micoRNA與心血管疾病

徐一平，萬(wàn)新紅，羅玉梅

（1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524001；2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518100）

micoRNA與心血管疾病

徐一平1，萬(wàn)新紅2，羅玉梅2

（1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524001；2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 深圳 518100）

micoRNA是一類(lèi)高度保守的非編碼小RNA，通過(guò)與靶基因的3'端非編碼區(qū)域（3'UTR）互補(bǔ)配對(duì)后降解micoRNA分子的穩(wěn)定性和翻譯抑制兩種方式參與靶基因表達(dá)。生物信息學(xué)分析表明人類(lèi)全部基因的1/3的基因都受到micoRNA調(diào)控。最新研究表明，micoRNA在心血管病理、生理過(guò)程中起了十分重要的調(diào)控作用。它參與了心臟發(fā)育、心臟重塑、心律失常、血管生成、血管病變等過(guò)程。因此，研究micoRNA在心血管疾病的發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制具有重大的理論及臨床意義。

MicoRNA；微小RNAs；心血管疾病

近年來(lái)心血管疾病已成為威脅人類(lèi)健康最主要的疾病，心臟的病理過(guò)程常常伴隨著調(diào)控心臟功能的基因表達(dá)譜的改變。最近，micoRNA在心血管系統(tǒng)生理和病理方面的作用被廣泛探索及研究。研究表明micoRNA在心肌細(xì)胞增殖、凋亡以及疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[1]。

1 MicoRNA的生成和作用機(jī)制

micoRNA[2]是一類(lèi)高度保守的19～25個(gè)堿基長(zhǎng)度的單鏈非編碼小RNA。它通過(guò)與靶mRNA的互補(bǔ)堿基配對(duì)，通過(guò)抑制翻譯和誘導(dǎo)特異性mRNA的降解，從而調(diào)控基因的表達(dá)。21世紀(jì)初，它們才被人類(lèi)基因組識(shí)別以及編碼。miRNA基因既可以作為獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單位通過(guò)自己的啟動(dòng)子實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄，也可以借助宿主蛋白編碼基因(內(nèi)含子)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄miRNA的生物合成始于RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的基因中。一種變長(zhǎng)的被稱(chēng)為pri-miRNA的初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在細(xì)胞核中被轉(zhuǎn)錄。這種雙鏈的pri-miRNA再被一種大核核糖核酸酶復(fù)合物-DROSHA/DGCR8剪切成大約70個(gè)核苷酸長(zhǎng)度并發(fā)夾樣二級(jí)結(jié)構(gòu)的pri-miRNA。在通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白exportin-5運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)后，pri-miRNA被Dicer(另一核糖核酸酶Ⅲ酶)和它的輔因子進(jìn)一步處理，剪切成約22個(gè)核苷酸的長(zhǎng)度的短雙鏈miRNA。這種雙鏈的miRNA是由一條成熟的miRNA引導(dǎo)鏈和一個(gè)隨從鏈組成。在解開(kāi)雙鏈后，引導(dǎo)鏈被整合入RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RISC)，而隨從鏈被含有AGO2的多蛋白復(fù)合物和其他相關(guān)的蛋白質(zhì)降解。在RISC中，成熟miRNA的種子區(qū)(核苷酸位置2～8)通過(guò)與靶mRNA的3-UTR的相互作用參與了基因沉默，從而主要導(dǎo)致靶mRNA的下調(diào)。

2 與心血管疾病的關(guān)系

2.1 與冠心病的作用 最近的一項(xiàng)研究表明，micoRNA在冠心病患者中顯著下調(diào)[3]。有趣的是，micoRNA在冠心病患者的血液循環(huán)中顯著下降，而在心肌肥厚中顯著升高。例如：miR-155在冠心病患者血漿中顯著下降，而與心肌肥厚的miR-133a、miR-208a在心肌肥厚患者中顯著增加等。這表明，micoRNA可能被用作判斷冠心病患者的生物標(biāo)記物。眾所周知，血管平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)血管起內(nèi)膜形成有重要作用。micoRNA在血管平滑肌細(xì)胞增殖中的重要作用已經(jīng)被廣泛研究，micoRNA是血管平滑肌細(xì)胞分化和表型轉(zhuǎn)換的決定因素。在大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷實(shí)驗(yàn)中，miR-143/145已被顯示通過(guò)改變細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。因此，恢復(fù)動(dòng)脈球囊損傷中的miR-145可以抑制新內(nèi)膜生長(zhǎng)，miR-21也與血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管新生內(nèi)膜病變的形成相關(guān)聯(lián)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有顯著上調(diào)。研究結(jié)果表明[4]miR-21的反義寡核苷酸抑制，通過(guò)提高促凋亡蛋白Bcl-2和PTEN(磷酸酶和張力蛋白同源)的水平，減少血管內(nèi)皮損傷。miR-221/222也是高度表達(dá)的micoRNA，但是在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中有截然相反的影響。雖然miR-221/222參與血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，但是它們?cè)趦?nèi)皮細(xì)胞中卻有截然相反的抗遷移性。CDKN1B(p27Kip1的編碼，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑1B)，CDKN1C(編碼p57kip2蛋白，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑1C)和原癌基因c-Kit是miR-221/222在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的靶基因。然而，基因p27Kip1的和p57kip2蛋白雖然在血管平滑肌細(xì)胞高度表達(dá)，但在內(nèi)皮細(xì)胞卻沒(méi)有。與之相反，c-Kit在內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)，但在血管平滑肌細(xì)胞卻沒(méi)有。這些靶基因?qū)?xì)胞的影響也是截然不同的。p27Kip1的和p57kip2蛋白在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞顯示出抗增殖作用。與之相反，C-Kit在這些血管細(xì)胞表現(xiàn)出促增殖特性。因此，在血管平滑肌細(xì)胞miR-221/222通過(guò)瞄準(zhǔn)CDKN1B和CDKN1C實(shí)現(xiàn)增殖和促遷移的功能。與之相反，在內(nèi)皮細(xì)胞，miR-221/222通過(guò)瞄準(zhǔn)c-Kit和轉(zhuǎn)錄5A實(shí)現(xiàn)抗遷移功能。miR-221/222的這種截然相反的作用，增加新內(nèi)膜生長(zhǎng)，并減少再內(nèi)皮化在球囊的損傷，已在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。miR-126是另一種可能發(fā)揮心臟保護(hù)作用的micoRNA。研究表明在凋亡小體中富集的miR-126具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮凋亡小體從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的功能。miR-126在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡小體通過(guò)定位RGS16(G-蛋白16的調(diào)節(jié)器)通過(guò)CXCR4(CXC受體4)誘導(dǎo)的趨化因子CXCL12表達(dá)。在動(dòng)脈損傷的情況下，CXCL12通過(guò)趨化因子CXCR4，參與祖細(xì)胞[Sca-1的存在(干細(xì)胞抗原-1)和缺乏的血統(tǒng)標(biāo)志物]延緩骨髓受損組織的凋亡過(guò)程。研究結(jié)果表明[5]，miR-126中的凋亡小體可防止因食物誘導(dǎo)而引起的頸動(dòng)脈粥樣硬化。大量研究表明micoRNA-195參與了心臟重塑的病理過(guò)程[6]。為研究micoRNA與心臟病變的關(guān)系，通過(guò)腺病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)miRNA-195基因時(shí)發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞均發(fā)生肥大改變，這種改變與腎上腺素能所誘導(dǎo)的心肌肥大相似。研究表明造成心肌蛋白的減少，從而造成心臟的擴(kuò)張[7]。進(jìn)一步行RT-PCR顯示在轉(zhuǎn)基因小鼠中與心肌肥大相關(guān)的胚胎基因(如：β-MHC、心房鈉尿肽因子及B型鈉尿蛋白)表達(dá)明顯增高。提示在心肌肥大過(guò)程中出現(xiàn)的miRNA-195上調(diào)可能啟動(dòng)了肥大的信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)病變體的發(fā)展。

2.2 與血管炎關(guān)系 內(nèi)皮細(xì)胞活化和血管炎癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展和心血管疾病的第一步。研究表明，促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，增加內(nèi)皮細(xì)胞招募炎癥部位的單核細(xì)胞的粘附分子的作用[8]。粘附分子的表達(dá)主要被核因子κB(NF-κB)通過(guò)信號(hào)通路調(diào)節(jié)。TNF-α活化內(nèi)皮細(xì)胞，減少了miR-181b的表達(dá)。這項(xiàng)研究表明，無(wú)論是在體外和體內(nèi)中，miR-181b的粘附分子如VCAM-1(血管粘附分子-1)都高度表達(dá)[9]。miR-181b的類(lèi)似物可減少內(nèi)皮細(xì)胞的活性和白細(xì)胞中脂多糖水平，并引起誘導(dǎo)性肺損傷。miR-181b通過(guò)鎖定importin-α3抑制NF-κB核轉(zhuǎn)。miR-181b在TNF-α誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)中的抑制效果通過(guò)抑制NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn)。事實(shí)上，在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)的miR-126可抑制VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)并減少結(jié)合到TNF-α激活的內(nèi)皮細(xì)胞的白細(xì)胞。miR-195能顯著減少白細(xì)胞介素IL-1β，IL-6和IL-8在大鼠血管平滑肌細(xì)胞中的合成。炎癥誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化還涉及后天性性免疫系統(tǒng)(T-淋巴細(xì)胞)和先天免疫系統(tǒng)(巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)的組件。研究表明，micoRNA，通過(guò)在活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)的miRNA的依賴(lài)性調(diào)節(jié)器的表達(dá)，參與血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的控制[10]。例如，miR-155、miR-146a和miR-29a在冠狀動(dòng)脈疾病患者中表達(dá)增加，miR-125a則減少了炎性細(xì)胞因子如來(lái)自oxLDL刺激的單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞IL-2、IL-6和TNF-α的分泌。在上述的micoRNA中，先前的研究已經(jīng)表明[11]，miR-15作為一種典型的多功能micoRNA，在免疫，炎癥和心血管疾病的起著舉足輕重的作用。miR-155參與了預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展和惡化，并在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中顯著上調(diào)。miR-155的抗動(dòng)脈粥樣硬化的一種主要機(jī)制可能涉及一種能抑制炎癥的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶10(MAP3K10)。在給apoE大鼠飼喂高脂肪的飲食的3～10個(gè)月，miR-155也被證明是上調(diào)的。研究發(fā)現(xiàn)miR-155在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中是來(lái)自巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[12]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)LPS和IFN-γ(干擾素γ)的刺激，極化大鼠骨髓巨噬細(xì)胞的促炎癥M1型巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)miR-155的表達(dá)。miR-223調(diào)節(jié)祖細(xì)胞增殖以及炎癥過(guò)程中中性粒細(xì)胞的分化和活化。miR-223最近發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的能力。在用IL-4處理的誘發(fā)抗炎M2骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞中，miR-223顯著升高，而在用LPS處理的誘發(fā)M1巨噬細(xì)胞中，miR-223的輕微下降。雖然miR-223最初僅被認(rèn)為是骨髓細(xì)胞中調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥基因，但現(xiàn)在報(bào)道證實(shí)miR-223在非髓系細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中均表達(dá)[13]。在后缺血/再灌注損傷小鼠實(shí)驗(yàn)中，miR-223在肝中的水平有了顯著增加。miR-223報(bào)道被用于防止飲食誘導(dǎo)的脂肪組織的炎癥反應(yīng)。

2.3 與高血壓的作用 患有系統(tǒng)性高血壓的患者具有更高的心血管疾病和心臟衰竭的發(fā)病率。幾種機(jī)制參與了高血壓的發(fā)病機(jī)制，包括血管張力增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度活化、血管內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞和心肌肥厚和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加。所有這些都是導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素[14]。而micoRNA已被證實(shí)參與了這些進(jìn)程。miR-143和miR-145的表達(dá)可減少急性和慢性的血管壓力。血管中缺乏miR-143和miR-145，可導(dǎo)致血管舒張功能受損，以及降低血管中膜厚度。缺少這些micoRNA的小鼠由于肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維混亂和血管平滑肌細(xì)胞沉積，引起血管損傷，導(dǎo)致新生內(nèi)膜形成。事實(shí)上，所述miR-143和miR-145簇在血管分化和血管重構(gòu)具有重要作用[15]。因?yàn)閙iR-143/miR-145簇主要表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞隔室，無(wú)論是在先天還是后天，miR-143和miR-145表達(dá)的缺失導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的不完全分化，導(dǎo)致主動(dòng)脈的重構(gòu)。micoRNA在心臟中高度表達(dá)，miR-21在小鼠心肌肥厚被證明顯著上調(diào)，并且在急性心肌梗死和血管新生內(nèi)膜病變中異常增加。miR-21中的188 ?1參與了心肌肥厚，重塑和纖維化引起的壓力負(fù)載。在小鼠左心室壓力負(fù)載的模型中，使用一種特定的miR-21拮抗劑能降低心肌細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，并減弱心臟肥大、纖維化和心功能不全。但是miR-21在心臟纖維化和肥大的參與似乎更復(fù)雜。研究表明，在小鼠中靶向的刪除miR-21，或抑制帶8-mer LNAs的miR-21，不足以改善纖維化病變或肥大導(dǎo)致的心臟應(yīng)激刺激[16]。miR-208A是一種依賴(lài)心臟肥大增長(zhǎng)的特異性的micoRNA。目前已被證實(shí)miR-208a轉(zhuǎn)基因過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠的心臟肥大性生長(zhǎng)。另一方面，在高血壓大鼠模型中，以L(fǎng)NA為基礎(chǔ)的治療通過(guò)抑制miR-208a改善心臟存活和功能，可防止心臟重塑中高血壓引起的心臟衰竭[17]。

2.4 心肌梗死和心臟衰竭 心肌梗死可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈閉塞并伴隨著心臟重構(gòu)的形成。這個(gè)重構(gòu)過(guò)程涉及纖維組織形成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。這些過(guò)程是由心臟成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的。micoRNA被發(fā)現(xiàn)在后發(fā)性心肌梗死中引起的心肌重塑發(fā)揮潛在作用。其中，miR-29家族被發(fā)現(xiàn)在小鼠后發(fā)性心肌梗死引起的左冠狀動(dòng)脈閉形成的纖維組織區(qū)域顯著下調(diào)。miR-29的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致與之相關(guān)聯(lián)的各種膠原和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的基因[18]，如原纖蛋白1、Ⅰ型膠原蛋白、α1、α2和Ⅲ型膠原蛋白α1上調(diào)。miR-199B在心肌肥厚動(dòng)物模型的心臟中的上調(diào)被證明在心臟衰竭和心臟肥大中扮演了重要作用[19]。參與心臟衰竭的一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是親肥厚性磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶的激活和其下游效應(yīng)子的轉(zhuǎn)錄活化T細(xì)胞的核因子(NFAT)。miR-199B通過(guò)主動(dòng)下調(diào)的直接靶基因DYRK1A的[雙特異性酪氨酸(Y)的磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A]，促進(jìn)鈣/NFAT介導(dǎo)的心肌肥大。miR-199B促進(jìn)鈣/NFAT介導(dǎo)的心肌肥大通過(guò)主動(dòng)下調(diào)的直接靶基因DYRK1A的[雙特異性酪氨酸(Y)的磷酸化調(diào)節(jié)激酶1A]。在活體內(nèi)注射miR-199B拮抗劑(特異性針對(duì)的miR-199B經(jīng)化學(xué)修飾的反義寡核苷酸)，使其受到經(jīng)受橫向主動(dòng)脈縮窄壓力超載，從而預(yù)防小鼠心臟疾病的發(fā)展。miR-499是一種在心臟豐富存在的miRNA，它的下調(diào)引起心肌細(xì)胞的缺氧和缺血。研究表明，在缺血/再灌注損傷中，miR-499轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟與對(duì)照組相比，表現(xiàn)出較少的細(xì)胞凋亡并且減少梗死面積[20]。miR499的心臟保護(hù)特性來(lái)源于這種可以防止心肌細(xì)胞凋亡靶向α和β亞型磷酸酶。鈣調(diào)磷酸酶是一種絲氨酸和蘇氨酸蛋白磷酸酶，去磷酸化后可導(dǎo)致它們的激活和失活。另一方面，極低的miR-499使用膽固醇修飾的拮抗劑(膽固醇部分被修飾的反義寡核苷酸)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，并增加了梗塞的面積。

3 展望

人類(lèi)在生命活動(dòng)過(guò)程中，micoRNA與靶基因不完全互補(bǔ)從而抑制靶mRNA的翻譯，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，影響多種蛋白的表達(dá)而發(fā)揮巨大的生理調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的增殖、凋亡是心室重構(gòu)與心血管疾病發(fā)生重要的病理生理機(jī)制有著密切關(guān)系[21-22]。研究MicroRNA在心血管疾病中的作用及機(jī)制，尋找micoRNA的靶基因，評(píng)價(jià)治療因子穩(wěn)定性及增強(qiáng)治療因子效果仍是microRNA研究領(lǐng)域面臨的主要問(wèn)題。隨著對(duì)micoRNA了解的不斷深入，以miRNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物，進(jìn)行心臟疾病靶向治療，將為心血管疾病患者帶來(lái)新的希望。目前miRNA-195、bcl-2、bax對(duì)于高血壓病理狀態(tài)下心血管重構(gòu)均有著密切的關(guān)系，直接影響到心血管事件的發(fā)生及死亡。由此可預(yù)測(cè)血管緊張素Ⅱ、bcl-2、bax可能為miRNA-195參與心血管重構(gòu)的靶基因，但micoRNA-195在調(diào)節(jié)上述因子表達(dá)的作用機(jī)制尚不清楚，micoRNA-195在心血管疾病中的作用機(jī)制及在心血管疾病防治中的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

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MicoRNA and cardiovascular disease.

XU Yi-ping1,WAN Xin-hong2,LUO Yu-mei2.1.Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA;2.Department of Cardiovascular Medicine,People's Hospital of Longgang District of Shenzhen,Shenzhen 518100,Guangdong,CHINA

MicoRNAs are a class of small non-coding RNAs with highly conserved sequence which mediate repression or degradation of protein expression through matching with the 3'UTR of target genes.Bioinformatics analysis indicated that about one-third of human genes were controlled by micoRNAs.Recent studies have demonstrated that micoRNAs play a crucial role in the regulation of cardiovascular physiology and pathological process.MicoRNAs also participate in the process of heart development,cardiac remodeling,arrhythmia,angiogenesis and vasculopathy.Therefore it is of great theoretical and clinical significance to study the mechanism of micoRNAs in cardiovascular diseases．

MicoRNA;MicroRNAs;Cardiovascular diseases

R54

A

1003—6350（2015）08—1173—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.08.0419

2014-09-24)

徐一平。E-mail：286636349@qq.com