環(huán)境因素在炎癥性腸病中的作用

王小劍 趙 靚 綜述 孟立娜 審校

浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1(315000) 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，目前對其認(rèn)識(shí)有了大幅提高，尤其是隨著遺傳學(xué)和基因技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了一些與IBD有關(guān)的易感基因，但并不能完全解釋IBD的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)在認(rèn)為IBD的發(fā)生可能與免疫、遺傳、生活環(huán)境、微生物等因素有關(guān)，其中環(huán)境因素在IBD中的作用備受關(guān)注。吸煙是最受關(guān)注的危險(xiǎn)因素，可促使CD的發(fā)生并加重病情，但對UC的發(fā)生和發(fā)展卻有保護(hù)作用。維生素D含量過低會(huì)使CD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。一些藥物，如口服避孕藥、絕經(jīng)后的激素替代藥物、阿司匹林、NSAID類藥物、抗菌藥物均有可能增加CD或UC的風(fēng)險(xiǎn)。抑郁、焦慮等情緒因素亦可能在IBD的發(fā)病中起一定作用。此外，飲食因素對IBD亦有一定影響。本文就環(huán)境因素在IBD中的作用作一綜述。

一、吸煙

研究顯示，吸煙者罹患UC的危險(xiǎn)性較不吸煙者低2～5倍，而罹患CD的相對危險(xiǎn)性則較不吸煙者高2～5倍［1］。被動(dòng)吸煙可能亦是IBD的影響因素，在吸煙環(huán)境中成長的兒童，長大后罹患UC的機(jī)會(huì)降低50%，兒童期被動(dòng)吸煙與成人期主動(dòng)吸煙在整體上影響一致［2］。吸煙能降低UC的復(fù)發(fā)率和結(jié)腸切除率。吸煙還對UC的病程產(chǎn)生影響，吸煙者的住院率較不吸煙者低50%，戒煙者的住院率較不吸煙者高50%，45%的重新吸煙者的癥狀改善，且吸煙能減輕UC病情，減少激素和免疫抑制劑用量［3］。目前有學(xué)者不主張吸煙的UC患者戒煙，因?yàn)榻錈熀?～5年內(nèi)罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且這種不利影響可持續(xù)超過20年［4］。吸煙是CD的危險(xiǎn)因素，會(huì)增加CD發(fā)生率，加速病情發(fā)展，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，增加類固醇激素用量，加重巰嘌呤類藥物的不良反應(yīng)以及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［5］。已證實(shí)尼古丁可作用于UC患者的煙堿乙酰膽堿受體，減少炎癥因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和IL-23，而CD患者中IL-8未明顯降低。但煙草的成分復(fù)雜，目前不能明確具體哪種物質(zhì)起作用或是共同作用的結(jié)果，且臨床上對UC患者使用尼古丁皮膚貼劑，并未取得預(yù)期的緩解率。吸煙CD患者對抗氧化劑和抗炎藥作用的敏感性降低，尤其是具有細(xì)胞保護(hù)作用的熱休克蛋白70的合成能力下降，同時(shí)與血管損傷有關(guān)的血栓和血管炎形成增加，這些可能是導(dǎo)致吸煙對UC和CD有不同臨床效果的原因。

二、維生素D

以往認(rèn)為維生素D僅參與鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，但近年發(fā)現(xiàn)其亦參與調(diào)節(jié)免疫和抗感染的作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，急性期或緩解期UC和CD患者均存在維生素D缺乏。Ulitsky等［6］發(fā)現(xiàn)49.8%的IBD患者存在維生素D缺乏，10.9%為嚴(yán)重維生素D缺乏，且維生素D缺乏與CD活動(dòng)性增加存在相關(guān)性(回歸系數(shù)1.07，95%CI:0.43～1.71)。一項(xiàng)回顧性研究［7］表明，居住在低緯度的婦女罹患CD(RR=0.48，95%CI:0.30～0.77)和 UC(RR=0.62，95%CI:0.42～0.90)風(fēng)險(xiǎn)低于居住在高緯度的婦女，且發(fā)病率隨著緯度的升高而升高，這可能與高緯度地區(qū)紫外線照射較少有關(guān)，而體內(nèi)維生素D的活化需要紫外線的參與。在IL-10敲除的小鼠模型中，維生素D缺乏會(huì)增加葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎易感性，補(bǔ)充維生素D后可明顯改善小鼠結(jié)腸炎癥狀，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)［8］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)［9］將94例CD患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(每日服用維生素D31200 IU)以及安慰劑組，隨訪一年后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組CD的復(fù)發(fā)率為13%，明顯低于安慰劑組的29%(P=0.06)。除腎臟外，人體其他組織中也存在1α羥化酶表達(dá)，如皮膚基底細(xì)胞、淋巴結(jié)、胰腺以及結(jié)腸，可將25-羥基維生素D3轉(zhuǎn)化為有活性的1，25(OH)2D3。1，25(OH)2D3與維生素 D 受體(VDR)結(jié)合后激活VDR，再與視黃醛X受體α(RXRα)結(jié)合形成VDR/RXRα異二聚體，該復(fù)合物能與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的維生素D反應(yīng)元件特異性結(jié)合，改變啟動(dòng)子構(gòu)象，影響基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜表面病原體識(shí)別受體的表達(dá)，通過直接或間接抑制IBD致病T細(xì)胞的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)抑制IBD發(fā)生的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)，如減少樹突細(xì)胞(DC)數(shù)量和抑制DC成熟，從而降低由其誘發(fā)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答所引起的炎癥［10］。維生素D通過與VDR結(jié)合而發(fā)揮作用，目前研究發(fā)現(xiàn)人類DNA片段存在 4 種 VDR 相關(guān)基因(ApaⅠ、BsmⅠ、FokⅠ、TaqⅠ)，VDR基因多態(tài)性與多種自身免疫病相關(guān)，其中包括IBD。一項(xiàng)meta 分析［11］發(fā)現(xiàn)，BsmⅠ、FokⅠ與 IBD 的發(fā)生無關(guān)，ApaⅠ與 CD密切相關(guān)，TaqⅠ與UC密切相關(guān)。有研究指出，1，25(OH)2D3可直接抑制Th1和Th17細(xì)胞功能，減少干擾素-γ含量，誘導(dǎo)保護(hù)自身免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育［12］。

三、口服避孕藥和激素

性激素與IBD之間的相關(guān)性較弱。一項(xiàng)meta分析［15］發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥會(huì)增加罹患IBD的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究［14］表明口服避孕藥會(huì)增加罹患CD的風(fēng)險(xiǎn)，但僅增加有吸煙史女性患UC的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)meta分析［17］發(fā)現(xiàn)口服避孕藥時(shí)間越長、劑量越大，發(fā)生IBD的風(fēng)險(xiǎn)越高，提示口服避孕藥與罹患IBD之間可能存在量效關(guān)系。目前這種聯(lián)系的具體原因仍未清楚，可能與口服避孕藥引起腸道血栓形成、影響腸道血供，破壞腸黏膜完整性從而影響對腸道內(nèi)抗原的吸收有關(guān)，且避孕藥中的雌激素是免疫增強(qiáng)劑，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為IBD的發(fā)病年齡呈雙峰分布，其是否與激素分泌有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

四、腸道菌群

腸道菌群與宿主反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡在IBD的發(fā)病機(jī)制中起有重要作用，腸道菌群失調(diào)是IBD發(fā)生的不可缺少的條件之一。腸道內(nèi)固有菌群及其產(chǎn)物具有生物拮抗作用、能加強(qiáng)腸上皮屏障功能并可調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)功能，而抗菌藥物影響腸道微生物菌群，改變腸道微環(huán)境，造成一些條件致病菌及其產(chǎn)物激活腸道免疫系統(tǒng)，受激活的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，引起機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，損害腸黏膜，使IBD患者對自身菌群出現(xiàn)免疫耐受缺失，從而影響疾病發(fā)展。有研究指出，難辨梭狀芽孢桿菌與IBD之間存在一定的聯(lián)系，IBD患者更易受到難辨梭狀芽孢桿菌的感染，增加結(jié)腸切除率和病死率，同時(shí)增加IBD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

五、精神心理因素

Bitton等［17］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，壓力較小和情緒自我調(diào)節(jié)較好者的CD復(fù)發(fā)率和手術(shù)率較低。焦慮和抑郁對IBD具有強(qiáng)大的誘發(fā)作用，機(jī)體長期處于緊張狀態(tài)，增加血液中腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素和催乳素含量，影響炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如IL、TNF，最終誘導(dǎo)腸道炎癥。目前多數(shù)關(guān)于情緒對IBD影響的文獻(xiàn)屬回顧性研究，容易受到回憶偏倚和反向因果關(guān)系的影響，即無法明確是由情緒因素誘發(fā)IBD，還是罹患IBD后出現(xiàn)了抑郁或焦慮。一項(xiàng)前瞻性研究［18］表明，情緒因素會(huì)增加女性患CD的風(fēng)險(xiǎn)，但對UC沒有影響。因此，對臨床上病情取得緩解的患者還應(yīng)注意其心理狀況，尤其是那些采取了積極治療措施而效果仍不佳者，可經(jīng)行適當(dāng)?shù)男睦磔o導(dǎo)。但目前關(guān)于心理干預(yù)治療是否對IBD具有改善作用，仍需高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

六、飲食

飲食抗原是腸腔內(nèi)的常見抗原，可能會(huì)對腸道炎癥反應(yīng)產(chǎn)生影響，其機(jī)制可能是通過抗原的直接刺激，影響相關(guān)基因的表達(dá)、改變腸道菌群以及對腸道通透性產(chǎn)生影響。由于患者回憶偏差，以及出現(xiàn)癥狀后會(huì)潛意識(shí)地調(diào)整飲食，因此飲食因素與IBD相關(guān)性的研究較難開展。食物與IBD關(guān)系較為統(tǒng)一的結(jié)論是糖分?jǐn)z入與IBD相關(guān)，巧克力和可樂可能是罹患IBD的危險(xiǎn)因素。奶制品中的乳糖、長鏈甘油三酯以及酪蛋白會(huì)引起某些個(gè)體的變態(tài)反應(yīng)，常表現(xiàn)為胃腸道癥狀，但牛奶對IBD的影響未達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)嵌套病例對照研究［19］發(fā)現(xiàn)過多攝入亞油酸會(huì)增加罹患UC的風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，飲食中ω-3多不飽和脂肪酸對UC具有保護(hù)作用，如二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和總ω-3攝入量與UC的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。亞油酸和花生四烯酸屬ω-6系列，而ω-3多不飽和脂肪酸能競爭脂氧酶，使亞油酸和花生四烯酸代謝發(fā)生障礙，減少白三烯的合成，抑制UC炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。血漿中高膽固醇使血液呈高凝狀態(tài)，增加血管緊張度，使血管痙攣，影響供血，促使腸黏膜損傷;而膳食纖維攝入能減少膽固醇吸收，使血清膽固醇水平下降，對腸黏膜起保護(hù)作用。研究證實(shí)增加蔬菜和水果的攝入能減少罹患IBD的風(fēng)險(xiǎn)，但這種作用與纖維素來源有關(guān)，從水果、蔬菜中攝取的纖維素具有減少患CD的風(fēng)險(xiǎn)，而谷類中的纖維素卻不能降低患CD的風(fēng)險(xiǎn)［20］。母乳喂養(yǎng)與IBD的關(guān)系目前尚未定論，普遍認(rèn)為母乳喂養(yǎng)是IBD的保護(hù)因素，能減少暴露因素或通過母親免疫應(yīng)答的被動(dòng)轉(zhuǎn)移，從而減少細(xì)菌對免疫系統(tǒng)的刺激。

七、結(jié)語

既往研究局限于缺少詳細(xì)設(shè)計(jì)的大樣本前瞻性研究。隨著遺傳學(xué)和免疫學(xué)的進(jìn)步，有助于加深對IBD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從而設(shè)計(jì)出更為合理的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。由于許多環(huán)境因素影響作用的異質(zhì)性，可能使一部分人群更易受特定環(huán)境因素的影響，造成研究結(jié)論的偏差。此外，遺傳因素不能忽視，這有助于正確評(píng)估環(huán)境因素在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用。雖然目前以人群為基礎(chǔ)的預(yù)防措施不太可能對IBD產(chǎn)生重大影響，但對高危人群采取預(yù)防性干預(yù)措施可能會(huì)有較好的收益。除吸煙外，其他環(huán)境因素還缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)來證明其對IBD的影響。為解決這一問題，可將環(huán)境因素納入IBD的調(diào)查問卷中，不僅可提供一個(gè)更完整的疾病資料，同時(shí)也能有助于確定與IBD發(fā)生有關(guān)的環(huán)境因素。

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