替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE治療原發(fā)性肝癌療效觀察

余小紅，婁繼濱，晏繼喜，丁愛霞

（湖北省武漢市武昌醫(yī)院腫瘤科 430063）

當(dāng)前我國原發(fā)性肝癌（PHC）發(fā)病率居世界首位，占我國癌癥死因中的第2位。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（TACE）是目前公認的PHC非外科手術(shù)治療首選方法之一。近年來，小劑量TACE治療肝癌得到認可［1－3］，但仍存在一些問題，如殘癌問題、腫瘤血管內(nèi)皮增殖問題等。探討如何進一步有效提高TACE治療PHC的療效具有重要臨床實用意義。本課題選用替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE治療PHC，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年3月至2012年3月收住院的新發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的PHC患者92例，均經(jīng)病理學(xué)證實或是符合中國抗癌協(xié)會制定的PHC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。將92例PHC患者分為兩組，治療組（替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE）和對照組（小劑量TACE）。治療組46例，其中男38例，女8例，中位年齡49.5歲；腫瘤個數(shù)1個的30例，2～3個的16例；Child－Pugh分級A級39例，B級7例。對照組46例，其中男37例，女9例，中位年齡48.7歲；腫瘤個數(shù)1個的32例，2～3個的14例；Child－Pugh分級A級40例，B級6例。兩組對照差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷或臨床診斷明確為PHC；（2）無外科手術(shù)適應(yīng)證或患者及家屬不愿意手術(shù)；（3）卡氏（KPS）評分大于60分；（4）肝功能分級為Child－Pugh A或B；（5）肝內(nèi)單發(fā)腫瘤或2～3個腫瘤病灶，無門靜脈完全栓塞；（6）血常規(guī)白細胞（WBC）＞3.5×109個/L，血紅蛋白（HB）＞75g/L，血小板＞75×109個/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明顯黃疸或大量腹水；（2）腫瘤病變范圍超過整個肝臟的80%；（3）全身廣泛轉(zhuǎn)移；（4）腎功能不全或嚴重心肺功能異常；（5）合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組采用替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE。對照組為小劑量TACE（經(jīng)動脈導(dǎo)管栓塞小劑量化療藥與適當(dāng)劑量碘油的混合乳化劑）加安慰劑。替吉奧膠囊［山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字20080802，規(guī)格為每粒20mg：含替加氟20mg、吉美嘧啶（CDHP）5.8mg、奧替拉西鉀（Oxo）19.6mg］單藥口服，40mg/d，分早晚2次餐后服用，持續(xù)服用至病情進展無法服藥為止。小劑量TACE給予碘油與吡柔比星乳化劑，部分患者加用明膠海綿粒。腫瘤大小小于5cm者予碘油3～8mL，吡柔比星10mg；腫瘤大小大于5cm者予碘油8～12mL，吡柔比星10～15mg；腫瘤大小大于8cm者予碘油12～15mL，吡柔比星15～20mg；對于多發(fā)病灶超選擇逐個栓塞。替吉奧口服與第1次TACE同日開始。TACE治療方法：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈穿刺成功置入動脈鞘，沿動脈鞘置入Yashiro或RH導(dǎo)管致腹腔干動脈或肝固有動脈造影，明確腫瘤供血動脈及范圍后，采用3F的SP微導(dǎo)管超選擇插入靶血管內(nèi)，進行栓塞。栓塞劑使用碘化油與吡柔比星的混合物。前2次TACE間隔1個月，2次TACE后復(fù)查血管造影（DSA）及CT，根據(jù)腫瘤的碘油沉積情況及肝功能情況決定是否繼續(xù)TACE治療。一個患者最多行TACE 6～8次，后幾次的TACE可間隔2～3個月1次。

1.2.2 觀察指標(biāo)（1）2次TACE后復(fù)查CT及DSA，觀察碘油沉積、腫瘤新生血管及腫瘤染色情況；（2）統(tǒng)計治療前與2次TACE后的KPS評分情況；（3）隨訪統(tǒng)計腫瘤無進展生存時間（PFS），指受試者從分組進入試驗到腫瘤發(fā)生惡化或死亡的時間長度，受試者只要腫瘤惡化或不論何原因造成死亡則達到PFS的研究終點［4］；（4）隨訪統(tǒng)計3個月、6個月、1年及2年生存率；（5）不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包對所有數(shù)據(jù)進行處理，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CT及DSA造影 2次TACE后復(fù)查CT及DSA造影，治療組40例碘油沉積良好，6例沉積較差；對照組39例碘油沉積良好，7例沉積較差，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組腫瘤有新生血管出現(xiàn)9例，對照組腫瘤有新生血管出現(xiàn)18例，腫瘤新生血管和腫瘤染色情況治療組明顯少于對照組（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩次TACE術(shù)中血管造影結(jié)果

2.2 KPS評分情況 統(tǒng)計治療前后兩組KPS評分，治療組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療組與對照組2次TACE治療前后KPS評分（±s，分）

表1 治療組與對照組2次TACE治療前后KPS評分（±s，分）

組別 n 治療前KPS評分 治療后KPS評分P治療組 46 75.22±7.40 73.70±5.43 ＞0.05對照組 46 74.43±7.66 73.26±6.56 ＞0.05 P＞0.05 ＞0.05

2.3 中位PFS 治療組與對照組分別為9.5個月、5.5個月，兩組比較有差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 生存率 治療組與對照組1年和2年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者3個月、6個月、1年、2年生存率的比較（%）

2.5 不良反應(yīng)與并發(fā)癥 治療組與對照組術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率的比較（%）

3 討 論

目前外科手術(shù)切除仍是肝癌治療的首選方法，但臨床絕大多數(shù)PHC患者初診時已經(jīng)失去手術(shù)機會，TACE成為了非外科手術(shù)治療肝癌最常用和最有效的方法之一。但常規(guī)劑量的TACE在控制腫瘤生長的同時又不可避免帶來肝功能的損傷，多次TACE后患者肝硬化加重，許多患者最終死于肝衰竭或肝硬化并發(fā)癥［5］。研究表明，小劑量的TACE可以明顯減輕肝功能的損傷，且與常規(guī)劑量TACE比在生存率上沒有較大的差異。小劑量TACE由于術(shù)后不良反應(yīng)和并發(fā)癥較少，肝功能恢復(fù)較好，患者生命質(zhì)量較高，得到了大家的認可［1－3］。但小劑量TACE也未解決PHC治療遠期效果不好的問題，其主要原因是殘癌問題和血管內(nèi)皮增殖問題［6］。

替吉奧是一種復(fù)方制劑，主要成分為替加氟（FT）、CDHP和Oxo。FT是5－氟尿嘧啶（5－Fu）的前體，口服后在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化成5－Fu起到抗腫瘤作用，且在血液和組織內(nèi)有效濃度維持12h以上。CDHP選擇性可逆抑制存在于肝臟的5－Fu分解代謝酶DPD，抑制5－Fu的分解，從而提高來自FT的5－Fu的濃度，增加抗腫瘤療效。Oxo在胃腸道組織中具有很高的分布濃度，可選擇性可逆抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性抑制5－Fu轉(zhuǎn)化為5－氟核苷酸，從而在不影響5－Fu抗腫瘤活性的同時減輕化療胃腸道不良反應(yīng)?？诜婕獖W與靜脈用5－Fu相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，明顯減少藥物毒性，給藥方便［7］。近年來實驗研究報道顯示，低劑量化療藥可以特異性地靶向于腫瘤內(nèi)皮細胞。低劑量的化療藥物長期持續(xù)使用，避免了常規(guī)化療方案中內(nèi)皮細胞在化療間歇期的回復(fù)，增加其抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤的作用［8－9］。有研究證實替吉奧持續(xù)低劑量口服能抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子表達，促進腫瘤血管生成抑制因子凝血酶敏感蛋白的生成，起到抑制腫瘤血管生成，加速腫瘤細胞凋亡的作用［10］。低劑量化療還可以抑制腫瘤誘導(dǎo)的自身免疫功能耐受，增強NK細胞增殖，提高腫瘤患者的免疫功能，間接殺滅腫瘤細胞［11］。替吉奧主要用于胃腸道腫瘤，但也有研究將替吉奧用來治療肝癌，也取得了較好療效［12－13］。張呈等［14］用替吉奧聯(lián)合TACE治療中晚期PHC取得陽性結(jié)果，與對照組相比，1年及2年生存率均增加（P＜0.05）?；谔婕獖W持續(xù)低劑量口服的特點，本研究選擇替吉奧持續(xù)低劑量口服聯(lián)合小劑量TACE治療肝癌，2次TACE后的CT及DSA提示治療組腫瘤新生血管的生成較對照組少，說明該種方法抑制了腫瘤血管內(nèi)皮生長；治療后DSA提示腫瘤染色治療組少于對照組，說明該方法對TACE后的殘癌有效；PFS治療組高于對照組，1年及2年生存率治療組較對照組高，說明患者更能從治療中受益，治療組的遠期療效優(yōu)于對照組。治療組和對照組治療前后的KPS情況、術(shù)后的不良反應(yīng)及并發(fā)癥兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，是因為替吉奧是復(fù)方制劑，含有減少自身不良反應(yīng)的成分，持續(xù)低劑量口服的用藥方式也減少了替吉奧不良反應(yīng)。小劑量TACE中用的吡柔比星劑量很小，且與碘油混合沉積在肝臟腫瘤中，對患者正常組織影響小，患者能耐受。

［1］胡道予，李震，王南，等.小劑量與常規(guī)劑量化療藥物經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)治療肝癌的對照研究［J］.臨床放射學(xué)雜志，2004，23（6）：502－506.

［2］盧偉，李彥豪，李祖國，等.小劑量和常規(guī)劑量化療藥物經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療栓塞后肝癌細胞壞死及凋亡的比較研究［J］.中華放射學(xué)雜志，2003，37（3）：232－237.

［3］姚衛(wèi)華，路平，楊瑞民，等.不同藥物劑量TACE術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌療效觀察［J］.世界華人消化雜志，2005，13（6）：808－810.

［4］吳孟超，孫燕.中國臨床腫瘤學(xué)進展［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：446－447.

［5］劉紀營，金潔，管生，等.肝功能狀態(tài)對晚期肝癌介入治療生存期的影響［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22（3）：247－250.

［6］湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)［M］.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000：916.

［7］劉莉，鄭盈，張智勇，等.替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的臨床觀察［J］.實用癌癥雜志，2011，26（3）：294－296.

［8］何學(xué)紅，李蓉芬.TACE聯(lián)合抗血管生成治療HCC的進展［J］.西部醫(yī)學(xué)，2013，25（4）：637－638，641.

［9］尹曉東，嵇曉艷，張海濱，等.節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（6）：557－559.

［10］Iwamoto H，Torimura T，Nakamura T，et al.Metronomic S－1chemotherapy and vandetanib：an efficacious and nontoxic treatment for hepatocellular carcinoma［J］.Neoplasia，2011，13（3）：187－197.

［11］Ghiringhelli F，Menard C，Puig PE，et al.Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4 ＋CD25＋regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2007，56（5）：641－648.

［12］劉淑紅.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］.實用醫(yī)技雜志，2012，19（4）：350－351.

［13］丘愷，李明，裴曉寧，等.替吉奧膠囊聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌24例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，33（2）：221－223.

［14］張呈，陳昌南，林云笑，等.替吉奧聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療中晚期肝細胞癌的療效觀察［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（1）：55－57.