高強度聚焦超聲聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療胰腺癌臨床療效觀察

李 鑫，郝冬蘭，黃河清，門永忠

1.鄧州仁愛醫(yī)院腫瘤科，河南 南陽474150;2.解放軍總醫(yī)院介入超聲科;3.鄧州市中心醫(yī)院超聲科;4.南陽市中心醫(yī)院超聲科

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、進展迅速、病程極短、預(yù)后不良的特點，被譽為“癌中之王”。全球最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，雖其發(fā)病率位于第7 位，但其死亡率高居第4 位［1］。在我國，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，尤其在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)［2］。因胰腺癌起病隱匿、進展迅速，80%以上的患者在確診時已為晚期，失去了手術(shù)機會，盡管近年來放化療治療的不斷進步，但其5 年生存率仍不到5%［1，3］。因此，亟待聯(lián)合治療在胰腺癌治療中發(fā)揮重要作用。本文探討了高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在胰腺癌中的臨床療效，以期為胰腺癌治療提供新的、有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011 年6 月-2014 年9 月在鄧州仁愛醫(yī)院均經(jīng)病理學(xué)診斷為胰腺癌患者38 例，男29 例，女9 例，年齡33 ～86 歲，平均年齡(64. 5 ±13.4)歲;病灶位于胰頭部17 例，胰體尾部21 例;病灶直徑2.7 ～7.4 cm，平均(4.5 ±1.5)cm;根據(jù)TNM 分期標(biāo)準，Ⅱ期9 例、Ⅲ期22 例及Ⅳ期7 例;根據(jù)國際通用的NRS 疼痛評分≥4 分為陽性，所有患者均有不同程度的腹部/后背部疼痛。納入標(biāo)準:(1)預(yù)計生存期≥3 個月;(2)具有可測量的病灶;(3)治療前查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖均無明顯異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療:白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，21 d 為1 個周期，最少化療2個周期。HIFU 治療:首先采用北京FEP-BY002 型超聲聚焦治療設(shè)備，以“點點成線、線線成面及面面成體”的累積模式進行規(guī)劃治療。(1)治療前12 h，行清潔腸道，囑患者禁食水;(2)根據(jù)病灶部位，利用超聲探頭進行定位，并標(biāo)記體表位置;(3)治療過程:輸出功率為1 ～2 kW，焦點為0.3 cm×0.3 cm×0.8 cm，治療時間為100 ～150 ms，間隔時間為180 ～300 ms;(4)治療過程中無需靜脈麻醉，根據(jù)患者疼痛程度給予肌注鎮(zhèn)痛藥物;(5)根據(jù)病灶大小及患者耐受程度制定治療次數(shù)及時間，使HIFU 治療覆蓋整個病灶至少1次;(6)術(shù)中檢測患者心跳、呼吸、脈搏及血壓等生命體征。術(shù)后常規(guī)給予注射用生長抑素，250 μg/h，持續(xù)泵入24 h 治療，預(yù)防胰腺炎發(fā)生。

1.3 療效評估 腫瘤客觀療效評估:參照WHO 實體瘤客觀療效評定標(biāo)準［4］。完全緩解(CR):病灶消失并至少持續(xù)4 周以上，CT 值明顯增高，增強檢查未見明顯強化;部分緩解(PR):病灶縮?。?0%并持續(xù)4周以上，CT 值增高，增強檢查可見部分區(qū)域輕度強化;腫瘤標(biāo)志物檢測下降25% ～50%;穩(wěn)定(SD):病灶縮?。?0%或增大＜25%，無新發(fā)病灶，CT 值無變化，增強檢查可見病灶內(nèi)強化;進展(PD):病灶增大＞25%或有新發(fā)病灶，CT 值降低，增強檢查可見病灶內(nèi)強化;腫瘤標(biāo)志物檢測明顯升高。CR+PR 用于評估總體有效率。

癌性疼痛評分:根據(jù)國際通用的NRS 評分［5］，0 ～10 分代表不同的疼痛程度。0 分為無疼痛;1 ～3 分為輕度疼痛;4 ～6 分為中度疼痛;7 ～9 為重度疼痛;10分為劇烈疼痛。疼痛評分降低3 分可評估為疼痛緩解。不良反應(yīng):參照WHO 抗癌藥毒副反應(yīng)分級標(biāo)準判定［5］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料用±s 表示，采用t 檢驗;計數(shù)資料用率(百分率)表示，采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組20 例晚期胰腺癌患者(Ⅱ期5 例、Ⅲ期11 例及Ⅳ期3 例)及對照組18 例患者(Ⅱ期4 例、Ⅲ期11 例及Ⅳ期4 例)的臨床分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.976)，具有可比性。治療前治療組疼痛評分為(6.3 ±1.2)分，對照組為(6.1 ±1.1)分，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.51)。所有患者均順利完成治療。無Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 腫瘤客觀療效評價 治療組CR 3 例，PR 12 例，SD 3 例及PD 2 例，總體有效率為75.0%;對照組CR 1 例，PR 8 例，SD 6 例及PD 3 例，總體有效率為50.0%;治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.001)。

2.3 癌性疼痛緩解情況 治療后，治療組疼痛評分為(2.2 ±1. 1)分，較治療前明顯緩解;對照組評分為(3.7 ±0.9)分，較治療前明顯緩解(P ＜0.001);治療后治療組緩解疼痛程度明顯優(yōu)于對照組;治療組及對照組的疼痛緩解率分別為90.0%(18/20)和44.4%(8/18)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.001)。

2.4 生存期 隨訪3 個月～3 年，治療組和對照組中位生存期分別為14.5 個月和9.5 個月，治療組明顯優(yōu)于對照組(P ＜0.05)。治療組6、12、24 個月生存率分別為100%、70.0%(14/20)及15.0%(3/20)，對照組分別為88.9%(16/18)、33.3%(6/18)及5.6%(1/18)，治療組12、24 個月生存率明顯優(yōu)于對照組(P ＜0.001)。

3 討論

胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤，發(fā)現(xiàn)時往往已屬晚期，失去手術(shù)機會。此時，化療是其主要的治療方法，但是對含吉西他濱治療方案失敗的胰腺癌患者，目前尚無標(biāo)準的化療方案［6-7］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制劑，其利用納米技術(shù)使紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合成平均直徑約130 nm 的膠狀懸浮顆粒。該技術(shù)的改進，避免了傳統(tǒng)劑型紫杉醇的助溶劑(聚氧乙烯蓖麻油)所引起的一系列不良反應(yīng)。白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用白蛋白獨特的轉(zhuǎn)運機制，經(jīng)血管內(nèi)皮細胞表面的gp120 及腫瘤間質(zhì)中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)介導(dǎo)紫杉醇藥物聚集，使其具有明顯的藥代動力學(xué)優(yōu)勢［8］。已有多項臨床研究提示，單純白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療或/和聯(lián)合吉西他濱等其他化療藥物，可明顯改善晚期胰腺癌患者的預(yù)后［6，9］。在對胰腺癌患者行2 個周期白蛋白結(jié)合型紫杉醇的新輔助化療后，再行手術(shù)治療后病理檢查提示其可顯著減少腫瘤間質(zhì)纖維成分，使腫瘤軟化，有利于放化療治療［10］。

HIFU 作為一種非侵入性治療新技術(shù)，以其安全、有效、熱消融效率高的優(yōu)勢在實體瘤中廣泛應(yīng)用［11］。HIFU 的工作機理是通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機械效應(yīng)等機制滅活腫瘤［12］。因此，HIFU 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可相互作用，提高HIFU 的熱消融效率及化療藥的滲透及抗腫瘤作用。

因胰腺癌患者疼痛主要是由于腫瘤壓迫、浸潤位于其后方臨近的腹腔神經(jīng)叢所致。在本研究中，HIFU與白蛋白結(jié)合型紫杉醇均可明顯緩解胰腺癌患者腹部及/或背部疼痛，治療組緩解程度明顯優(yōu)于對照組。該機制可能為:(1)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后，腫瘤組織軟化，化療藥物更利于作用于腫瘤細胞;(2)增加了HIFU 通過水介質(zhì)等熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機械效應(yīng)等的熱消融作用，更利于腫瘤組織壞死，可消除腫瘤浸潤神經(jīng)引起的疼痛;同時，熱消融可破壞腹腔神經(jīng)叢，阻礙痛覺神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，進而緩解疼痛［11］;(3)HIFU 的熱消融作用使靶組織溫度升至65 ℃以上，細胞變性及凝固性壞死，失去增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移能力，可改善患者預(yù)后;(4)腫瘤細胞在HIFU 空化效應(yīng)下膨脹崩解，DNA大分子降解及蛋白質(zhì)變性，釋放出腫瘤特異性抗原及腫瘤免疫因子，提高化療敏感性及抗腫瘤能力［12］。因此，在該研究中治療組較對照組更明顯提高胰腺癌患者總體有效率，并延長患者生存期。

綜上，HIFU 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療胰腺癌，可明顯提高總體緩解率、緩解疼痛程度、改善生活質(zhì)量、延長生存期。國內(nèi)外尚無大樣本、多中心的HIFU 聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療前瞻性臨床隨機對照研究，尚需進一步增加樣本量、延長隨訪時間，為其更好地應(yīng)用于臨床提供有力依據(jù)。

［1］ Siegel R，Ma J，Zou Z，et al. Cancer statistics，2014［J］. CA Cancer J Clin，2014，64(1):9-29.

［2］ Long J，Luo GP，Xiao ZW，et al. Cancer statistics:current diagnosis and treatment of pancreatic cancer in Shanghai，China ［J］. Cancer Lett，2014，346(2):273-277.

［3］ Vincent A，Herman J，Schulick R，et al. Pancreatic cancer［J］. Lancet，2011，378(9791):607-620.

［4］ Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline (version 1.1)［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228-247.

［5］ NCI Guidelines:Adverse Event Reporting Requirements［C］. Cancer Therapy Evaluation Program，2013.

［6］ Ciliberto D，Botta C，Correale P，et al. Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer:a meta-analysis of randomised trials ［J］. Eur J Cancer，2013，49(3):593-603.

［7］ Huang SJ. Clinical observation of albumin-bound paclitaxel plus bevacizumab as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer［J］. J Int Oncol，2014，41(8):620-623.黃少江. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療晚期胰腺癌的臨床觀察［J］. 國際腫瘤學(xué)雜志，2014，41(8):620-623.

［8］ Yardley DA. Nab-Paclitaxel mechanisms of action and delivery［J］. J Control Release，2013，28，170(3):365-372.

［9］ Zhang DS，Wang DS，Wang ZQ，et al. Phase Ⅰ/Ⅱstudy of albuminbound nab-paclitaxel plus gemcitabine administered to Chinese patients with advanced pancreatic cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol，2013，71(4):1065-1072.

［10］ Alvarez R，Musteanu M，Garcia-Garcia E，et al. Stromal disrupting effects of nab-paclitaxel in pancreatic cancer ［J］. Br J Cancer，2013，109(4):926-933.

［11］ Wu F，Wang ZB，Zhu H，et al. Feasibility of US-guided high-intensity focused ultrasound treatment in patients with advanced pancreatic cancer: initial experience ［J］. Radiology， 2005， 236(3):1034-1040.

［12］ Rombouts SJ，Vogel JA，van Santvoort HC，et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer［J］. Br J Surg，2015，102(3):182-193.