奈必洛爾治療高血壓的研究進(jìn)展

朱 海 綜述，王志祿 審校

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000）

奈必洛爾治療高血壓的研究進(jìn)展

朱 海 綜述1，王志祿 審校2

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000）

高血壓(Hypertension)是嚴(yán)重?fù)p害人類健康的危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致患者就診的常見原因，預(yù)計(jì)至2020年，它將成為人類主要的公共健康問題，因此，將血壓控制在正常范圍內(nèi)至關(guān)重要。奈必洛爾是第三代β受體阻滯劑，因其降壓效果好，不影響血糖、血脂代謝，不良反應(yīng)少，獨(dú)特的擴(kuò)張血管作用，以及高度的β1受體選擇性，被推薦用于高血壓的治療。目前，國內(nèi)外對其治療高血壓有效性及安全性做了很多的研究，本文就其在高血壓的治療方面應(yīng)用的研究進(jìn)展加以綜述。

奈必洛爾；高血壓；β受體阻滯劑；治療；進(jìn)展

高血壓是最常見的心血管疾病之一，在成年人的患病率達(dá)25%～30%[1]，高血壓長期得不到有效控制的患者，冠脈粥樣硬化、左心室肥厚、頸動脈粥樣硬化、腎臟疾病的發(fā)病率相應(yīng)增加，規(guī)范的降壓治療可以改善高血壓患者的預(yù)后。

在我國，β受體阻滯劑仍然作為治療高血壓的一線用藥，可分為三代：第一代為非選擇性，以普萘洛爾為代表，對β1和β2受體的親和力無明顯差別；第二代以阿替洛爾、比索洛爾以及美托洛爾為代表，主要作用于β1受體，目前臨床上主要用于高血壓、慢性心力衰竭的治療；第三代β受體阻滯劑以卡維地洛、拉貝洛爾以及奈必洛爾為代表，奈必洛爾是目前特異性最強(qiáng)的β1受體阻滯劑，其對β1受體的特異性為β2受體的300倍以上，并且還可以直接刺激一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO濃度增高，從而擴(kuò)張血管[2]。此外，有證據(jù)表明其具有抗氧化作用，也許為擴(kuò)張血管的作用機(jī)理之一[3]。

作為一種新型的β受體阻滯劑，奈必洛爾已在國外應(yīng)用于臨床，1997年首先在德國上市，1998年又在英國上市，2007年美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已允許應(yīng)用于輕中度高血壓的治療。而在我國，奈必洛爾還未真正應(yīng)用于臨床。目前已經(jīng)有諸多臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及安全性。本文就奈必洛爾目前在高血壓治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 降壓作用的研究

自從2007年美國FDA批準(zhǔn)奈必洛爾應(yīng)用于輕中度高血壓患者以來，國外對此藥的研究就掀起了一股熱潮。Lewin等[4]納入433例輕中度原發(fā)性高血壓患者，排除了繼發(fā)性高血壓、心力衰竭、肝腎功能不全等可能會影響的研究結(jié)果的疾病，在經(jīng)過為期4周的安慰劑清洗后，以2:1的比例隨機(jī)分配至奈必洛爾組及安慰劑組，分別給與5 mg/d奈必洛爾以及對應(yīng)劑量的安慰劑(2周后若血壓不達(dá)標(biāo)則加量至20 mg/d，安慰劑相應(yīng)加量)。治療6周后，奈必洛爾組患者平均收縮壓下降18.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均舒張壓下降12.3 mmHg，而安慰劑組平均收縮壓下降12.3 mmHg，舒張壓下降5.7 mmHg，兩組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。然而奈必洛爾組僅有30.6%(安慰劑組為17.3%)的患者達(dá)到了血壓控制標(biāo)準(zhǔn)(＜140/90 mmHg)，提示奈必洛爾可能需要與其他藥物聯(lián)合使用以達(dá)到良好的控制血壓的效果。在此項(xiàng)研究中，除了奈必洛爾的降壓效果，還有值得注意的一點(diǎn)就是：使用安慰劑的患者有17.3%達(dá)到了血壓控制標(biāo)準(zhǔn)，這可能與實(shí)驗(yàn)開始后這些患者重視了高血壓，并積極改善生活及飲食習(xí)慣有關(guān)，安慰劑在高血壓治療中的效用有待于進(jìn)一步研究。奈必洛爾有高的β1受體選擇性，并且可以通過激活內(nèi)皮中β3受體，引起一氧化氮(NO)釋放從而引起血管擴(kuò)張，這種藥理特性也許很適合治療相對年輕的高血壓患者，因?yàn)樵谶@些患者中，常常伴有心輸出量的增加，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，引起外周血管阻力增加[5]。在一項(xiàng)納入患者為小于55歲的較年輕高血壓患者的研究中，奈必洛爾與安慰劑對比，血壓的改善較明顯[6]。對于重度高血壓患者，由于其靶器官損害較大，合并癥較多，往往需要聯(lián)合多種藥物，奈必洛爾對此類患者有效性及安全性的研究，國內(nèi)外還基本處于一片空白。

值得一提的是，之前的研究證實(shí)，相對于其他人種，黑人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)較高[7]，并且對β受體阻滯劑的反應(yīng)比較差[8]，奈必洛爾的出現(xiàn)改變了這種現(xiàn)狀，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示[9]：在奈必洛爾1.25 mg/d、2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d以及30/40 mg/d治療組中，黑人患者收縮壓分別下降8.4 mmHg、3.4 mmHg、6.6 mmHg、8.4 mmHg、7.7 mmHg以及8.3 mmHg，舒張壓分別下降8.8 mmHg、6.4 mmHg、8.6 mmHg、8.9 mmHg、7.8 mmHg以及9.0 mmHg，而安慰劑組收縮壓僅下降3.0 mmHg，舒張壓下降3.0 mmHg。與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(除外2.5 mg/d組)，表明奈必洛爾對于黑人患者有著較出色的降壓效果。

2 與其他β受體阻滯劑的比較

β受體阻滯劑作為高血壓治療的五大類藥物之一，已經(jīng)在臨床應(yīng)用了數(shù)十年。而近年來，特別是2013年出版的美國成人高血壓治療指南(JNC8)[10]，將β受體阻滯劑排除在高血壓治療的一線藥物之外，除非有強(qiáng)適應(yīng)證，β受體阻滯劑不推薦用于單純、初發(fā)的高血壓患者。但2013年歐洲高血壓學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會高血壓管理指南[11]則依舊推薦β受體阻滯劑作為高血壓治療的一線藥物。

相對于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及鈣通道阻滯劑，傳統(tǒng)的β受體阻滯劑會影響血糖及血脂的代謝，從而增加高血壓患者的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)學(xué)界關(guān)于β受體阻滯劑治療高血壓的利弊一直爭論不休，而奈必洛爾的出現(xiàn)讓人們看到了新一代β受體阻滯劑在高血壓治療方面的廣闊前景。相對于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑，奈必洛爾對葡萄糖及脂類的代謝影響較小，且具有抗氧化能力，能夠逆轉(zhuǎn)長期高血壓導(dǎo)致的內(nèi)皮功能紊亂，并且不良反應(yīng)少，國外已有數(shù)個(gè)研究證實(shí)了奈必洛爾在治療高血壓方面的優(yōu)越性。Bader等[12]對比了阿替洛爾及奈必洛爾對高血壓患者血糖、血脂的影響，兩組分別服用阿替洛爾50 mg/d以及奈必洛爾5 mg/d，24周后，發(fā)現(xiàn)兩組降壓效果相當(dāng)，而阿替洛爾組血糖、總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)分別平均升高了17.43 mg/dl、21.83 mg/dl、16.76 mg/dl、3.23 mg/dl、22.57 mg/dl，而奈必洛爾組平均僅升高了1.03 mg/dl、0.53 mg/dl、0.10 mg/dl、0.00 mg/dl、0.43 mg/dl，阿替洛爾組高密度脂蛋白(HDL)平均降低3.97 mg/dl，奈必洛爾組則幾乎無變化(升高0.1 mg/dl)。Fici等[13]及Bhosale等[14]也證實(shí)了奈必洛爾治療后患者的血糖、血脂均較基線水平無明顯改變，降壓效果也與對照組一致。此外，還發(fā)現(xiàn)奈必洛爾治療組患者的紅細(xì)胞分布寬度(Red cell distribution width，RDW)、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(Neutrophil/Lymphocyte ratio，N/L Ratio)較美托洛爾組均有不同程度降低[13]，而RDW及N/L Ratio是心血管病發(fā)病率及死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，不論對象是普通人群、冠心病患者還是糖尿病患者[15-17]。有證據(jù)表明這些指標(biāo)與氧化應(yīng)激及血管炎癥過程有關(guān)[18]。這些研究結(jié)果提示奈必洛爾可能具有降低高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用，而且作用機(jī)理不同于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑。β受體阻滯劑常見的不良反應(yīng)有支氣管痙攣、心動過緩、乏力、失眠以及性欲減退等，在一項(xiàng)研究中，奈必洛爾組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于阿替洛爾組患者(12.82%vs 36.84%)[14]。由此可見，奈必洛爾對治療高血壓療效至少不弱于傳統(tǒng)β受體阻滯劑，而其具有不影響血糖、血脂代謝，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。至于奈必洛爾降低心血管病發(fā)病率與死亡率的作用，以及β受體阻滯劑究竟能否應(yīng)用于高血壓的一線治療，還需要更多的長期的臨床研究來證實(shí)。

3 與其他藥物聯(lián)合使用

如前所述，奈必洛爾雖能有效降低血壓，但單獨(dú)使用僅有30.6%的患者達(dá)到血壓控制標(biāo)準(zhǔn)[4]，需要與其他降壓藥物聯(lián)合使用從而更好地控制血壓。目前較缺乏奈必洛爾與其他種類抗高血壓藥物對比的隨機(jī)對照試驗(yàn)。Weber等[19]將611例高血壓患者分為安慰劑組、奈必洛爾組、賴諾普利組以及奈必洛爾+賴諾普利組，分別治療6周后，聯(lián)合治療組與其他三組比較，舒張壓降低程度顯著(P＜0.001)，而收縮壓方面，聯(lián)合治療組降低程度較安慰劑及奈必洛爾組下降顯著，與賴諾普利組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.070 4)；在有效率方面(實(shí)驗(yàn)結(jié)束血壓＜140/90 mmHg，血壓＜130/80 mmHg的患者占總?cè)虢M患者人數(shù)的百分比)，聯(lián)合治療組為33.9%，安慰劑組7.5%，奈必洛爾組為21.6%，賴諾普利組為21.7%；不良反應(yīng)在各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明奈必洛爾聯(lián)合應(yīng)用時(shí)較安全。

4 奈必洛爾各劑量之間降壓效果及不良反應(yīng)的比較

可以想象，一個(gè)患者單用奈必洛爾治療高血壓，若血壓未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，在沒有咨詢主治醫(yī)生的情況下，最常見的選擇是將藥物加量。奈必洛爾加量后降壓效果是否相應(yīng)增加，不良反應(yīng)的發(fā)生是否會更加頻繁？國外的一項(xiàng)薈萃分析[9]回答了這個(gè)問題，結(jié)果顯示，奈必洛爾5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d及30/40 mg/d組患者的有效率(治療后血壓恢復(fù)正?；蚴鎻垑?收縮壓分別下降10 mmHg/8 mmHg的患者占所有患者的比例)分別為59.5%、61.2%、65%以及62.7%，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而1.25 mg/d及2.5 mg/d組有效率為45.8%及45.0%，與上述各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而不良反應(yīng)的發(fā)生率則隨著劑量的增加而增加。研究結(jié)果提示奈必洛爾5 mg/d的推薦量是科學(xué)的，若單獨(dú)應(yīng)用血壓未達(dá)標(biāo)，建議聯(lián)合其他種類藥物治療，不建議單純加量服用。

5 國內(nèi)關(guān)于奈必洛爾應(yīng)用于高血壓的研究

奈必洛爾還未在國內(nèi)上市，國內(nèi)也缺乏其應(yīng)用于臨床的相關(guān)證據(jù)，目前僅有數(shù)個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)。施明[20]納入60例門診高血壓患者，分別給予奈必洛爾(5～10 mg)及貝拉普利(10～20 mg)，服藥24周后，檢測結(jié)果示兩組間血壓、心率的降低值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但奈必洛爾組左室舒張末期容量(LVEDV)增加，左室質(zhì)量(LV mass)降低，貝拉普利組心肌肥厚改善不明顯，提示奈必洛爾可能具有改善心肌重構(gòu)的功能，但沒有相關(guān)心臟彩超數(shù)據(jù)的支持，其結(jié)論還有待于更加有力的證據(jù)來證實(shí)。董靜等[21]比較了卡維地洛與奈必洛爾的降壓效果，結(jié)果示卡維地洛有效率為63.75%(51/80)，奈必洛爾為52.50%(42/80)，安慰劑有效率為7.50%(6/80)，表明卡維地洛降壓效果優(yōu)于奈必洛爾；陳敏等[22]的研究證實(shí)了阿替洛爾和奈必洛爾降壓、降低心率方面效果相當(dāng)，但奈必洛爾對超聲心動圖指標(biāo)的改善優(yōu)于阿替洛爾。荊珊等[23]的研究是國內(nèi)唯一一個(gè)針對奈必洛爾進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗(yàn)，315例輕中度高血壓患者入組，排除惡性高血壓、繼發(fā)性高血壓以及患有不宜應(yīng)用β受體阻滯劑疾病的患者，隨機(jī)分為兩組，分別給與奈必洛爾5 mg/d以及比索洛爾5 mg/d，治療12周，測定血壓心率提示兩組間血壓、心率降低值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率及例數(shù)分布差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示奈必洛爾有效性及安全性與比索洛爾相當(dāng)。研究基本證實(shí)了奈必洛爾治療高血壓的有效性及安全性與傳統(tǒng)抗高血壓藥物相當(dāng)，但普遍樣本量小、隨訪周期短，且缺乏與藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的報(bào)道，安全性仍未可知。此外，其與國內(nèi)常用降壓藥物如美托洛爾、卡托普利及硝苯地平等的對比研究仍為空白。奈必洛爾在國內(nèi)的應(yīng)用，今后還需要更多大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)來提供證據(jù)。

6 結(jié)語

奈必洛爾是第三代、長效、高選擇性的β受體阻滯劑，可以通過刺激eNOS直接擴(kuò)張外周動脈。相對于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等，它具有不良反應(yīng)少，不影響血糖、血脂代謝等優(yōu)點(diǎn)。有一些證據(jù)證明它可能具有降低心血管疾病發(fā)病率，但還需要大量充實(shí)的證據(jù)來證明。目前，仍缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)對比奈必洛爾同其他β受體阻滯劑在降壓、降心率、血糖血脂代謝及不良反應(yīng)反面的差異。在我國，奈必洛爾還未上市，尚需更多的臨床證據(jù)證明其對國人的有效性及安全性。此外，結(jié)合我國國情，還有必要對其進(jìn)行成本效益的分析，對比其與我國常用降壓藥物，如：卡托普利、硝苯地平、美托洛爾等。在高血壓治療領(lǐng)域中，奈必洛爾是一顆新星，具有良好的應(yīng)用前景，而其在高血壓常見并發(fā)癥中的進(jìn)一步應(yīng)用，還需要更深入的研究。

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Research progress of Nebivolol in the treatment of hypertension.

ZHU Hai1,WANG Zhi-lu2.1.The First Clinical Medicine College,Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,CHINA;2.Department of Cardiology,the First Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,CHINA

Hypertension,one of the most common diseases,is a risk factor that seriously damage the health of people.It is anticipated that in the year of 2020,hypertension will become the main public health problem.Therefore,it is vital to keep the blood pressure in the normal range.Nebivolol,a third-generationβ-blocker,has been recommended to treat hypertension because of its efficacy in the treatment of hypertension,no influence in the metabolic of blood sugar and lipid,less occurrence of adverse reactions,unique vasodilator properties,and highly selectivity of theβ1receptor.Up to now,there are many studies about the effectiveness and tolerability of Nebivolol in the treatment of hypertension.This review is going to summarize the research progress in the field.

Nebivolol;Hypertension;β-blockers;Treatment;Research progress

R544.1

A

1003—6350（2015）08—1176—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0420

2014-10-16)

王志祿。E-mail：wangzhilu@medmail.com.cn