脂筏結(jié)構(gòu)在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸中的作用

劉衛(wèi)霞，祝 賀，邢艷霞

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 250011；2.山東農(nóng)業(yè)工程學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100）

·綜 述·

脂筏結(jié)構(gòu)在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)運(yùn)輸中的作用

劉衛(wèi)霞1，祝 賀2，邢艷霞2

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)南 250011；2.山東農(nóng)業(yè)工程學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100）

在細(xì)胞膜中存在由膽固醇、鞘糖脂以及蛋白質(zhì)等成分組成的液態(tài)有序的結(jié)構(gòu)，叫做脂筏。從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體再到細(xì)胞質(zhì)膜，脂筏結(jié)構(gòu)在細(xì)胞膜中所占的比例越來(lái)越高。脂筏在高爾基體到細(xì)胞質(zhì)膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)以及細(xì)胞內(nèi)吞、再循環(huán)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本文將就脂筏結(jié)構(gòu)在物質(zhì)從高爾基體到質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中的作用及其分子機(jī)制做一綜述。

脂筏；蛋白質(zhì)運(yùn)輸；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；高爾基體；內(nèi)吞

大多數(shù)真核細(xì)胞的細(xì)胞器膜由多種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)構(gòu)成，這個(gè)膜將細(xì)胞器與胞漿隔離開(kāi)來(lái)。由于這些膜是細(xì)胞器與胞漿的隔離面，所以這個(gè)膜中的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等成分的分子組成和排序?qū)τ谠摷?xì)胞器功能的完成非常重要。

大家都知道，在細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)運(yùn)輸中，囊泡發(fā)揮著重要的作用。關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡產(chǎn)生的機(jī)制，通常認(rèn)為“外殼蛋白”(Coat protein)會(huì)產(chǎn)生多個(gè)直徑小于100 nm的泡狀中間體。這些泡狀物能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)進(jìn)行分類和運(yùn)輸，如COPⅠ和COPⅡ(Coat protein complexes)介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和早期高爾基體之間的物質(zhì)運(yùn)輸、分泌的囊泡形成以及內(nèi)吞過(guò)程。另一個(gè)囊泡產(chǎn)生的裝置是ESCRT，它不利用外被中間體(Coated intermediate)，但也在囊泡裂解過(guò)程中發(fā)揮作用，如內(nèi)吞、病毒出芽和膜修復(fù)[1]。這些機(jī)制對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡的產(chǎn)生是必不可少的。而囊泡正確地定位到細(xì)胞器并與相應(yīng)的膜融合需要其他因素的幫助。這些功能有一部分是由SNAREs蛋白復(fù)合體完成的。這一蛋白復(fù)合體決定轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡什么時(shí)候在什么位置與膜融合[2]。除了SNAREs蛋白復(fù)合體這一關(guān)鍵機(jī)制外，很多的輔助蛋白如適配蛋白(Adaptor protein)選擇性地將特殊蛋白帶到轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡[3]，而Rab GTP酶為多種細(xì)胞器充當(dāng)“地址標(biāo)記”，以利于囊泡的定位[4]。

我們對(duì)蛋白質(zhì)在細(xì)胞器的運(yùn)輸機(jī)制研究和了解的比較多，而對(duì)于脂質(zhì)在細(xì)胞膜中的分布了解的比較少。在脂質(zhì)分選中發(fā)揮重要作用的是有不同組成的膜上的結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域中典型的例子是脂筏結(jié)構(gòu)。脂筏是由幾種特異的脂質(zhì)包括膽固醇、鞘糖脂、飽和脂質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用形成的組合體，這個(gè)組合體是一種液態(tài)有序的結(jié)構(gòu)，它與周圍流動(dòng)性的液態(tài)結(jié)構(gòu)不同。長(zhǎng)久以來(lái)盛行的觀點(diǎn)認(rèn)為脂筏是一種大的穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)是不正確的，現(xiàn)在認(rèn)為脂筏是高度變化的[5]。關(guān)于脂筏的特征、組成等有不同的認(rèn)識(shí)，最近通過(guò)液-液相分離技術(shù)在顯微鏡下觀察到在細(xì)胞膜上確實(shí)存在脂筏結(jié)構(gòu)，這些脂筏結(jié)構(gòu)的直徑在幾百納米以上，它們能夠使脂質(zhì)和蛋白質(zhì)藏在其中，這使得脂筏結(jié)構(gòu)在膜的轉(zhuǎn)運(yùn)中能夠發(fā)揮分選的作用。

1 脂筏假說(shuō)的由來(lái)

早期對(duì)上皮細(xì)胞的生物學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)其質(zhì)膜頂端蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的組成與側(cè)面和基底面不同，比如質(zhì)膜頂端脂質(zhì)中含有豐富的鞘糖脂、膽固醇，但缺乏甘油磷脂。人們發(fā)現(xiàn)糖基化蛋白和脂質(zhì)從高爾基體的反轉(zhuǎn)面(TGN)到質(zhì)膜的運(yùn)輸是同時(shí)進(jìn)行的，表明這是一個(gè)TGN介導(dǎo)的過(guò)程。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)從TGN產(chǎn)生不同的囊泡類型，這些不同類型的囊泡包含不同的貨物(蛋白質(zhì))運(yùn)往質(zhì)膜的頂端或側(cè)面和基底面?；谏窠?jīng)鞘脂能夠通過(guò)氫鍵相互作用，有人推測(cè)神經(jīng)鞘脂和蛋白質(zhì)分離到一個(gè)結(jié)構(gòu)域中，最終一起運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜的頂端或側(cè)面和基底面。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞膜上存在對(duì)非離子型去污劑相對(duì)有抵抗力的微結(jié)構(gòu)域，我們把這種從TGN到質(zhì)膜運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的由特異的脂質(zhì)成分組成的結(jié)構(gòu)叫做脂筏[6]。

2 脂筏在上皮細(xì)胞向質(zhì)膜頂端進(jìn)行物質(zhì)運(yùn)輸中的作用

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇和鞘脂的合成都會(huì)抑制脂筏對(duì)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的糖基化和脂化都有利于蛋白質(zhì)被脂筏向質(zhì)膜頂端的運(yùn)輸。這些修飾包括N-糖基化、O-糖基化和S-酰化(如棕櫚?；?[7]，然而后來(lái)有人發(fā)現(xiàn)對(duì)于脂筏結(jié)構(gòu)在蛋白質(zhì)向質(zhì)膜頂端轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮的中心作用提出了質(zhì)疑。比如不是所有的糖磷脂酰肌醇(GPI)錨定蛋白都被運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜頂端，即使它是脂筏運(yùn)載的[8]。而且破壞脂筏結(jié)構(gòu)并不總是導(dǎo)致蛋白質(zhì)運(yùn)輸錯(cuò)誤。為了解釋這些現(xiàn)象，人們提出了新的假設(shè)：小的動(dòng)態(tài)的脂筏結(jié)構(gòu)可以在蛋白質(zhì)的作用下形成大的聚合體。后來(lái)發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明這一假設(shè)。有作者發(fā)現(xiàn)在上皮細(xì)胞質(zhì)膜頂端的GPI錨定蛋白呈聚合狀態(tài)，而這些蛋白在質(zhì)膜的基底面和側(cè)面都呈單體[8]。這些聚合體好像一到達(dá)質(zhì)膜就分散成單體或二聚體。

看起來(lái)脂筏結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)向質(zhì)膜頂端運(yùn)輸?shù)囊粋€(gè)主要介導(dǎo)結(jié)構(gòu)，所以我們推測(cè)細(xì)胞膜是一個(gè)富含脂筏的結(jié)構(gòu)。已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)上皮細(xì)胞質(zhì)膜頂端是一個(gè)脂筏結(jié)構(gòu)的連續(xù)體，這個(gè)連續(xù)體被少量的非脂筏結(jié)構(gòu)打破[9]。而非極性細(xì)胞與之不同。非極性細(xì)胞的質(zhì)膜是一種連續(xù)的非脂筏狀態(tài)，在其中有少量的脂筏。但是關(guān)于脂筏結(jié)構(gòu)在兩類細(xì)胞中的含量尚無(wú)定論。

現(xiàn)在越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)表明脂筏樣的結(jié)構(gòu)可能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中就形成了。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膽固醇含量比較低(小于5 mol%)，但從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體再到質(zhì)膜，膽固醇的含量越來(lái)越高，到質(zhì)膜達(dá)到40～50 mol%。同樣鞘脂的糖基化也是如此。這些變化導(dǎo)致從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到質(zhì)膜厚度越來(lái)越厚，越來(lái)越容易檢測(cè)到脂筏樣結(jié)構(gòu)的存在[10]。

3 脂筏在細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程中的作用

細(xì)胞內(nèi)膜的運(yùn)輸人為地分為向外分泌和內(nèi)吞。事實(shí)上生物合成途徑和內(nèi)吞體/溶酶體之間可以互換。即內(nèi)吞的成分也可以回到高爾基體，重新回到質(zhì)膜。網(wǎng)格蛋白(Clathrin)介導(dǎo)的內(nèi)吞和囊泡形成是真核細(xì)胞最重要的特征，因此網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程是研究的最完整的細(xì)胞過(guò)程[11]。后來(lái)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)還存在脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程。這兩個(gè)過(guò)程是相互排斥的(盡管有例外)。脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞對(duì)于質(zhì)膜膽固醇的減少敏感，而網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程對(duì)膽固醇的減少不敏感。所以推測(cè)可以簡(jiǎn)單地把質(zhì)膜內(nèi)吞的過(guò)程分兩種：網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的非脂筏結(jié)構(gòu)的內(nèi)吞和脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞。

在脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞過(guò)程中起重要作用的是胞膜穴樣凹陷(Caveolae)[12]，它是脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑的中間體。除此之外，還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)存在不依賴網(wǎng)格蛋白的非Caveolae介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑，最突出的例子是CLIC/GEEC系統(tǒng)(Clathrin-independent carriers，CLIC/GPI-enriched endocytic compartments，GEEC)。這一途徑可以介導(dǎo)GPI-錨定蛋白和鞘糖脂-結(jié)合毒素的內(nèi)吞。這個(gè)過(guò)程不依賴Caveolae和網(wǎng)格蛋白[13]。許多證據(jù)已經(jīng)證明CLIC-GEEC途徑與脂筏有關(guān)，然而它的具體過(guò)程尚不清楚[14]。另外發(fā)現(xiàn)小分子蛋白Arf6也介導(dǎo)脂筏相關(guān)的貨物從內(nèi)吞體向質(zhì)膜的再循環(huán)[15]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)吞過(guò)程叫做大規(guī)模內(nèi)吞(Massive endocytosis，MEND)。這一內(nèi)吞過(guò)程是由細(xì)胞內(nèi)瞬時(shí)的鈣離子濃度升高引起的，在大約幾分鐘之內(nèi)50%的質(zhì)膜就被內(nèi)吞，推測(cè)這種內(nèi)吞是由于脂筏結(jié)構(gòu)的聚集引起的[16]。

4 脂筏在內(nèi)體降解和內(nèi)體再循環(huán)中的作用

質(zhì)膜內(nèi)吞之后，內(nèi)體有兩個(gè)去處：一是到溶酶體被降解；二是再循環(huán)到質(zhì)膜。在這個(gè)過(guò)程中脂筏主要參與初級(jí)內(nèi)體的形成。初級(jí)內(nèi)體的結(jié)構(gòu)包含類似再循環(huán)內(nèi)體的網(wǎng)狀小管和類似于次級(jí)內(nèi)體的多泡狀結(jié)構(gòu)。初級(jí)內(nèi)體和再循環(huán)內(nèi)體都富含膽固醇、鞘磷脂和磷脂酰絲氨酸以及Caveolin。但是這些成分在次級(jí)內(nèi)體中含量很少[17]。所以人們推測(cè)脂筏介導(dǎo)初級(jí)內(nèi)體-再循環(huán)內(nèi)體-質(zhì)膜 的再循環(huán)過(guò)程。最近Diaz-Rohrer等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，將質(zhì)膜上的一種跨膜蛋白造成一系列的突變，使其對(duì)脂筏有不同程度的親和力，即從“不與脂筏結(jié)合”到“在脂筏中聚集”等一系列的狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)在質(zhì)膜上的定位與其對(duì)脂筏的結(jié)合程度有很大關(guān)系。所有與脂筏結(jié)合的蛋白質(zhì)突變體都在質(zhì)膜中聚集，而失去脂筏結(jié)合特性的蛋白質(zhì)突變體都聚集在次級(jí)內(nèi)體和溶酶體中。對(duì)此，Diaz-Dohrer等[18]的解釋是所有的質(zhì)膜蛋白都被內(nèi)吞，如果該蛋白質(zhì)能夠與脂筏緊密結(jié)合，它將通過(guò)再循環(huán)內(nèi)吞體再循環(huán)到質(zhì)膜，如果該蛋白質(zhì)不在脂筏中富集，它將通過(guò)次級(jí)內(nèi)體和溶酶體被降解。此外Mobius等[19]發(fā)現(xiàn)在次級(jí)內(nèi)體和溶酶體的多泡狀結(jié)構(gòu)的腔面小泡是富含膽固醇的。但是脂筏結(jié)構(gòu)在次級(jí)內(nèi)體的腔面聚集導(dǎo)致溶酶體代謝功能異常。表現(xiàn)為溶酶體的增殖、肥大和嚴(yán)重的神經(jīng)元功能障礙。比如鞘脂代謝障礙性疾病Fabry病、尼曼-匹克病和Tay-Sachs病。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在這些患者的細(xì)胞中脂筏成分(神經(jīng)鞘脂、糖脂、膽固醇)在溶酶體中聚集，在這些患者的細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量溶酶體的聚集[20]。

5 脂筏介導(dǎo)的物質(zhì)運(yùn)輸?shù)姆肿訖C(jī)制

在脂筏介導(dǎo)的運(yùn)輸中，小分子蛋白質(zhì)成分起著重要的作用，包括Caveolin、Flotillin、Caveolae以及Arf6等[18]，這些小分子蛋白都參與細(xì)胞的內(nèi)吞過(guò)程。

5.1 小分子蛋白Caveolin、Flotillin在脂筏運(yùn)輸中的作用 與脂筏介導(dǎo)的運(yùn)輸關(guān)系最密切的是Caveolin。最初發(fā)現(xiàn)這種蛋白是v-Src的磷酸化底物，因而與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這一蛋白是膜內(nèi)陷小泡(Caveolae)的重要組成成分，在上皮細(xì)胞向質(zhì)膜頂端的運(yùn)輸中發(fā)揮重要的作用[21]。Caveolin與膽固醇直接結(jié)合，而且它的功能受膽固醇存在與否的影響，也就是說(shuō)，消除膽固醇會(huì)影響Caveolin的功能。Caveolin多聚化后僅與富含脂筏的膜結(jié)構(gòu)結(jié)合，這暗示出Caveolin的多聚化可能與脂筏的聚集和發(fā)揮功能有關(guān)[22]。在脂筏聚集中另一個(gè)起重要作用的蛋白是Flotillin。與Caveolin不同，這種蛋白不是膜內(nèi)在蛋白，它需要脂質(zhì)修飾才能與膜結(jié)合。但與Caveolin相似，F(xiàn)lotillin能夠相互聚合，從而參與內(nèi)吞過(guò)程[23]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞中GPI-錨定蛋白和霍亂毒素的內(nèi)吞過(guò)程中需要Flotillin的參與[24]。

5.2 小分子蛋白Arf6在脂筏運(yùn)輸中的作用 除了上述Caveolin和Flotillin蛋白外，有許多輔助因子在脂筏對(duì)目的膜區(qū)的識(shí)別和融合中發(fā)揮重要作用，其中研究的最清楚的是屬于Ras家族的小GTP酶Arf6。GTP的水解在細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜的動(dòng)態(tài)變化中發(fā)揮重要作用。在脂筏介導(dǎo)的運(yùn)輸中，Arf家族的許多成員盡管不能作為包被蛋白直接發(fā)揮作用，但是它能夠與網(wǎng)格蛋白和其他連接蛋白(Adaptor protein)結(jié)合，從而發(fā)揮包被蛋白的作用。與其他Arf蛋白不同，Arf6位于質(zhì)膜和初級(jí)內(nèi)體，參與脂筏介導(dǎo)的內(nèi)吞和再循環(huán)，在這個(gè)過(guò)程中Arf6參與的是非網(wǎng)格蛋白/非內(nèi)陷小泡介導(dǎo)的GPI-錨定蛋白的內(nèi)吞過(guò)程[25]。Arf6的這一作用對(duì)淀粉樣蛋白前體(APP)的加工過(guò)程非常重要。而Alzhimer病的突出表現(xiàn)就是淀粉樣蛋白的聚積[25]。 除了以上這幾種小分子蛋白外，SNAREs蛋白復(fù)合體在脂筏小泡與膜的融合中發(fā)揮重要的作用。

總之，脂筏結(jié)構(gòu)在細(xì)胞膜內(nèi)蛋白質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體再到細(xì)胞質(zhì)膜的運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，在細(xì)胞內(nèi)吞、再循環(huán)和進(jìn)入溶酶體的過(guò)程中也發(fā)揮著重要的作用。但具體的機(jī)制仍不清楚。希望能通過(guò)對(duì)功能性膜蛋白的重建的研究和對(duì)脂筏結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的深入對(duì)脂筏介導(dǎo)的運(yùn)輸機(jī)制有更深一步的認(rèn)識(shí)。

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Function of lipid raft in protein transport.

LIU Wei-xia1,ZHU He2,XING Yan-xia2.1.Department of Nuclear Medicne,Affiliated Hospital of Shandong University of Tranditional Chinese Medicine,Jinan 250011,Shandong,CHINA; 2.Shandong Agriculture and Engineering University,Jinan 250100,Shandong,CHINA

The ordered liquid structure composed of cholesterol,glycosphingolipid and protein in cell membrane is called lipid raft.The proportion of lipid raft in cell membrane becomes higher from endoplasmic reticulum to Golgi apparatus and then to plasma membrane.Lipid raft plays an important role in the protein transport from Golgi apparatus to plasma membrane,in endocytosis and recycling.This review will focus on the function and molecular mechanism of lipid raft in the protein transport from Golgi apparatus to plasma membrane and endocytosis.

Lipid raft;Protein transport;Endoplasmic reticulum;Golgi apparatus;Endocytosis

R329.2+7

A

1003—6350（2015）21—3179—04

2015-05-27)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1156

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：31171088)

劉衛(wèi)霞。E-mail：pumcwx@yahoo.com