氯吡格雷抵抗機制的研究進展

氯吡格雷抵抗機制的研究進展

阮愛兵

(安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科安徽蕪湖241000 )

[摘要]氯吡格雷是臨床上治療急性冠脈綜合征(ACS)或預防冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后血栓事件發(fā)生的重要藥物。近年來，隨著氯吡格雷的臨床廣泛應用，其藥物抵抗越來越受到關(guān)注。目前對氯吡格雷發(fā)生抵抗的機制尚不甚明了，可能與基因多態(tài)性、代謝異常、藥物的相互作用、并存疾病的影響和炎癥反應等諸多因素有關(guān)。因此，掌握氯吡格雷藥物發(fā)生抵抗的機制，對進一步采取針對性措施，如調(diào)整藥物劑量和給藥時間，聯(lián)合用藥及藥物替代等，有指導性意義，將使冠狀動脈疾病患者獲益。

[關(guān)鍵詞]氯吡格雷氯吡格雷抵抗機制

[中圖分類號]R 54

氯吡格雷在治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或預防冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary inervention，PCI)后的血栓事件起著重要作用，但仍有4%~30%的患者在常規(guī)劑量治療中達不到預期效果[1]。究其原因，大部分專家認為是氯吡格雷抵抗的發(fā)生，即氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗是指常規(guī)劑量在血小板功能試驗中未能達到預期的抗血小板作用，仍有臨床事件的發(fā)生，是氯吡格雷低反應或無反應的狀況。

氯吡格雷抵抗的機制尚未明確，可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。遺傳因素如氯吡格雷經(jīng)吸收、代謝并作用于血小板膜ADP受體P2Y12的多個基因的遺傳多態(tài)性，其他因素包括患者性別、體質(zhì)量指數(shù)BMI、血脂、吸煙、藥物間相互作用及并存疾病的影響等[2]。氯吡格雷吸收異常受ABCB1基因多態(tài)性的影響。本文就氯吡格雷代謝異常、藥物的相互作用及并存疾病等因素對氯吡格雷抵抗影響的研究進展進行闡述。

1氯吡格雷代謝異常

氯吡格雷是一種前體物質(zhì),必須通過肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP450)代謝(主要是CYP3亞族,其中最重要的是CYP3A4)才具有活性。吸收的氯吡格雷約85%被羧酸酯酶-1水解成無活性的羧酸代謝產(chǎn)物，只有15%左右被肝臟CYP450代謝為有活性的產(chǎn)物。肝臟的生物轉(zhuǎn)化涉及到兩步氧化過程:第一步，氯吡格雷的噻吩環(huán)被CYP2C19、CYP1A2及CYP2B6氧化成2-氧代氯吡格雷;第二步，由CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19及CYP2C9催化形成活性代謝產(chǎn)物(R-130964),其中CYP2C19被認為是最主要的酶。研究顯示，CYP2C19基因多態(tài)性可能是影響PCI后服用氯吡格雷患者臨床預后的因素[3]。

在CYP2C19幾種多態(tài)性中，導致功能缺失最常見的2種變異是CYP2C19×2、 CYP2C19×3，前者會導致無功能蛋白產(chǎn)生，后者則導致不成熟密碼子生成[4]。CYP2C19×17變異會增加基因轉(zhuǎn)錄，增強酶的活性。在ACS患者氯吡格雷代謝基因多態(tài)性分布可能存在種族差異,國人ACS人群CPY2C19 LOF攜帶者比例明顯高于西方人群[5]。目前并不推薦常規(guī)進行體外血小板功能檢測或進行基因檢測以篩查出氯吡格雷抵抗患者。

2藥物間的相互作用

氯吡格雷代謝會受到同時應用藥物的潛在影響，這些藥物包括質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑或華法林等。這些藥物在氯吡格雷肝臟CYP調(diào)節(jié)的代謝過程中，通過改變CYP的活性或與氯吡格雷競爭而影響氯吡格雷代謝。雖然這些藥物的相互作用對氯吡格雷的藥代動力學及藥效動力學的影響已有報道，但還沒有前瞻性研究，未明確證實其臨床意義。下列藥物被認為與氯吡格雷抵抗可能有關(guān)。

2.1他汀類藥物一些研究表明，脂溶性他汀類藥物對氯吡格雷藥效動力學有一定影響，但其臨床意義還沒有得到證實。這種影響機制可能是某些他汀類藥物與氯吡格雷通過相同代謝途徑進行代謝，但現(xiàn)有作者建議需要與氯吡格雷合用時，不必優(yōu)先考慮某種特定他汀類藥物[6]。

2.2質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)PPI與氯吡格雷具有相同的代謝途徑，都在肝臟中由CYP450同功酶介導代謝(主要為CYP2C19和CYP3A4)，這就具有了藥物相互作用的理論基礎(chǔ)。PPI由于競爭CYP450同功酶，可能會改變氯吡格雷的藥代動力學，使其轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物的速率減慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用減弱，從而可能導致增加不利心臟事件發(fā)生的風險。但在使用氯吡格雷患者中，同時使用PPIs對心血管事件發(fā)生率的影響是否有統(tǒng)計學意義目前還缺乏確切的證據(jù)，更不用說肯定的因果關(guān)系。由于現(xiàn)有的觀察性研究的效應值偏小，其中含有諸多未控或不可控的混雜因素，結(jié)論存在爭議。Bhatt DL等研究表明，服用氯吡格雷患者聯(lián)合應用噢美拉唑并沒有顯著增加心血管事件(HR0.99;95% CI 0.68～1.44)，但胃腸道事件卻明顯降低(HR0.34;95% CI 0.18～0.63)[7]。目前較普遍接受的觀點是服用氯吡格雷患者需要服用PPIs時應征求醫(yī)生的意見。還有人提出，PPIs對心血管事件產(chǎn)生負面影響的其他機制,如PPIs能升高血漿非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)水平，而ADMA可以增加心血管疾病風險[8]。

2.3鈣通道阻滯劑(CCBs)CCBs可以抑制CYP3A4的活性。已有某些研究提示，CCBs有可能降低氯吡格雷的效應[9],但也有研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論[10]。依據(jù)現(xiàn)有資料并不常規(guī)推薦使用氯吡格雷患者限制應用CCBs。

2.4多不飽和脂肪酸一項隨機研究表明，PCI術(shù)后服用阿司匹林和氯吡格雷患者，增加1mg多不飽和omega-3脂肪酸會顯著增強血小板對氯吡格雷的反應性[11]。

2.5其他藥物利福平、竹桃霉素增加CYP3A4的活性，從而增強氯吡格雷的抑制血小板的作用，紅霉素、酮康唑會與氯吡格雷競爭CYP3A4而降低氯吡格雷對血小板的抑制[12]。

3并存疾病的影響

近年來，并存疾病與氯吡格雷抵抗的關(guān)系逐步得到重視。最新的一項研究進一步表明，糖尿病、慢性腎病等并存疾病與氯吡格雷抵抗相關(guān)。除此之外，肥胖、心功能不全、炎癥等疾病，也可能是氯吡格雷抗血小板反應的影響因素。

3.1糖尿病糖尿病患者血小板活性增強，循環(huán)中未成熟血小板比例也增高，這些特征理論上可以抵消氯吡格雷對血小板的抑制作用。大量證據(jù)表明，糖尿病患者對阿司匹林[13]及氯吡格雷[14,15]治療的低反應較為普遍。首先，氯吡格雷的藥效動力學效應在糖尿病患者中是偏低的，其次，氯吡格雷藥代動力學在糖尿病與非糖尿病患者中存在明顯差異。糖尿病患者服用氯吡格雷后，其血小板反應與血糖的控制水平相關(guān)。糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%時，血小板聚集程度比(HbA1c)≤6.5%時要高(39.0%比33.5%，P=0.002)。入院時血糖高于8.5mmol/L的ST段抬高型心肌梗死患者對氯吡格雷往往表現(xiàn)為低反應[16]。然而Morel等[17]在研究445例ACS患者后發(fā)現(xiàn)，HbA1c和血糖水平與氯吡格雷抵抗不相關(guān)，因此，仍需大型試驗進一步明確。

血小板聚集程度及其反應也取決于糖尿病的分型，糖尿病2型較1型有較高的ADP誘導的聚集率，VASP指數(shù)在2型糖尿病也較高(62%比48%，P=0.02)。但目前有限的資料結(jié)論并不一致。有人建議糖尿病患者應增加抗血小板藥物的劑量或選擇更強效的抗血小板藥物。

3.2慢性腎臟疾病并發(fā)慢性腎功能衰竭的患者，其血小板對氯吡格雷的反應較腎功能正?；颊叽蠓葴p低，且這一結(jié)果不會在增加氯吡格雷劑量后改善。Muller等[18]發(fā)現(xiàn)，腎小球率過濾(GFR)與血小板活性顯著相關(guān)；其中腎衰竭的殘存血小板活性較其他各期高出許多，但這一結(jié)果可能受到透析治療的影響。Angiolillo等[19]的研究也獲得相似結(jié)論，糖尿病并發(fā)中重度的慢性腎臟疾病會顯著引起ADP和膠原介導的血小板聚集。然而，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的抗血小板效應與腎功能狀態(tài)并不相關(guān)，氯吡格雷低反應的比例在腎功能正常組(28.8%)和腎功能輕度(34.8%)、中度(32.9%)、重度(32.9%)損害的亞組里差異無統(tǒng)計學意義[20]。

3.3肥胖研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性尿血栓素的代謝產(chǎn)物處于高排泄狀態(tài)，這會影響血小板的活化?？寡“逯委煹牡头磻c血小板對肥胖患者低胰島素效應的抵抗相關(guān)。此外，脂肪細胞能產(chǎn)生瘦素，通過結(jié)合血小板表面的受體，促進ADP誘導的血小板聚集。大量研究證明，氯吡格雷治療的藥代動力學效應隨著BMI的升高而降低。高甘油三酯血癥和高濃度的游離脂肪酸能誘導血小板聚集效應，而低的高密度脂蛋白也會影響血小板的活化。Angiolillo等[19]通過評估PCI術(shù)后ADP誘導的血小板聚集的基線水平發(fā)現(xiàn)，超重患者的基線水平明顯高于體質(zhì)正?；颊?。國內(nèi)也有報道指出，超重會導致氯吡格雷藥理作用減弱，從而引起氯吡格雷抵抗[21];另一方面，相較無反應患者，BMI較低的患者應用氯吡格雷有較好地血小板抑制(P<0.05)。

雖然一些研究表明，高體質(zhì)量(>80kg)或BMI>25kg/m2的患者可能是氯吡格雷治療低反應的危險因素[17]。但是Kelly等卻發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療與PCI術(shù)后肥胖患者1年后的死亡、心肌梗死或腦卒中危險呈負相關(guān)。如果以28h死亡、心肌梗死和主要血管血運重建作為復合終點，非肥胖患者(BMI<25kg/m2)復合終點的發(fā)生率比嚴重肥胖患者(BMI>40kg/m2)高(10% vs 4.4%，P<0.01)。但是，低BMI患者有更高的系統(tǒng)性疾病的趨勢以及PCI術(shù)中出血的可能；BMI高的患者往往使用大直徑的支架，這可能與肥胖組較低的再狹窄發(fā)生率相關(guān)。因此，血小板聚集試驗與臨床結(jié)果之間的矛盾可能會導致藥效動力學與臨床治療效果之間的差異。

3.4吸煙及非吸煙者一項關(guān)于氯吡格雷治療的隨機試驗亞組分析表明，非吸煙者臨床獲益有降低的趨勢，或完全沒有獲益，這一現(xiàn)象被稱為“煙民反?！薄Ｎ鼰熆纱碳YP1A2，后者會增強氯吡格雷抑制血小板功能；戒煙可以逆轉(zhuǎn)這一效應[22]。這一結(jié)果或許出于偶然，也可能是相對于吸煙者,非吸煙者對氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物暴露水平較低或氯吡格雷藥代動力學效應降低有關(guān)。

2013年一項薈萃分析間接比較幾項隨機試驗，涉及患者總?cè)藬?shù)達75000例， 29%為吸煙者，其中將氯吡格雷與安慰劑、阿司匹林或者另一種P2Y12阻滯劑進行比較。在吸煙亞組，與對照組比較，吸煙者心血管死亡、心肌梗死、中風等一級終點事件下降25%(相對危險度0.75,95%CI 0.67~0.83)，而非吸煙組下降幅度只有8%(相對危險0.92,95%CI 0.87~0.98)。

3.5其他一些研究也發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)血小板反應性[15]、炎癥和左心室功能不全也會影響氯吡格雷的抗血小板活性。Park等[23]報道，CRP水平的升高與藥物洗脫支架植入術(shù)后不良事件顯著相關(guān)，并可作為缺血事件的額外危險因素。此外，CD40、P選擇素、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1b、IL-6、細胞間的細胞粘附分子(ICAM-1)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平的升高與動脈粥樣硬化的進展、缺血事件危險的增加及各期心血管事件相關(guān)[24]。同時，一項大型的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，左心室射血分數(shù)降低是ACS患者支架術(shù)后1年發(fā)生心源性死亡和非致死性心肌梗死的獨立預測因素。由于炎癥和左心室功能不全往往是由不同的基礎(chǔ)疾病引起，不同的基礎(chǔ)疾病對氯吡格雷的抗血小板活性機制不同，因此上述論述在不同情況下仍需謹慎對待。

4氯吡格雷抵抗處理方案

對于需要服用氯吡格雷患者，目前并不推薦常規(guī)進行體外血小板功能檢測或進行基因檢測以篩查出氯吡格雷抵抗患者。對可能存在氯吡格雷抵抗患者，一般采取的措施包括增加負荷劑量和(或)維持量，選擇更強抗血小板藥物作為替代治療[25]、 調(diào)整合適的服藥時間[26]、聯(lián)合用藥等措施。

總之，患者在氯吡格雷治療下出現(xiàn)不良臨床事件，氯吡格雷抵抗在其中起著關(guān)鍵的作用。氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制不甚清楚，可能是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，包括代謝異常、藥物的相互作用、并存疾病的影響等，但它確實是臨床上存在的一種現(xiàn)象，期待通過醫(yī)務(wù)工作者的共同努力，不久的將來一定會有更好的解決辦法。

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(2015-05-10收稿)(岳靜玲編輯)