核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征和影響因素*

王傳敏， 李新宇， 陳 悅

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院， 湖北 十堰 442000)

核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征和影響因素*

王傳敏， 李新宇， 陳 悅＊＊

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院， 湖北 十堰 442000)

目的:探討核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征和影響因素。方法:分析2010年1月至2013年12月我院慢性乙肝患者一般資料，臨床、生化和病毒學(xué)指標(biāo)。用多因素Logistic回歸統(tǒng)計復(fù)發(fā)的影響因素。結(jié)果:共收集患者71例，觀察組停藥患者性別男/女比值較觀察組高(3.7vs1.182)，兩組比較性別有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.032)。與對照組相比，觀察組年齡組分布(P=0.030)、戶籍分布(P=0.024)以及加入的醫(yī)保分布(P= 0.049)均有統(tǒng)計學(xué)差異。兩組乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B e antigen，HBeAg)陽性率比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.400)。與初次接受治療慢性乙型肝炎患者對比，停藥后復(fù)發(fā)患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Aminotransferase，AST)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.806，P=0.078)。停用核苷(酸)類似物患者與初治患者病毒學(xué)指標(biāo)比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.048)。長期飲酒史，年齡大于60歲為復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P=0.021，P=0.024)。結(jié)論:核苷(酸)類似物停藥后復(fù)發(fā)患者和初次治療CHB患者臨床和生化指標(biāo)無明顯差異而病毒學(xué)表現(xiàn)存在差異，其復(fù)發(fā)可能與年齡，性別，飲酒史有關(guān)。

慢性乙型肝炎; 核苷酸類似物; 復(fù) 發(fā); 乙肝病毒

乙型肝炎病毒簡稱乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)，我國現(xiàn)有HBV感染人數(shù)保守估計約有9300萬人，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)確診人數(shù)約為 2000萬人［1］。龐大的 HBV感染人群嚴(yán)重的威脅公眾健康，同時給政府帶來沉重的財政負(fù)擔(dān)，每年國家用于治療CHB的費用均超過500億人民幣［2］?？共《局委煹年P(guān)鍵在于清除HBV，減少并發(fā)癥，防止肝臟纖維化［3］。因此，抗病毒藥物核苷(酸)類似物清除HBV的作用正日益受到人們的關(guān)注。然而由于核苷(酸)類似物并不能直接完全清除HBV的共價閉合環(huán)裝DNA，停藥后，部分患者體內(nèi)會重新啟動HBV復(fù)制，導(dǎo)致肝炎復(fù)發(fā)。因此本研究旨在探討核苷酸類似物抗病毒達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征和影響因素，進(jìn)一步指導(dǎo)CHB患者臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 研究對象:2010年1月至2013年12月在我院住院的全部CHB患者中，以服用核苷(酸)類似物抗HBV治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后復(fù)發(fā)的患者［4］為觀察組，同時以同期入院的初次接受治療的CHB患者為對照組。觀察組:核苷(酸)類似物停藥復(fù)發(fā)(服用核苷(酸)類似物抗HBV治療超過12個月，HBV－DNA由陽轉(zhuǎn)陰，連續(xù)2次監(jiān)測(每次至少相隔6個月)仍保持不變的CHB患者，停藥后出現(xiàn)HBV－DNA由陰轉(zhuǎn)陽，或定量較停藥時明顯升高［5］);對照組:初治患者(未應(yīng)用過任何種類的核苷(酸)類似物抗HBV治療的患者)?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn):中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版》的診斷標(biāo)準(zhǔn)和停藥標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并HCV、HIV感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝患者以及血液系統(tǒng)相關(guān)疾病患者。

1.2 研究方法:記錄每位CHB患者的性別、年齡、戶籍、醫(yī)保種類，有無糖尿病、高血壓等慢性病史，吸煙史、飲酒史和家族史，入院時的生化學(xué)指標(biāo)、乙肝血清學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)及愈后。在征得患者及家屬同意后，選取進(jìn)行過抗病毒治療并達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后的住院患者和初治患者分為兩組，即觀察組和對照組。用全自動生物化學(xué)分析儀(Beckman，USA)觀察生物化學(xué)指標(biāo)。實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(Bio－Rad，USA)檢測血清HBV－DNA載量。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析影響CHB患者停藥后復(fù)發(fā)的影響因素。飲酒史的確認(rèn)為計算每日飲酒量折合酒精量(男性＞40g、女性＞20g)，且飲酒5年以上定義為有飲酒史。吸煙史:吸煙10年以上，且平均每日超過10支或者長期生活在二手煙環(huán)境下10年以上可以定義為有吸煙史。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:所有患者的資料均輸入SPSS17.0中文版進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計及分析，采用卡方檢驗來比較兩組一般資料和乙型肝炎病毒e抗原(Hepatitis B e antigen，HBeAg);釆Mann－Whitney檢驗生化指標(biāo)中位數(shù);采用t檢驗來比較病毒學(xué)指標(biāo)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析:共收集患者71例，兩組年齡分布在39.2±12.3歲，其在男性50例，女性21例，觀察組停藥患者性別男/女比值較觀察組高(3.7vs1.182)，兩組比較性別有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.032)。與初治患者對照組相比，觀察組年齡組分布(P=0.030)、戶籍分布(P= 0.024)以及加入的醫(yī)保分布(P=0.049)和飲酒史(P= 0.020)均有統(tǒng)計學(xué)差異。吸煙史和乙肝家族史兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 停用核苷(酸)類似物患者與初治患者人口學(xué)資料比較 n(%)

2.2 停藥復(fù)發(fā)患者臨床特征、生物化學(xué)和病毒學(xué)比較:停藥后觀察組患者在停藥時均實現(xiàn)肝功能正常，HBV－DNA水平低于檢測下限，將HBeAg轉(zhuǎn)為陰性?，F(xiàn)觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組HBeAg陽性率為76.60%(見表2)，而對照組陽性率為70.83%，但兩組比較無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.400)。與初次接受治療CHB患者對比，停藥后復(fù)發(fā)患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Aminotransferase，AST)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.806，P= 0.078)(見表3)。停用核苷(酸)類似物患者與初治患者病毒學(xué)指標(biāo)比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)(見表4)。

表2 停用核苷(酸)類似物患者與初治患者臨床特征比較

表3 停用核苷(酸)類似物患者與初治患者生化學(xué)指標(biāo)比較(中位數(shù)M)

表4 停用核苷(酸)類似物患者與初治患者病毒學(xué)指標(biāo)比較

表5 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素分析

2.3 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素分析:經(jīng)多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，有飲酒史的患者停藥后更易于復(fù)發(fā)(P=0.021);隨著年齡的增長，復(fù)發(fā)的可能性亦隨之增高(P=0.024)。調(diào)整了性別、乙肝家族史、肝硬化病史、核苷(酸)類似物用藥史及服藥時間等因素后發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲，長期飲酒史為復(fù)發(fā)的獨立危險因素(見表5)。

3 討 論

HBV作為一種DNA病毒，同時也是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，屬于嗜肝DNA病毒科，其反轉(zhuǎn)錄的過程是利用病毒自身的DNA聚合酶而進(jìn)行［6］。HBV長期存在于CHB患者體內(nèi)，由于CHB患者免疫功能降低，病毒難以清除，肝組織反復(fù)受損，不斷修復(fù)，肝臟可產(chǎn)生不同程度的纖維化，患者肝臟不斷受損，病程發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化、肝癌，甚至危及生命［3］。HBV慢性感染過程中機體可以在藥物作用下反復(fù)清除HBV，甚至這種狀態(tài)能持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年。因此，控制HBV是治愈CHB的關(guān)鍵［7］。

目前針對慢性乙肝的治療包括抗炎保肝療法、抗病毒療法、抗乙肝纖維化療法、免疫調(diào)節(jié)療法、人工肝、干細(xì)胞移植及肝移植等多種治療手段。在臨床實踐中應(yīng)根據(jù)患者的病情、經(jīng)濟狀況等因素，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨福共《局委熓冀K是唯一貫穿整個治療過程的療法［8］。

乙型肝炎的抗病毒藥物常常分為干擾素(Interferon，IFN)和核苷(酸)類似物。IFN可以通過對核苷酸內(nèi)切酶的激活，使病毒單鏈RNA和mRNA降解，增強免疫功能，從而抑制病毒的合成，但其機制是抑制病毒復(fù)制，難以真正有效殺傷和清除病毒，并且復(fù)發(fā)率高［9］。為了更好的提高CHB患者轉(zhuǎn)陰率，核苷(酸)類似物抗病毒治療一直被認(rèn)為是CHB治療的關(guān)鍵。

治療乙型肝炎核苷(酸)類似物包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxi，ADV)、恩替卡韋(Entecavir，ETV)和替比夫定(Telbivudin，LDT)等［10］。LAM可以在 HBV感染的細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，其作為LAM的活性形式［11］，滲入到病毒 DNA的鏈中、阻斷病毒DNA進(jìn)行合成，不僅是HBV聚合酶的抑制劑，還是此聚合酶的底物。能迅速抑制HBV的復(fù)制，且抑制作用持續(xù)整個治療過程，同時能使血清氨基轉(zhuǎn)移酶降至正常。長期使用LAM可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變，并能減輕或阻止肝臟纖維化進(jìn)展。ADV在體內(nèi)可代謝為阿德福韋，作為一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶作用下被磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽可抑制HBV－DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)。ETV在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鹽形式，可抑制HBV多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，其作用主要通過抑制HBV－DNA多聚酶的啟動、抑制前基因組信使RNA的負(fù)鏈逆轉(zhuǎn)錄和抑制HBV－DNA正鏈的合成，從而抑制HBV的復(fù)制。LDT在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物－腺苷，它通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5’－腺苷競爭，從而抑制HBV－DNA多聚酶的活性，繼而整合到HBV－DNA中終止乙肝病毒DNA鏈的延長，從而抑制HBV的復(fù)制。此外，LDT可同時抑制HBV－DNA第一鏈和第二鏈的合成。

本研究中，可以觀察到停藥患者性別男/女比值較觀察組高(3.7vs1.182)，兩組比較性別有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.032)。有飲酒史的患者停藥后更易于復(fù)發(fā)(P= 0.020);隨著年齡的增長，復(fù)發(fā)的可能性亦隨之增高(P =0.024)。這個可能與患者自身免疫力隨年齡降低有關(guān)。停用核苷(酸)類似物后的患者與初治患者病毒學(xué)指標(biāo)比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)，而其ALT和AST水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.806，P=0.078)，說明其在生物化學(xué)和臨床指標(biāo)上與初次接受治療的患者表現(xiàn)一致而HBV狀況更加嚴(yán)重。與初治患者對照組相比，觀察組年齡組分布(P=0.030)、戶籍分布(P=0.024)以及加入的醫(yī)保分布(P=0.049)均有統(tǒng)計學(xué)差異。

［1］Ning L H，Hao J，Liao Z L，et al.A survey on the current trends in the management of hepatitis B in China［J］.Eur Gastroenterol Hepatol，2012，24(8):884－889.

［2］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙性肝炎防治指南2010年更新［J］.中華實驗和臨床感染病雜志，2011，5(1):79－100.

［3］Abu－Amara M，F(xiàn)eld J J.Does antiviral therapy for chronic hepatitis B reduce the risk of hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2013，33(2):157－166.

［4］Song B C，Cui X J，Cho Y K，et al.New scoring system for predicting relapse after lamivudine－induced hepatitis B eantigen loss in chronic hepatitis B patients［J］.Hepatol Res，2009，39(11):1064－1071.

［5］Kim K H，Sinn D H，Yun W K，et al.Defining virologic relapse in chronic hepatitis B［J］.Dig Dis Sci，2011，56(8): 2432－2438.

［6］楊永，嚴(yán)廣，胥琳琳.慢性乙型肝炎患者免疫球蛋白檢驗的臨床意義［J］.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2012，9(24):86－88.

［7］Liaw Y F.Impact of therapy on the long－term outcome of chronic hepatitis B［J］.Clin Liver Dis，2013，17(3):413－423.

［8］Park M S，Kim B K，Kim K S，et al.Antiviral efficacies of currently available rescue therapies for multidrug－resistant chronic hepatitis B［J］.Clin Mol Hepatol，2013，19(1): 29－35.

［9］Zhao G，An B，Zhou H，et al.Impairment of the retinoic acid－inducible gene－I－IFN－beta signaling pathway in chronic hepatitis B virus infection［J］.Int moL Med，2012，30 (6):1498－1504.

［10］Wang J.Clinical utility of entecavir for chronic hepatitis B in Chinese patients［J］.Drug Des Devel Ther，2013，8: 13－24.

［11］臧國慶，湯正好.慢性乙型病毒性肝炎診治指南解讀［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6(8):112－113.

B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.01.046

1006－6233(2015)01－0140－04

吳階平基金，(編號:2010B10)

＊＊ 通訊作者