胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用前景

李 強(qiáng)，卓其斌，陳 良，黃玉仙

復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科，上海201508

近年來，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率逐年上升，已成為發(fā)達(dá)國家慢性肝病的首要病因。最新數(shù)據(jù)表明發(fā)達(dá)國家1/3 的人口患有NAFLD，其中10% ～30%表現(xiàn)為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，而10% ～15%的NASH 最終進(jìn)展為肝硬化或肝癌［1］;有數(shù)據(jù)顯示近年來NAFLD 及NASH 在中東、遠(yuǎn)東、非洲、加勒比及拉丁美洲的流行情況也與西方發(fā)達(dá)國家相似［2］。改革開放以來，我國人民生活水平得到很大提高，人群中NAFLD 的發(fā)病率也逐年上升，隨著慢性乙型肝炎防治措施的有效執(zhí)行，在不久的將來，NAFLD 極有可能成為我國慢性肝病的首要病因。因此，臨床醫(yī)師有必要了解更多NAFLD 治療方面的研究進(jìn)展。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由胰高血糖素原基因編碼，并由腸黏膜朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cells，L 細(xì)胞)分泌的一種肽類激素，可通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌來降低血糖。胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs)是GLP-1 的類似物，具有GLP-1 同樣的生物學(xué)活性，且半衰期較GLP-1長，僅需每日一次給藥。研究［3］發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1 受體(GLP-1 receptor，GLP-1R)除了在胰島細(xì)胞表達(dá)外，在肝臟細(xì)胞也有表達(dá)，這就為GLP-1RAs 用于治療NAFLD 提供了可行性。近年來，一系列研究表明GLP-1RAs 可通過改善肝酶水平、減少肝臟脂肪含量、減輕肝臟脂肪變性、減輕肝纖維化程度及治療代謝綜合征等方面最終達(dá)到治療NAFLD 的目的。本文就上述幾個方面進(jìn)行概述，以便臨床醫(yī)師對GLP-1RAs 治療NAFLD 的研究進(jìn)展有一個全面的了解。

1 GLP-1RAs 對NAFLD 的治療作用

1.1 GLP-1RAs 改善肝酶水平 利拉魯肽和艾塞那肽均為GLP-1 的類似物，即GLP-1RAs。NAFLD 患者往往伴有輕到中度的ALT 升高，且ALT 水平與NAFLD 患者肝臟炎癥程度有一定的相關(guān)性。Vilsbφll等［4］進(jìn)行的一項納入12 個臨床試驗的Meta 分析表明利拉魯肽治療20 周即可有效降低T2DM 患者ALT 水平。Armstrong 等［5］研究表明基線ALT 水平異常的患者在采用利拉魯肽治療26 周后ALT 水平改善較安慰劑對照組更明顯(-8.20 IU/L vs -5.01 IU/L，P =0.003)。Ohki 等［6］研究也表明利拉魯肽可明顯降低T2DM 伴NAFLD 患者的ALT 水平。Buse 等［7］的研究表明基線ALT 異常的T2DM 患者在采用艾塞那肽治療2 年后ALT 水平較治療前明顯改善(平均較治療前減少11 IU/L，P ＜0.05)，其中39%的患者可出現(xiàn)ALT復(fù)常。Bergenstal 等［8］的研究也表明艾塞那肽治療可顯著降低NAFLD 患者ALT 水平。

1.2 GLP-1RAs 減少肝臟脂肪含量 Cuthbertson等［9］研究表明GLP-1RAs 可以顯著減少肥胖患者肝內(nèi)脂肪含量(intrahepatic lipids，IHL)。Hopkins 等［10］研究進(jìn)一步表明GLP-1RAs 治療6 個月可以使T2DM 患者肝內(nèi)脂肪含量減少12. 7% ～21. 3%。Samson 和Sathyanarayana 等［11-12］研究均表明與吡格列酮單藥治療組相比，吡格列酮+艾塞那肽治療組肝內(nèi)脂肪含量減少更為明顯(P ＜0.05)。Vendrell 和Gupta 等［13-14］從分子水平闡明了GLP-1RAs 降低肝內(nèi)脂肪含量的機(jī)制:NAFLD 患者肝內(nèi)成熟脂肪細(xì)胞表面表達(dá)GLP-1R，GLP-1RAs 與GLP-1R 結(jié)合后通過促進(jìn)激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)在細(xì)胞內(nèi)的聚集及增加HSL 的活性來加速細(xì)胞內(nèi)脂肪的降解。

1.3 GLP-1RAs 減輕肝臟脂肪變性 Gupta 等［15］通過體外試驗證實GLP-1RAs 可直接作用于肝細(xì)胞表面的GLP-1R，通過調(diào)節(jié)胰島素信號通路來改善胰島素抵抗，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的降解，減輕肝細(xì)胞脂肪變性。Dhanesha 等［16］的動物實驗也表明GLP-1RAs 可通過改善胰島素抵抗來逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性。Ben-Shlomo等［17］的研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs 還可以通過活化AMP 蛋白激酶(AMPK)發(fā)揮作用，并在體外試驗中證實GLP-1RAs 可以增強(qiáng)肝細(xì)胞內(nèi)AMPK 磷酸化，加速肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的代謝，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞脂肪變性。Samson等［11］通過動物實驗證實GLP-1RAs 的確可以通過增強(qiáng)小鼠肝細(xì)胞內(nèi)AMPK 磷酸化達(dá)到減輕肝細(xì)胞脂肪變性的目的。Sharma 等［18］的臨床試驗表明GLP-1RAs可延緩或阻斷NAFLD 患者由隱源性肝脂肪變性向NASH 的進(jìn)展過程。雖然體外試驗及動物實驗均表明GLP-1RAs 有減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變性的作用，但相關(guān)臨床試驗較少，尚需進(jìn)一步研究。

1.4 GLP-1RAs 減輕肝纖維化程度 纖維母細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)可能在NASH 向肝纖維化及肝硬化進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用［19］。Samson 等［11］研究表明與吡格列酮單藥治療相比，吡格列酮+ 艾塞那肽組FGF21 水平降低更加明顯。Ohki 等［6］研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療可有效改善NASH 患者血漿中肝纖維化指標(biāo)。Kenny 等［20］報道了8 例肝穿刺確診為NASH 的患者，艾塞那肽治療28 周后再次行肝穿刺復(fù)查肝臟組織學(xué)，其中3 例患者肝纖維化評分較治療前減輕(纖維化評分下降＞1 分)。

2 GLP-1RAs 針對NAFLD 相伴隨的代謝綜合征的治療作用

血脂異常、肥胖及T2DM 是NAFLD 最常見的危險因素，同時也是NAFLD 最常伴隨的代謝綜合征。

2.1 GLP-1RAs 對血脂異常的治療作用 Samson等［11］的研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可降低肥胖小鼠模型肝臟內(nèi)甘油三酯水平。Kelly 等［21］的臨床試驗發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍相比，艾塞那肽在降低肝臟內(nèi)甘油三酯水平方面更具優(yōu)勢(-25.5 mg/dl vs -2.9 mg/dl，P =0.032)。Bello 等［22］認(rèn)為GLP-1RAs 改善脂類代謝的機(jī)制可能與激活肝細(xì)胞表面過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR-α)導(dǎo)致載脂蛋白C 的合成減少、促進(jìn)血脂降解及肝臟甘油三酯清除有關(guān)。此外也有研究［23-24］表明GLP-1RAs 可以通過增加飽腹感、增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌來間接發(fā)揮改善脂類代謝的功能。

2.2 GLP-1RAs 對肥胖的治療作用

2.2.1 GLP-1RAs 可有效縮小腰圍:Aguilar［24］的研究表明腰圍可能是NAFLD 的危險因素，而且有研究［25］表明腰圍增加可能與NAFLD 病情進(jìn)展密切相關(guān)。Dushay 等［26］的研究發(fā)現(xiàn)35 周艾塞那肽治療即可使肥胖患者腰圍明顯縮小。Davies 等［27］的研究顯示艾塞那肽在縮小患者腰圍方面較甘精胰島素更具優(yōu)勢(-4.8 cm vs +1.7 cm，P ＜0.001)。Li 等［28］的研究顯示在治療12 周時利拉魯肽+胰島素治療組較單純胰島素治療組腰圍平均縮小5.70 cm(P ＜0.01)。2.2.2 GLP-1RAs 可有效減少脂肪含量:Grotti 等［29］的研究表明體內(nèi)總體脂肪含量及內(nèi)臟脂肪含量均是NAFLD 的獨立預(yù)測因素;Khunti 等［30］的研究表明腹部脂肪含量與NAFLD 的病情進(jìn)展密切相關(guān)。有研究［31］表明利拉魯肽可以明顯降低患者體內(nèi)總體脂肪含量及內(nèi)臟脂肪組織。Astrup 等［32］的研究表明利拉魯肽治療20 d 可使患者總體脂肪含量減少15.4%。González-Ortiz 等［33］的研究表明艾塞那肽治療1 個月就可以使皮下脂肪減少4.4%。Inoue 等［34］的研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽0.3 ～0.9 mg/d 治療20 d 即可明顯降低患者內(nèi)臟脂肪含量估計值(eVFA)。Kelly 等［35］的隨機(jī)對照雙盲試驗也表明GLP-1RAs 可以明顯降低嚴(yán)重肥胖青少年的eVFA。上述研究表明GLP-1RAs 可以通過減少患者總體脂肪含量及內(nèi)臟脂肪含量達(dá)到改善NAFLD 及其伴發(fā)代謝綜合征的目的。

2.3 GLP-1RAs 對T2DM 的治療作用 GLP-1RAs是一種新型降糖藥物，可通過促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、增加飽腹感、降低食欲等多種方式調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)［36］。Nauck 等［37］的研究表明利拉魯肽不僅可有效降低T2DM 患者血糖，還具有減輕體質(zhì)量及降低收縮壓的作用，且安全性良好。Cui等［38］的研究也表明艾塞那肽可以有效控制T2DM 患者血糖、減輕患者體質(zhì)量，且安全性與耐受性良好。目前，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)、美國糖尿病協(xié)會(ADA)及歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)已將利拉魯肽及艾塞那肽列為T2DM 治療的一線藥物［39］。

3 結(jié)論

近十幾年來，隨著對NAFLD 及代謝綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，臨床醫(yī)師不再將NAFLD作為一個單一的疾病看待，在關(guān)注NAFLD 的同時也越來越重視相伴發(fā)生的代謝綜合征的治療。GLP-1RAs不僅可通過改善肝酶水平、減少肝臟脂肪含量、減輕肝臟脂肪變性及減輕肝纖維化程度發(fā)揮改善NAFLD 病情的作用，還對NAFLD 最常伴發(fā)的血脂異常、肥胖癥及T2DM 等代謝綜合征有明顯療效，在NAFLD 患者中有很好的臨床應(yīng)用前景。然而目前仍存在許多有待進(jìn)一步研究的問題，如GLP-1RAs 治療NAFLD 的作用機(jī)制，特別是分子水平的機(jī)制研究目前結(jié)論不一;GLP-1RAs 用于治療NAFLD 的最佳治療劑量和療程尚不明確;長期使用的安全性有待進(jìn)一步觀察。

［1］ Wong VW，Chu WC，Wong GL，et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese:a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography［J］. Gut，2012，61(3):409-415.

［2］ Review Team，LaBrecque DR，Abbas Z，et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines:nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis ［J］. J Clin Gastroenterol，2014，48(6):467-473.

［3］ Lund A，Knop FK，Vilsbφll T. Emerging GLP-1 receptor agonists［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2011，16(4):607-618.

［4］ Vilsbφll T，Christensen M，Junker AE，et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss:systematic review and metaanalyses of randomised controlled trials ［J］. BMJ， 2012，344:d7771.

［5］ Armstrong MJ，Houlihan DD，Rowe IA，et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes:individual patient data meta-analysis of the LEAD program［J］. Aliment Pharmacol Ther，2013，37(2):234-242.

［6］ Ohki T，Isogawa A，Iwamoto M，et al. The effectiveness of liraglutide in nonalcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus compared to sitagliptin and pioglitazone［J］. Scientific World Journal，2012，2012:496453.

［7］ Buse JB，Klonoff DC，Nielsen LL，et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes，obesity，and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes:an interim analysis of data from the openlabel，uncontrolled extension of three double-blind，placebo-controlled trials［J］. Clin Ther，2007，29(1):139-153.

［8］ Bergenstal RM，Li Y，Porter TK，et al. Exenatide once weekly improved glycaemic control，cardiometabolic risk factors and a composite index of an HbA1c ＜7%，without weight gain or hypoglycaemia，over 52 weeks［J］. Diabetes Obes Metab，2013，15(3):264-271.

［9］ Cuthbertson DJ，Irwin A，Gardner CJ，et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese，type 2 diabetes，patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1)receptor agonists［J］. PLoS One，2012，7(12):e50117.

［10］ Hopkins ND，Cuthbertson DJ，Kemp GJ，et al. Effects of 6 months glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment on endothelial function in type 2 diabetes mellitus patients［J］. Diabetes Obes Metab，2013，15(8):770-773.

［11］ Samson SL，Sathyanarayana P，Jogi M，et al. Exenatide decreases hepatic fibroblast growth factor 21 resistance in non-alcoholic fatty liver disease in a mouse model of obesity and in a randomised controlled trial［J］. Diabetologia，2011，54(12):3093-3100.

［12］ Sathyanarayana P，Jogi M，Muthupillai R，et al. Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes［J］. Obesity (Silver Spring)，2011，19(12):2310-2315.

［13］ Vendrell J，El Bekay R，Peral B，et al. Study of the potential association of adipose tissue GLP-1 receptor with obesity and insulin resistance［J］. Endocrinology，2011，152(11):4072-4079.

［14］ Gupta NA，Kolachala VL，Jiang R，et al. The glucagon-like peptide-1 receptor agonist Exendin 4 has a protective role in ischemic injury of lean and steatotic liver by inhibiting cell death and stimulating lipolysis［J］. Am J Pathol，2012，181(5):1693-1701.

［15］ Gupta NA，Mells J，Dunham RM，et al. Glucagon-like peptide-1 receptor is present on human hepatocytes and has a direct role in decreasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the insulin signaling pathway［J］. Hepatology，2010，51(5):1584-1592.

［16］ Dhanesha N，Joharapurkar A，Shah G，et al. Treatment with exendin-4 improves the antidiabetic efficacy and reverses hepatic steatosis in glucokinase activator treated db/db mice［J］. Eur J Pharmacol，2013，714(1-3):188-192.

［17］ Ben-Shlomo S，Zvibel I，Shnell M，et al. Glucagon-like peptide-1 reduces hepatic lipogenesis via activation of AMP-activated protein kinase［J］. J Hepatol，2011，54(6):1214-1223.

［18］ Sharma S，Mells JE，F(xiàn)u PP，et al. GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroautophagy［J］. PLoS One，2011，6(9):e25269.

［19］ Dushay J，Chui PC，Gopalakrishnan GS，et al. Increased fibroblast growth factor 21 in obesity and nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2010，139(2):456-463.

［20］ Kenny PR，Brady DE，Torres DM，et al. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis:a case series［J］.Am J Gastroenterol，2010，105(12):2707-2709.

［21］ Kelly AS，Bergenstal RM，Gonzalez-Campoy JM，et al. Effects of exenatide vs metformin on endothelial function in obese patients with pre-diabetes:a randomized trial ［J］. Cardiovasc Diabetol，2012，11:64.

［22］ Bello NT，Kemm MH，Ofeldt EM，et al. Dose combinations of exendin-4 and salmon calcitonin produce additive and synergistic reductions in food intake in nonhuman primates［J］. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，299(3):R945-R952.

［23］ Wilkins JJ，Dubar M，Sebastien B，et al. A drug and disease model for lixisenatide，a GLP-1 receptor agonist in type 2 diabetes［J］. J Clin Pharmacol，2014，54(3):267-278.

［24］ Aguilar RB. Evaluating treatment algorithms for the management of patients with type 2 diabetes mellitus:a perspective on the definition of treatment success［J］. Clin Ther，2011，33(4):408-424.

［25］ Ju DY，Choe YG，Cho YK，et al. The influence of waist circumference on insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy Korean adults ［J］. Clin Mol Hepatol，2013，19(2):140-147.

［26］ Dushay J，Gao C，Gopalakrishnan GS，et al. Short-term exenatide treatment leads to significant weight loss in a subset of obese women without diabetes［J］. Diabetes Care，2012，35(1):4-11.

［27］ Davies MJ，Donnelly R，Barnett AH，et al. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes:results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin(HEELA)study ［J］. Diabetes Obes Metab，2009，11 (12):1153-1162.

［28］ Li CJ，Li J，Zhang QM，et al. Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obesity［J］. Cardiovasc Diabetol，2012，11:142.

［29］ Grotti CA，Molin NB，Ganen A，et al. Cut-off values of visceral adiposity to predict NAFLD in Brazilian obese adolescents［J］. J Nutr Metab，2013，2013:724781.

［30］ Khunti K，Gray LJ，Skinner T，et al. Effectiveness of a diabetes education and self management programme (DESMOND)for people with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus:three year follow-up of a cluster randomised controlled trial in primary care［J］. BMJ，2012，344:e2333.

［31］ Scott LJ. Liraglutide:a review of its use in adult patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Drugs，2014，74(18):2161-2174.

［32］ Astrup A，Carraro R，F(xiàn)iner N，et al. Safety，tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog，liraglutide［J］. Int J Obes (Lond)，2012，36(6):843-854.

［33］ González-Ortiz M，Martínez-Abundis E，Robles-Cervantes JA，et al.Effect of exenatide on fat deposition and a metabolic profile in patients with metabolic syndrome［J］. Metab Syndr Relat Disord，2011，9(1):31-34.

［34］ Inoue K，Maeda N，Kashine S，et al. Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity，appetite，and food preference:a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes［J］. Cardiovasc Diabetol，2011，10(6):109.

［35］ Kelly AS，Rudser KD，Nathan BM，et al. The effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy on body mass index in adolescents with severe obesity:a randomized，placebo-controlled，clinical trial［J］. JAMA Pediatr，2013，167(4):355-360.

［36］ Trujillo JM，Nuffer W. GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus:recent developments and emerging agents［J］. Pharmacotherapy，2014，34(11):1174-1186.

［37］ Nauck M，F(xiàn)rid A，Hermansen K，et al. Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide，glimepiride and placebo，all in combination with metformin in type 2 diabetes:2-year results from the LEAD-2 study［J］. Diabetes Obes Metab，2013，15(3):204-212.

［38］ Cui YM，Guo XH，Zhang DM，et al. Pharmacokinetics，safety，and tolerability of single-and multiple-dose exenatide once weekly in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］. J Diabetes，2013，5(2):127-135.

［39］ Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes:comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm［J］.Am J Med，2013，126(9 Suppl 1):S10-S20.