cell dysfunction and cross talk between endothelium and smooth mussele cells in pulmonary arterial hypertension[J].Vascul Pharmacol,2008,49 (4-6):113-118.

[20]Yuksel H,Yilmaz O,Karaman M,et al.Role of vascular endothelial growth factor antagonism on airway remodeling in asthma[J].Ann AllergyAsthma Immunol,2013,110(3):150-155.

[21]Zhang C,Yan MY,Lu P,et al.Hypomethylation of perforin regulatory element in CD4+cells from rat spleens contributes to the development of autoimmune emphysema[J].Respirology,2014,4(1): 376-381.

R563

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1003—6350（2015）08—1183—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0422

2014-06-11)

丁毅鵬。E-mail：ypding@263.net