卡培他濱維持治療對(duì)聯(lián)合化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌的臨床觀察＊

羅海濤，鄒靜荷，古偉光，胡建新，賀志仁，徐 敏，呂淑新

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院/佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科二區(qū)，廣東佛山528200）

乳腺癌是女性中較為常見的惡性腫瘤，有20%～30%的乳腺癌確診時(shí)已經(jīng)有轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素［1］。其治療的目的是為了延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，減輕癥狀，提高生命質(zhì)量。其中激素受體雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）患者約占乳腺癌的15%，其發(fā)病年齡較小，病理分級(jí)高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間早，預(yù)后較差［2－3］，所以需對(duì)體力狀況良好但病情進(jìn)展迅速的患者給予聯(lián)合方案化療以控制腫瘤。延長(zhǎng)一線化療時(shí)間可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者總生存期（OS）和無病生存期（DFS）［4］。因此，為了延續(xù)鞏固一線化療的療效，推遲腫瘤進(jìn)展時(shí)間并延長(zhǎng)生存時(shí)間，選擇其中一種藥物進(jìn)行維持治療，有重要的臨床應(yīng)用意義。本研究開展卡培他濱維持治療對(duì)聯(lián)合化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌取得一定的療效，現(xiàn)將臨床研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇浸潤(rùn)性乳腺癌激素受體ER、PR及HER2均為陰性，病灶為不可切除的局部晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的女性患者46例，分成治療組（n＝23）和對(duì)照組（n＝23）。治療組平均年齡64歲（32～69歲），（T4N0～2M0）ⅢB期9例，（任何TN3M0）ⅢC期8例，（任何T任何NM1）Ⅳ期6例；對(duì)照組平均年齡65歲（31～68歲），ⅢB期8例，ⅢC期10例，Ⅳ期5例。兩組的年齡、臨床分期具有可比性（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）身體狀況評(píng)分（PS）0～1分［5］；（3）經(jīng)過病理和免疫組織化學(xué)明確診斷的浸潤(rùn)性乳腺癌，激素受體ER、PR及HER2陰性，病灶為不可切除的局部晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者，ⅢB～Ⅳ期；（4）至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；（5）無主要器官的功能障礙；（6）預(yù)計(jì)生存期有3個(gè)月以上；（7）能理解本治療方案并簽署知情同意書者；（8）進(jìn)行血清及尿妊娠實(shí)驗(yàn)檢查，排除懷孕可能。排除標(biāo)準(zhǔn)：不可控制的心臟疾??；不完全或完全腸梗阻；孕婦或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組：所有三陰乳腺癌患者接受多西他賽（75mg/m2）聯(lián)合順鉑（80mg/m2）方案化療，3周為1個(gè)療程，在準(zhǔn)備第3個(gè)療程前復(fù)查進(jìn)行評(píng)價(jià)療效，化療6個(gè)療程后4周復(fù)查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，獲得完成緩解（CR）、部分緩解（PR）及穩(wěn)定（SD）的患者進(jìn)入卡培他濱單藥維持治療階段，卡培他濱維持治療劑量每次1 000mg/m2，2次/天，連用21d，停7d為1個(gè)療程，直至病情進(jìn)展（PD）或者不良反應(yīng)不可耐受、死亡。對(duì)照組：?jiǎn)渭兘邮芏辔魉悾?5mg/m2）聯(lián)合順鉑（80mg/m2）方案化療，3周為1個(gè)療程，化療6個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)方法與治療組相同，獲得CR、PR及SD的患者進(jìn)行觀察。兩組患者同時(shí)進(jìn)行雙膦酸鹽每3～5周1次的治療。

表1 兩組患者近期療效［n（%）］

表2 兩組患者毒性反應(yīng)比較（n）

1.2.2 療效和不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》。CR：所有可見病灶均完全消失，療效維持4周以上；PR：各病灶最大雙徑乘積總和（或）單徑總和縮小50%以上，并在至少4周后復(fù)測(cè)確認(rèn)；SD：各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和增大小于25%或縮小不足25%，無新病灶出現(xiàn)，并在至少4周后復(fù)測(cè)確認(rèn)；PD：至少其中1個(gè)病灶的雙徑乘積或單徑增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶，或不能判斷（NE）未能明確判斷者。療效計(jì)算：臨床有效率（RR）＝（CR＋PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）/總例數(shù)×100%［5］。毒性反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（2.0版）評(píng)價(jià)，依照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)［6］。

1.2.3 隨訪時(shí)間 療效確認(rèn)后1個(gè)月開始，每1個(gè)月定期隨訪復(fù)查一次，包括B超、CT、磁共振成像（MRI）及發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（ECT）項(xiàng)目，隨訪至PD或患者死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療組的PR、PD、RR及DCR率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 不良反應(yīng) 主要急性毒性反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及手足綜合征等，治療組較對(duì)照組毒性反應(yīng)稍大，骨髓抑制較為明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。只有治療組出現(xiàn)手足綜合征的毒性反應(yīng)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。手足綜合征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)HFS的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為3級(jí)［7］，其中Ⅰ度47.8%（11/23），Ⅱ度30.4%（7/23），Ⅲ度8.7%（2/23），有3例患者沒有出現(xiàn)手足綜合征。所有毒性反應(yīng)經(jīng)處理后均能順利完成治療。

3 討 論

乳腺癌是目前婦女比較常見惡性腫瘤，其中約11.2%～16.3%乳腺癌患者屬于ER、PR和HER2均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC）。此類型常伴隨乳腺癌易感基因1（BRCA1）突變，是一類侵襲性強(qiáng)，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療方法有限，預(yù)后較差的乳腺癌［8］。因缺乏內(nèi)分泌治療及針對(duì)HER2的分子靶向治療的適應(yīng)證，其治療手段相對(duì)于其他乳腺癌受到限制，一般選擇聯(lián)合方案化療。為了改善患者生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間及減少不良反應(yīng)，選擇和優(yōu)化化療方案是治療的關(guān)鍵，這時(shí)需要為患者選擇最佳治療措施，采用有效、低毒的化療藥物維持治療是近年來的研究熱點(diǎn)。

晚期乳腺癌目前是難以治愈的，化療停止后疾病比較容易發(fā)生進(jìn)展，所以維持治療方案顯得尤其重要，可以明顯延長(zhǎng)乳腺癌患者的疾病進(jìn)展時(shí)間［9］。對(duì)于三陰性的乳腺癌患者，選擇一種有效、低毒、方便、能夠維持給藥的治療方法，顯得更加重要［10］。維持治療模式主要鞏固一線治療的療效，延緩疾病進(jìn)展，最終延長(zhǎng)OS，還可以減少化療藥物毒性的積累，進(jìn)一步提高患者生命質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶制劑，該藥具備有效、方便、低毒等特點(diǎn)，口服后迅速吸收，生物利用度高，吸收后迅速轉(zhuǎn)化為5－氟尿嘧啶，具有較高的靶向性，并且優(yōu)先進(jìn)入腫瘤組織中，因沒有了胃腸外給藥的屏障問題，對(duì)乳腺癌具有較好的臨床療效［11］。對(duì)于老年且體質(zhì)較弱患者，卡培他濱按標(biāo)準(zhǔn)劑量使用比較容易出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)及手足綜合征等不良反應(yīng)，而持續(xù)使用低濃度的化療藥物每次1 000mg/m2，不引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和手足綜合征。卡培他濱安全性高，骨髓抑制發(fā)生率較低，是一個(gè)適合長(zhǎng)時(shí)間維持治療的高效低毒藥物?？ㄅ嗨麨I在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療應(yīng)用逐漸增多，叢雪等［12］報(bào)道卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌療效好，毒性反應(yīng)可以耐受。廖瑜倩等［13］，Kotsori等［14］觀察長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌近期療效好，不良反應(yīng)輕，可作為晚期三陰性乳腺癌患者一線和二、三線治療的選擇。

多個(gè)研究中心的研究結(jié)果顯示，卡培他濱單藥治療晚期乳腺癌的有效率為20%～40%，治療中不需要預(yù)防和輔助用藥，安全性好，患者有較好的生命質(zhì)量［15］。目前晚期乳腺癌患者大多是不可治愈的，需要采用全程管理治療模式，根據(jù)患者的依從性，充分權(quán)衡治療的利弊，進(jìn)行維持治療，從而改善生命質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上報(bào)告的一項(xiàng)回顧性分析顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，卡培他濱聯(lián)合化療治療有效或SD者后續(xù)卡培他濱單藥維持治療，32.2%患者臨床獲益，81%患者保持原有療效，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月［16］?？ㄅ嗨麨I維持治療轉(zhuǎn)移行乳腺癌，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生命質(zhì)量［16］。

本研究對(duì)進(jìn)行6個(gè)療程聯(lián)合方案化療有效的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌進(jìn)行口服卡培他濱維持治療，取得了較好的療效，且不良反應(yīng)較低。治療組其RR及DCR分別為65.2%和91.3%，高于單純行聯(lián)合方案化療的對(duì)照組（34.8%和47.8%），治療組疾病進(jìn)展率為8.7%明顯較對(duì)照組低（52.2%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。毒性反應(yīng)方面，兩組出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常多為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度，經(jīng)處理后患者均能耐受治療，中途無需停藥，治療組的毒性反應(yīng)較對(duì)照組增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。使用卡培他濱維持治療的患者出現(xiàn)手足綜合征，以Ⅰ、Ⅱ度為主，但在經(jīng)過對(duì)癥治療后手足綜合征的毒性反應(yīng)明顯減輕，可繼續(xù)進(jìn)行治療。除手足綜合征外，治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)對(duì)比較為相似，維持治療不失為是一種有前景的治療模式。

本研究顯示卡培他濱療效確切，有效率明顯提高，而且毒性反應(yīng)較輕，顯著改善患者生命質(zhì)量。但目前病例數(shù)較少，觀察時(shí)間短，生存率、復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有待進(jìn)一步觀察。

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