糖皮質(zhì)激素治療成人慢性鼻－鼻竇炎的研究進(jìn)展

李 蓓 蘇雪萍 張龍城

(1廣西欽州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，欽州市 535000;2中國人民解放軍第三〇三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南寧市 530021)

根據(jù)《歐洲鼻－鼻竇炎及鼻息肉指南2012》(EPOS 2012)，成人鼻－鼻竇炎的定義為鼻及鼻竇黏膜的炎癥，鼻－鼻竇炎癥狀超過12周無完全緩解，則可稱之為慢性鼻－鼻竇炎。慢性鼻－鼻竇炎可分為不伴鼻息肉的慢性鼻－鼻竇炎(CRSsNP)和伴有息肉的慢性鼻－鼻竇炎(CRSwNP)［1］。歐洲國家、美國、加拿大的慢性鼻－鼻竇炎的患病率分別約為 10．9%、15．5%、4．7%［2～4］。雖然我國尚缺乏慢性鼻－鼻竇炎患病率的流行病學(xué)資料［5］，但是臨床數(shù)據(jù)表明，鼻－鼻竇炎的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致患者情感障礙。成人慢性鼻－鼻竇炎的藥物治療中最基礎(chǔ)的藥物為糖皮質(zhì)激素，可長期使用，療效確切，且局部用藥安全性高。但是大多數(shù)患者甚至醫(yī)護(hù)工作者對糖皮質(zhì)激素對鼻－鼻竇炎的療效及安全性缺乏正確認(rèn)識，過度擔(dān)心其對下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA軸)、機(jī)體代謝的影響，因此未能堅(jiān)持使用，從而耽誤慢性鼻－鼻竇炎的治療或影響療效?，F(xiàn)對糖皮質(zhì)激素在成人慢性鼻－鼻竇炎中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析其作用機(jī)制、療效及安全性。

1 糖皮質(zhì)激素在慢性鼻－鼻竇炎中的作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素可以增強(qiáng)細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞)及溶酶體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而抑制平滑肌的增殖，進(jìn)而抑制黏膜重塑;可以通過抑制機(jī)體免疫反應(yīng)并降低抗體合成、減少過敏相關(guān)介質(zhì)釋放，通過減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程、抑制嗜酸性粒細(xì)胞的活性并阻斷花生四烯酸的代謝，從而消除炎癥介質(zhì)和減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解臨床癥狀。糖皮質(zhì)激素可能激活多種組織和細(xì)胞中表達(dá)的糖皮質(zhì)激素受體α(GRα)，從而增強(qiáng)抗炎或抑制促炎性基因的轉(zhuǎn)錄［6］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CRSsNP患者鼻內(nèi)鏡術(shù)后3個月其鼻黏膜即有明顯的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)膠原沉積、黏膜纖維化的表現(xiàn)，而術(shù)后使用布地奈德噴鼻3個月可減少其鼻黏膜ECM膠原的沉積，改善鼻內(nèi)鏡術(shù)后療效。他們認(rèn)為布地奈德可能通過降低調(diào)節(jié)ECM代謝的主要限速酶MMP-9的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)黏膜組織的重塑［7］。另外，術(shù)后及時恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用糖皮質(zhì)激素并持續(xù)至少3個月，TGF-β1陽性的炎性細(xì)胞數(shù)量明顯減少，膠原Ⅲ陽性的基底膜增厚＞20 μm者亦顯著減少。而TGF-β1是重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子，可刺激纖維母細(xì)胞合成和分泌多種包括膠原Ⅲ在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，從而導(dǎo)致基底膜增厚?？梢娦g(shù)后及時恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用糖皮質(zhì)激素對抑制CRSwNP患者黏膜組織細(xì)胞的重塑和預(yù)防復(fù)發(fā)亦十分重要［8］。鼻內(nèi)鏡術(shù)后使用激素鼻噴霧劑可有利于術(shù)腔的愈合［9，10］。Alobid等［11］發(fā)現(xiàn)順序口服及鼻用糖皮質(zhì)激素后，不僅鼻息肉組織中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降(P＜0．05)，而且呼出鼻型一氧化氮(Nasal nitric oxide，nNO)數(shù)量明顯增加;因?yàn)榻】档谋歉]上皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，不斷產(chǎn)生大量的NO，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管和抗菌活性，而纖毛運(yùn)動障礙，如鼻－鼻竇炎患者和囊性纖維化患者鼻腔NO是非常低的［12］。另外，術(shù)前全身運(yùn)用地塞米松可使鼻息肉中MUC8 mRNA的表達(dá)明顯減少(P ＜0．05)［13］，而 MUC8 是鼻息肉中主要異常增加的黏蛋白之一，糖皮質(zhì)激素可能通過抑制MUC8 mRNA的表達(dá)使黏蛋白產(chǎn)量減少，從而抑制了鼻息肉患者黏液的過度分泌。還有研究發(fā)現(xiàn)［14］，探討叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子p3+(Foxp3+)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(T regulatory cells，Treg)，即Foxp3+Treg細(xì)胞在鼻息肉組織中數(shù)量減少可能與鼻息肉的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而糠酸莫米松噴鼻1個月后鼻息肉組織中的Foxp3+Treg細(xì)胞顯著增加。糖皮質(zhì)激素可能通過以上機(jī)制減輕鼻腔炎癥，提高嗅覺和改善鼻腔通氣。

2 糖皮質(zhì)激素在成人慢性鼻－鼻竇炎治療中的種類及方式

用于治療成人慢性鼻－鼻竇炎的糖皮質(zhì)激素包括全身用糖皮質(zhì)激素及鼻用糖皮質(zhì)激素兩大類。全身激素包括地塞米松［13］、潑尼松、甲強(qiáng)龍等。鼻用激素包括第一代鼻用糖皮質(zhì)激素和現(xiàn)代糖皮質(zhì)激素，前者包括布地奈德、倍氯米松、地塞米松、倍他米松和曲安奈德［7～9］等，后者包括糠酸莫米松［10］、丙酸氟替卡松［11］和環(huán)索奈德等。

常用的全身用藥方式主要有口服及靜脈輸液，一般用于急性感染期或術(shù)前短期使用，不建議長期大劑量使用。而局部用藥方式較多，包括鼻腔噴霧、滴入、直接灌注鼻竇、導(dǎo)管給藥和霧化器等，均可達(dá)到有效的局部藥物濃度。而最新的給藥方式有:①通過呼吸驅(qū)動的雙向輸送裝置OptiNose給予丙酸氟替卡松(400 μg，2次/d)治療頑固性CRSwNP?，F(xiàn)有噴霧劑很難到達(dá)的特定的鼻內(nèi)區(qū)域，OptiNose裝置卻可以靶向到達(dá)，而且可有效防止藥物進(jìn)入肺部。試驗(yàn)證明該做法對CRS是有效的，而且患者的耐受性良好［12］。②使用脈動氣溶膠，通過其壓力脈動的氣溶膠粒子的波動，可進(jìn)入不通風(fēng)的空間，如鼻竇，可使慢性鼻－鼻竇炎患者鼻腔后部及鼻竇達(dá)到有效的藥物濃度，同時亦不會造成肺部藥物沉積。研究認(rèn)為，脈動的氣霧劑藥物遞送技術(shù)可以提供一種新的局部治療的選擇［13］。③脂質(zhì)體鼻腔噴霧劑［14］等方法將藥物運(yùn)送至鼻腔及鼻竇，亦可獲得較為滿意的治療效果。不過上述方法的可行性及經(jīng)濟(jì)性仍有待研究。臨床工作中，常常因?yàn)榫植拷馄十惓；蜷L期炎癥刺激導(dǎo)致黏膜過度肥厚或息肉形成而影響局部用藥效果，為了達(dá)到局部、特別是鼻竇黏膜的有效藥物濃度，必要時需輔以鼻內(nèi)鏡手術(shù)以清除息肉等病變組織，糾正異常解剖結(jié)構(gòu)。

3 糖皮質(zhì)激素在成人慢性鼻－鼻竇炎中的療效

因?yàn)闆]有足夠的證據(jù)支持長期單藥使用口服激素治療慢性鼻－鼻竇炎的安全及有效性［15］，所以，最近幾年國外報(bào)道較多的是“短時口服+長期局部用藥”的研究。Vaidyanathan等［16］通過完全隨機(jī)及雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服2周后再使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療6個月以上，能有效減少成人慢性鼻－鼻竇炎合并中等(或以上)息肉患者的鼻息肉大小，并提高患者的嗅覺。另有Jorissenl等［17］進(jìn)行隨機(jī)對照研究亦表明，通過口服強(qiáng)的松治療2周再使用局部布地奈德治療12周后，成人CRSwNP患者可提高嗅覺和改善鼻塞癥狀。同樣，Banglawala等［18］通過系統(tǒng)回顧分析，發(fā)現(xiàn)口服和局部聯(lián)合用糖皮質(zhì)激素對CRSwNP患者的主觀嗅覺可全面改善。

局部使用糖皮質(zhì)激素的優(yōu)勢是直接用藥到病變黏膜，提供有效的局部藥物濃度，減少全身吸收和全身的副作用。Hansen等［12］研究發(fā)現(xiàn)，鼻用氟替卡松可以減輕成人CRSsNP患者鼻腔及鼻竇黏膜的水腫(P=0．015):在使用后的第4和第8周明顯改善鼻腔通氣(P=0．006、P=0．03)，12 周后磁共振成像(MRI)提示炎癥明顯減少(P=0．039)。此外，還可顯著改善嗅覺、減輕鼻部不適等癥狀(P ＜0．05)。Vlckova等［19］亦把丙酸氟替卡松用于CRSwNP患者，12周后息肉評分減少35%(P＜0．001)，鼻吸氣峰值的流量增加(P＜0．05)，鼻塞等癥狀減輕，嗅覺顯著提高，且耐受性良好。另有研究［20］認(rèn)為，CRSwNP患者術(shù)后局部運(yùn)用激素可降低息肉評分，改善患者的癥狀，且在手術(shù)后的第一年息肉復(fù)發(fā)率顯著降低。于睿莉等［21］研究發(fā)現(xiàn)，CRSwNP患者術(shù)后及時恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用鼻用糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松噴劑)，相對于對照組(未使用激素)于術(shù)后3月鼻部癥狀好轉(zhuǎn)、術(shù)腔上皮化趨勢顯著，且對預(yù)防術(shù)后息肉復(fù)發(fā)十分重要?？梢姡瞧べ|(zhì)激素可以改善慢性鼻－鼻竇炎患者鼻黏膜的炎癥、減小息肉體積、預(yù)防息肉復(fù)發(fā)、改善鼻腔通氣、改善嗅覺、減輕鼻部不適等癥狀。

4 副作用及其安全性

20年前就有人開始使用糖皮質(zhì)激素治療鼻竇炎，發(fā)現(xiàn)長時間使用全身性糖皮質(zhì)激素可能引起如胃潰瘍、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、庫欣綜合征、抑郁和睡眠障礙等不良反應(yīng)。而激素治療最令研究者關(guān)注的不良反應(yīng)之一是其對HPA軸的抑制作用。早在1996年的多項(xiàng)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對慢性鼻炎患者使用持續(xù)1年后，檢測骨密度和骨代謝生化指標(biāo)、HPA軸均未受到影響［22］，且鼻黏膜上皮細(xì)胞無明顯萎縮，血漿和尿皮質(zhì)醇水平正常［22，23］。甚至更早前已有學(xué)者對24例鼻炎患者使用鼻用布地奈德治療并隨訪長達(dá)5．5年，發(fā)現(xiàn)在整個治療及隨訪期間，所有患者鼻部癥狀顯著減少，血液學(xué)和血液化學(xué)參數(shù)無明顯變化，對HPA軸無影響。該研究認(rèn)為，長期使用鼻用布地奈德200～400 μg/d治療變應(yīng)性及非變應(yīng)性鼻炎是安全有效的［24］。近年有隨機(jī)雙盲試驗(yàn)使用順序口服及鼻用糖皮質(zhì)激素10周或28周后，無腎上腺抑制或成骨細(xì)胞減少［25］。Thamboo等［26］亦發(fā)現(xiàn)接受鼻用布地奈德的鼻竇炎患者(1 mg/次，2次/d，持續(xù)60 d)無腎上腺抑制，且血漿中未檢測出有效布地奈德濃度，提示鼻用激素對全身糖皮質(zhì)激素水平無影響。王成碩等［27］在術(shù)前1周使用布地奈德混懸劑經(jīng)鼻霧化吸入或布地奈德噴鼻劑可改善鼻部癥狀、減小息肉體積，為手術(shù)創(chuàng)造良好條件，且對腎上腺皮質(zhì)功能無明顯影響。對于鼻腔局部用的糖皮質(zhì)激素，報(bào)告的不良反應(yīng)多為輕度或中度的局部效應(yīng)，包括鼻出血、鼻干燥、鼻燒灼感、鼻癢、鼻竇炎、咽炎、中耳炎、味覺改變、濕疹、惡心、腹瀉等［28］。當(dāng)然，亦有可能存在檢測不到的罕見不良事件，但其概率很低，在研究組和對照組之間的此類罕見的不良事件無明顯差異。Matsuwaki等［29］發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素噴鼻劑使用8周后，不增加需氧菌和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。一般來說，現(xiàn)代鼻用激素的標(biāo)準(zhǔn)劑量為200 ～800 μg，但也有高劑量(如 1 200 ～2 800 μg)已被用于隨機(jī)對照試驗(yàn)，亦未見明顯不良反應(yīng)。鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素噴霧劑上市后，報(bào)道的不良反應(yīng)的事件是非常低的，不增加普通細(xì)菌感染或念珠菌感染的發(fā)病率，亦不影響血清皮質(zhì)醇水平。即使發(fā)生的輕微不良反應(yīng)，患者的耐受性良好。故相對于糖皮質(zhì)激素，特別是鼻用糖皮質(zhì)激素對成人慢性鼻－鼻竇炎治療作用，其可能發(fā)生的不良反應(yīng)微不足道。

5 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

EPOS2007已通過大量的研究數(shù)據(jù)總結(jié):口服糖皮質(zhì)激素的證據(jù)類型為Ⅳ，推薦強(qiáng)度為D，與慢性鼻－鼻竇炎的治療無明顯相關(guān)性［30］。EPOS2012的進(jìn)一步總結(jié)表明，目前缺乏有力的證據(jù)支持CRSsNP患者的全身激素治療(其證據(jù)類型為Ⅳ，推薦強(qiáng)度為C，相關(guān)性不確定)，僅推薦CRSwNP患者使用口服糖皮質(zhì)激素(證據(jù)類型為Ia，推薦強(qiáng)度為A，有相關(guān)性)。而對于該兩種類型的慢性鼻 －鼻竇炎患者，不管是 EPOS2007還是EPOS2012，均推薦局部使用糖皮質(zhì)激素(證據(jù)類型分別為Ⅰb、Ⅰa，推薦強(qiáng)度均為A，均有相關(guān)性)。所以，雖然規(guī)范使用可大大降低全身使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，但目前的觀點(diǎn)還是強(qiáng)烈建議全身糖皮質(zhì)激素僅用于CRSwNP患者及其術(shù)后的短期使用、急性鼻竇炎或慢性鼻－鼻竇炎急性期［31］。而局部長時間使用糖皮質(zhì)激素治療慢性鼻－鼻竇炎療效確切，且安全可靠。

糖皮質(zhì)激素是成人慢性鼻－鼻竇炎基礎(chǔ)用藥，特別是鼻用糖皮質(zhì)激素，其對成人慢性鼻－鼻竇炎的治療療效確切、可明顯改善鼻部癥狀，而且他是安全的、可長期使用。

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