小動(dòng)脈血管舒縮的研究進(jìn)展

段麗莎(綜述)，崔建嶺(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院CT室，河北 石家莊 050051)

·綜述·

小動(dòng)脈血管舒縮的研究進(jìn)展

段麗莎(綜述)，崔建嶺*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院CT室，河北 石家莊 050051)

[關(guān)鍵詞]血管舒縮系統(tǒng)；血流動(dòng)力學(xué)；研究方法

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.05.041

血管舒縮是組織小動(dòng)脈網(wǎng)的一個(gè)典型特征及正?，F(xiàn)象，可記錄為血管壁在等長條件下其張力的波動(dòng)，或記錄為在血管壁等壓條件下其動(dòng)脈直徑的波動(dòng)，其以相應(yīng)的方式使血流產(chǎn)生周期性的波動(dòng)，即為血流波動(dòng)。160多年前Jones[1]在研究蝙蝠翅膀的血液循環(huán)中首次描述了血管舒縮。以后在不同種類動(dòng)物的許多血管床中也發(fā)現(xiàn)了此現(xiàn)象[2]。一般認(rèn)為血流波動(dòng)促進(jìn)血液流向組織器官。引起血管舒縮的機(jī)制及其生理病理結(jié)果尚未明晰，有許多解釋和理論?，F(xiàn)就當(dāng)前對小動(dòng)脈血管舒縮的研究進(jìn)展綜述如下。

1血管舒縮的機(jī)制

一些生理學(xué)家認(rèn)為微血管的波動(dòng)起源于一組平滑肌細(xì)胞，其作為局部起搏細(xì)胞(pacemaker cells)，表現(xiàn)出自發(fā)的節(jié)律性活動(dòng)，并傳導(dǎo)到整個(gè)小動(dòng)脈，引起其舒縮；然而，另外一些研究者認(rèn)為血管舒縮可能起源于局部反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，如肌源性機(jī)制，其最早由Bayliss[3]于1902年描述：由血壓所造成的血管擴(kuò)張作為血管平滑肌一個(gè)興奮性刺激，以加強(qiáng)它們的活動(dòng)。此效應(yīng)被認(rèn)為當(dāng)動(dòng)脈壓力發(fā)生變化時(shí)，其在血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)中有一定作用。參與此效應(yīng)的平滑肌細(xì)胞通常存在一個(gè)較低且不穩(wěn)定的膜電位(40~50 mV)，其接受刺激后可以形成局部電位，直至誘發(fā)完全去極化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度隨之增加并通過Ca2+-誘導(dǎo)Ca2+釋放形成Ca2+波，其進(jìn)一步激活Cl-通道形成細(xì)胞膜電位的波動(dòng)，并通過縫隙連接將電流傳到鄰近的平滑肌細(xì)胞，即傳導(dǎo)興奮，從而發(fā)生血管舒縮[4]。

2血管舒縮及血流波動(dòng)的研究方法

2.1活體顯微鏡(intravital microscopy，IVM)在活體內(nèi)，血管舒縮可通過IVM觀察，其電耦合器件的視頻攝像頭具有較高的時(shí)間及空間分辨率，可以進(jìn)行高速視頻記錄，并可以傳輸?shù)揭曨l系統(tǒng)進(jìn)行離線評估。如Ortiz等[5]用IVM記錄大鼠提睪肌微循環(huán)的血流及直徑變化，用互相關(guān)算法對其微循環(huán)血流進(jìn)行自動(dòng)分析，用以量化分析微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)，評估不同實(shí)驗(yàn)條件下血流的動(dòng)力學(xué)變化，測量體積流率及徑向速度等。但I(xiàn)VM并不容易應(yīng)用到所有的研究對象。

2.2激光多普勒測量(laser-Doppler flowmetry，LDF)淺表組織的血流波動(dòng)比較容易用LDF測量[6-8]。如Rossi等[8]用其測量病態(tài)肥胖患者前臂皮膚缺血后反應(yīng)性充血的血流波動(dòng)，用以調(diào)查長期減肥對皮膚的血管擴(kuò)張功能和皮膚血管舒縮的影響。Bocchi等[6]用LDF測量2型糖尿病患者前臂掌側(cè)皮膚的血流波動(dòng)，分析受損的血液微循環(huán)及頻率節(jié)律電調(diào)制系統(tǒng)治療后的血液微循環(huán)。但是這種方法不能無侵襲性地探測較深部組織血管的血流波動(dòng)。

2.3血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD MRI)BOLD MRI信號主要反映血管內(nèi)脫氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白的比例。有研究表明灌注成像探測的血流波動(dòng)與BOLD信號的波動(dòng)緊密相關(guān)[9]。此外，在正常組織或腫瘤中，BOLD時(shí)間信號曲線與經(jīng)皮氧分壓波動(dòng)或LDF檢測的皮膚血氧狀態(tài)的波動(dòng)呈明顯正相關(guān)[10]。所以，BOLD信號的波動(dòng)可能反映了組織的血流波動(dòng)。除可以探測深部組織的優(yōu)點(diǎn)外，且可以與高分辨率解剖像疊加，從而實(shí)現(xiàn)精確空間定位。

3血管舒縮的影響因素和意義

3.1血管舒縮的影響因素在正常生理?xiàng)l件下，小動(dòng)脈血管舒縮或血流波動(dòng)的程度非常微弱甚至缺如，然而，如改變血壓使其偏離正常狀態(tài)、酸中毒、低氧等，常?？梢哉T發(fā)血管舒縮或增加血管舒縮的程度，主要體現(xiàn)為振幅的增加[11-12]；在體外，許多實(shí)驗(yàn)條件下可觀察到血管舒縮。體外研究血管舒縮有助于闡明其細(xì)胞機(jī)制，而體內(nèi)研究血管舒縮有助于說明其生理意義。

3.1.1血管管腔內(nèi)壓力逐漸改變動(dòng)脈內(nèi)的壓力，可誘發(fā)血管舒縮。如Schmidt-Lucke等[12]觀察到當(dāng)兔股動(dòng)脈內(nèi)壓力為60 mmHg時(shí)不表現(xiàn)出血管舒縮，當(dāng)動(dòng)脈壓降低至50 mmHg時(shí)表現(xiàn)出血管舒縮。此外，Schmidt 等[11]用IVM及LDF同時(shí)探測兔骨骼肌的血管舒縮/血流波動(dòng)，動(dòng)脈壓力正常時(shí)(73 mmHg)不表現(xiàn)出血管舒縮/血流波動(dòng)，而當(dāng)局部股動(dòng)脈壓力降低時(shí)(35 mmHg，r:20～50)會(huì)誘發(fā)頻率為1.5周期/每分鐘(cycle per minute，cpm)的血管舒縮/血流波動(dòng)。

3.1.2酸堿失衡、低氧等當(dāng)組織處于危機(jī)狀態(tài)或具有較高代謝率時(shí)，可加強(qiáng)血管直徑節(jié)律性的波動(dòng)和血流波動(dòng)。Schmidt等[11]研究表明血液內(nèi)碳酸氫鹽的值較低時(shí)(20.9 mmol/L)，表現(xiàn)出低頻的血流波動(dòng)；血管內(nèi)注入10% HCl溶液60 min后，表現(xiàn)出頻率為1.7 cpm、相對振幅為31%的血流波動(dòng)。Bertuglia等[13]將倉鼠暴露于氧含量為11%的空氣中發(fā)現(xiàn)，3 min后骨骼肌小動(dòng)脈血管舒縮的頻率明顯增加，10 min后反應(yīng)最明顯，血管舒縮的頻率達(dá)到最大值(24±4) cpm，同時(shí)振幅也明顯增加。另外，惡性腫瘤與良性病變及正常組織相比，也可以加強(qiáng)血管舒縮的尺度。

3.1.3體外影響因素體外觀察到的血管舒縮的頻率與體內(nèi)所測的血流波動(dòng)的頻率具有較好的一致性。在不同物種包括人類[14-15]的離體小動(dòng)脈中可觀察到血管舒縮。如Delgado等[14]在研究動(dòng)脈內(nèi)注射神經(jīng)肽Y或血管活性腸肽對兔離體外眼動(dòng)脈血管波動(dòng)的影響中發(fā)現(xiàn)，前者使血管波動(dòng)的頻率增加，后者使血管波動(dòng)的頻率減低。同年，有研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)胎鼠的離體動(dòng)脈導(dǎo)管，在經(jīng)歷了2 h血管內(nèi)增壓及KCl 刺激后，觀察到了血管舒縮[15]。體外血管舒縮的出現(xiàn)進(jìn)一步說明了誘發(fā)血管舒縮的機(jī)制是血管壁所固有的，然而體內(nèi)波動(dòng)的復(fù)雜性提示血管舒縮受許多細(xì)胞外機(jī)制(如神經(jīng)影響)的調(diào)制[2]。雖然已有許多關(guān)于體內(nèi)和體外血管舒縮的研究，但將兩者聯(lián)系起來進(jìn)行討論的研究很少。今后應(yīng)增加兩種方法的交流，可能對血管舒縮的理解有很大提高。

3.2血管舒縮的意義當(dāng)自我平衡受到威脅或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)可增加血管舒縮的模式。如Bertuglia等[13]將倉鼠暴露于低氧含量的空氣中，骨骼肌小動(dòng)脈血管舒縮的頻率及振幅明顯增加。此外，血管舒縮可提高氧傳遞及組織氧合水平。已有研究表明，輕度外周動(dòng)脈閉塞性疾病患者的血管舒縮發(fā)生率增加，根據(jù)患者是否表現(xiàn)出血流波動(dòng)將其分為2組，發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出血流波動(dòng)的患者有較高的組織氧合水平[11]。在病理?xiàng)l件下血管舒縮的發(fā)生及其模式的變化，提示其在許多病理狀態(tài)中的重要性。然而，目前尚無對血管舒縮的生理和病理作用更多、更詳細(xì)的了解。理解血管舒縮的機(jī)制可以提高對其生理病理作用的認(rèn)識。

4血管舒縮頻率的研究

用IVM探測小動(dòng)脈直徑的動(dòng)態(tài)變化[5]或用LDF探測血流的動(dòng)態(tài)變化[6,8]，分析其時(shí)間-振幅序列，發(fā)現(xiàn)血管舒縮存在一個(gè)較寬的波動(dòng)譜(0.0095~2 Hz)[7,16-17]。起源于心跳和呼吸運(yùn)動(dòng)的高頻波動(dòng)后有許多較低頻率的不同頻帶，如主要依賴于血管內(nèi)皮的頻率成分、依賴于神經(jīng)活動(dòng)的頻率成分及固有的平滑肌活動(dòng)的頻率成分，即可以將血管舒縮的頻率譜分為幾個(gè)頻率間隔，各個(gè)頻率間隔有不同的背景機(jī)制[2,16]。

4.1與心跳有關(guān)的頻率(0.6～2 Hz)眾所周知，在安靜狀態(tài)下，人類心跳的頻率約為1 Hz，波動(dòng)范圍可以從運(yùn)動(dòng)員的0.6 Hz到心血管系統(tǒng)受損患者的1.6 Hz。心臟泵活性體現(xiàn)在每一個(gè)動(dòng)脈血管，也存在于微血管的血流信號中。通過同時(shí)測量心功能(如心臟的電活動(dòng))可以容易地說明血流信號中此頻率峰的生理起源[16-17]。

4.2與呼吸活動(dòng)有關(guān)的頻率(0.15~0.6 Hz)在微血管血流信號中，與呼吸活動(dòng)有關(guān)的頻率很弱[17]。通過同時(shí)測量呼吸活動(dòng)所致的雙肺動(dòng)度，可以明確此頻率峰的起源，如Stefanovska等[16]將壓電探頭貼附在大鼠的胸部測量呼吸頻率。

4.3與小動(dòng)脈肌源性活動(dòng)有關(guān)的頻率(0.052~0.15 Hz)血管壁的平滑肌細(xì)胞隨著血管腔內(nèi)壓的不斷變化而作出不同反應(yīng)，即為肌源性反應(yīng)(myogenic response)。Delgado等[18]認(rèn)為兔外眼動(dòng)脈的血管舒縮頻率分為3個(gè)主要的頻帶，為了說明極低頻帶(<0.07 Hz)的起源，其用去除神經(jīng)、溫度影響的離體兔外眼動(dòng)脈作為觀察對象，觀察到的血管反應(yīng)即認(rèn)為歸咎于局部肌源性調(diào)節(jié)，觀察到的主要頻帶為0.033~0.066 Hz，進(jìn)而認(rèn)為此頻帶與小動(dòng)脈肌源性活動(dòng)有關(guān)。

4.4與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)的頻率(0.021~0.052 Hz)S?derstr?m等[7]用LDF同時(shí)測量人類游離血管皮瓣(去除了交感神經(jīng)的影響)及鄰近完整皮膚表面的血流信號，用小波轉(zhuǎn)化分析其時(shí)-頻成分，從而確定交感神經(jīng)活動(dòng)與血流波動(dòng)中哪個(gè)頻率有關(guān)。結(jié)果顯示游離皮瓣與正常皮膚的血流波動(dòng)振幅在頻帶為0.0095~0.021 Hz和 0.021~0.052 Hz 內(nèi)存在明顯差異，前者被認(rèn)為與血管內(nèi)皮活動(dòng)有關(guān)，后者與交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。

4.5與血管內(nèi)皮有關(guān)的頻率(0.0095~0.021 Hz)Stefanovska 等[17]通過藥物干預(yù)的方法認(rèn)為此頻率間隔與血管內(nèi)皮的作用有關(guān)。乙酰膽堿為內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張因子，硝普鈉為直接作用于平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮非依賴性血管擴(kuò)張因子，用LDF探測兩者血管擴(kuò)張效應(yīng)間的差異，認(rèn)為其與血管內(nèi)皮的參與有關(guān)。此頻率間隔不易被檢出的主要原因可能是檢測信號的時(shí)間較短或應(yīng)用了不具備較高低頻分辨率的自回歸模型。

雖然血管舒縮的頻率被初步認(rèn)識，然而，引起這些波動(dòng)的確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[2,16]。

5血管舒縮功能檢測的臨床應(yīng)用及展望

1992年Celermajer等[19]首先提出采用高分辨率超聲無創(chuàng)性測定血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。目前，主要采用高分辨率超聲測定腦血管舒縮反應(yīng)能力、肱動(dòng)脈或股動(dòng)脈血管舒張功能，也可應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測冠狀動(dòng)脈主干進(jìn)行內(nèi)皮功能評價(jià)。如測定二氧化碳分壓的改變所誘發(fā)的腦血管反應(yīng)，以推測腦血管舒縮反應(yīng)的儲備能力。另外，用LDF灌注監(jiān)測[20]評估體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后全身微血管反應(yīng)和內(nèi)皮功能，即在患者術(shù)后，評估內(nèi)皮非依賴性血管舒張功能是否完好、全身微血管內(nèi)皮功能的損害與否。

BOLD MRI是一種非侵襲性的檢查技術(shù)，與超聲技術(shù)及LDF相比，還可以觀察深層組織，其信號主要反映血管內(nèi)脫氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白的比例。有研究表明灌注成像探測的血流波動(dòng)與BOLD信號的波動(dòng)緊密相關(guān)[9]。且在腫瘤中，其BOLD時(shí)間信號曲線與經(jīng)皮氧分壓波動(dòng)或LDF檢測的皮膚血氧狀態(tài)的波動(dòng)呈明顯正相關(guān)[10]。預(yù)期BOLD MRI技術(shù)顯示小動(dòng)脈血管舒縮狀態(tài)將成為新的臨床實(shí)用功能成像方法。由于良惡性腫瘤的血管有差異，用其探測腫瘤的血管舒縮特點(diǎn)，有可能用于區(qū)分良惡性腫瘤，或觀察抗腫瘤血管生成藥物的治療效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Jones TW.Discovery that the veins of the bat′s wing (which are furnished with valves) are endowed with rhythmical contractility and that onward flow of blood is accelerated by each contraction[J].Philos Trans R Soc Lond,1852,142:131-136.

[3]Bayliss WM.On the local reactions of the arterial wall to changes of internal pressure[J].J Physiol,1902,28(3):220-231.

[4]Aalkjaer C,Nilsson H.Vasomotion: cellular background for the oscillator and for the synchronization of smooth muscle cells[J].Br J Pharmacol,2005,144(5):605-616.

[5]Ortiz D,Briceo JC,Cabrales P.Microhemodynamic parameters quantification from intravital microscopy videos[J].Physiol Meas,2014,35(3):351-367.

[6]Bocchi L,Evangelisti A,Barrella M,et al.Recovery of 0.1Hz microvascular skin blood flow in dysautonomic diabetic (type 2) neuropathy by using Frequency Rhythmic Electrical Modulation System (FREMS)[J].Med Eng Phys,2010,32(4):407-413.

[7]S?derstr?m T,Stefanovska A,Veber M,et al.Involvement of sympathetic nerve activity in skin blood flow oscillations in humans[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,284(5):H1638-1646.

[8]Rossi M,Nannipieri M,Anselmino M,et al.Skin vasodilator function and vasomotion in patients with morbid obesity:effects of gastric by pass surgery[J].Obes Surg,2011,21(1):87-94.

[9]Viviani R,Messina I,Walter M.Resting state functional connectivity in perfusion imaging: correlation maps with BOLD connectivity and resting state perfusion[J].PLoS One,2011,6(11):e27050.

[10]Ledermann HP,Heidecker HG,Schulte AC,et al.Calf muscles imaged at BOLD MR: correlation with TcPO2 and flowmetry measurements during ischemia and reactive hyperemia--initial experience[J].Radiology,2006,241(2):477-484.

[11]Schmidt JA,Borgstr?m P,Intaglietta M.The vascular origin of slow wave flowmotion in skeletal muscle during local hypotension[J].Int J Microcirc Clin Exp,1993,12(3):287-297.

[12]Schmidt-Lucke C,Borgstr?m P,Schmidt-Lucke JA.Low frequency flowmotion/(vasomotion) during patho-physiological conditions[J].Life Sci,2002,71(23):2713-2728.

[13]Bertuglia S,Colantuoni A,Coppini G,et al.Hypoxia-or hyperoxia-induced changes in arteriolar vasomotion in skeletal muscle microcirculation[J].Am J Physiol,1991,260(2 Pt 2):H362-372.

[14]Delgado ES,Marques-Neves C,Rocha MI,et al.Modulation of vasomotive activity in rabbit external ophthalmic artery by neuropeptides[J].J Ophthalmol,2012:498565.

[15]Vucovich M,Ehinger N,Poole SD,et al.Spontaneous Rhythmic Contractions (Vasomotion) of the Isolated,Pressurized Ductus Arteriosus of Preterm,but Not Term,Fetal Mice[J].EJ Neonatol Res,2012,2(1):13-24.

[16]Stefanovska A.Coupled oscillators.Complex but not complicated cardiovascular and brain interactions[J].IEEE Eng Med Biol Mag,2007,26(6):25-29.

[17]Stefanovska A,Bracic M,Kvernmo HD.Wavelet analysis of oscillations in the peripheral blood circulation measured by laser Doppler technique[J].IEEE Trans Biomed Eng,1999,46(10):1230-1239.

[18]Delgado E,Marques-Neves C,Rocha I,et al.Myogenic oscillations in rabbit ocular vasculature are very low frequency[J].Ophthalmic Res,2013,50(2):123-128.

[19]Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.

[20]Gomes V,Gomes MB,Tibirica E,et al.Post-operative endothelial dysfunction assessment using laser Doppler perfusion measurement in cardiac surgery patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2014,58(4):468-477.

(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2014-09-05；[修回日期]2014-10-02

[作者簡介]段麗莎(1987-)，女，河北欒城人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)研究。 *通訊作者。E-mail：jianlingcui@sina.com

[中圖分類號]R331.32

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)05-0617-04