首款3D打印抗癲癇藥物
——Spritam

劉 珍，孫明杰

（1．菏澤市牡丹區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品稽查大隊(duì)，山東菏澤274000；2．山東電力建設(shè)第一工程公司職工醫(yī)院，山東濟(jì)南250100）

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首款3D打印抗癲癇藥物
——Spritam

劉 珍1，孫明杰2

（1．菏澤市牡丹區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品稽查大隊(duì)，山東菏澤274000；2．山東電力建設(shè)第一工程公司職工醫(yī)院，山東濟(jì)南250100）

2015年7月31日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了Aprecia制藥公司的首款采用3D打印技術(shù)制備的Spritam（左乙拉西坦，levetiracetam）速溶片上市，用于和其它抗癲癇藥物聯(lián)合治療成人或兒童患者的局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、以及原發(fā)性全身癲癇發(fā)作。Spritam采用Aprecia公司自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的ZipDose 3D打印技術(shù)生產(chǎn)，這種以3D打印技術(shù)制備的新型制劑內(nèi)部成多空狀，因?yàn)閮?nèi)表面積高能在短時(shí)間內(nèi)被很少量的水融化。Spritam是美國FDA批準(zhǔn)的首款采用3D打印技術(shù)制備的藥物。

商品名：Spritam

通用名：左乙拉西坦，levetiracetam

化學(xué)名：（－）－（S）－α－乙基－2－氧合－1－乙酰胺吡咯烷

結(jié)構(gòu)式：

1 作用機(jī)制

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作的實(shí)驗(yàn)中觀察到左乙拉西坦的保護(hù)作用。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜局灶性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用，但這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類型癲癇的預(yù)測價(jià)值尚不明確。體外、體內(nèi)試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10μmol·L－1時(shí)，對(duì)多種已知受體無親和力，如苯二氮類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T－型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對(duì)抗作用。

有研究表明，在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和的和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)是突出小泡蛋白SV2A，認(rèn)為涉及到小泡的胞吐作用的調(diào)整。雖然左乙拉西坦結(jié)合SV2A的意義還不清楚，但是左乙拉西坦和相關(guān)類似物表明SV2親和力的等級(jí)次序與它們?cè)谟新犜园d癇發(fā)作傾向的小鼠中抗發(fā)作活性的能力有關(guān)。這些結(jié)果表明，左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能有助于藥物作用的抗癲癇機(jī)制。

2 藥效動(dòng)力學(xué)

左乙拉西坦在QTc間期延長部分的作用通過一項(xiàng)由52位健康受試者參與的隨機(jī)、雙盲、陽性對(duì)照（莫西沙星400 mg）和安慰劑對(duì)照的左乙拉西坦（1 000 mg或5 000 mg）交叉研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。最大安慰劑校正的90%置信區(qū)間的上限、基線校正的QTc間期在10 ms以下。因此，在該研究中，沒有證據(jù)證實(shí)顯著的QTc間期延長部分。

3 藥代動(dòng)力學(xué)

3．1 吸收與分布 左乙拉西坦的血藥濃度峰值發(fā)生在受試者口服1 h左右。在健康志愿受試者的交叉研究中，用一口水沖服給予Spritam，結(jié)果顯示，相對(duì)于禁食條件下用一杯水口服左乙拉西坦立即釋放片劑，其具有當(dāng)量率和吸收程度。高脂肪用餐不影響Spritam的吸收程度，但是其使Cmax降低了36%，使tmax延遲了3．4 h。

左乙拉西坦片的口服生物利用度是100%，片劑和口服溶液劑在吸收率和吸收程度上是生物等價(jià)的。食物不影響左乙拉西坦的吸收程度，但是它使Cmax降低20%，使tmax延遲1．5 h。超出劑量范圍500～5 000 mg時(shí)，左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的。多個(gè)每天2次給藥后2 d即可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。左乙拉西坦及其主要代謝物少于10%結(jié)合于血漿蛋白質(zhì)類，所以臨床上與其它藥物競爭蛋白結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生顯著干擾是不太可能的。

3．2 代謝 左乙拉西坦在人體中不是廣泛代謝的，其主要代謝途徑是乙酰胺類的酶法水解，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物羧酸、ucb L057（劑量的24%），并且不依賴任何肝臟細(xì)胞色素P450同工酶類。主要代謝產(chǎn)物在癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中是無活性的。兩種較少的代謝產(chǎn)物經(jīng)鑒定為羥基化產(chǎn)物2－氧基－吡咯環(huán)烷（劑量的2%）和在位置5上開放的2－氧基－吡咯環(huán)烷（劑量的1%）。這里沒有左乙拉西坦或其主要代謝產(chǎn)物的對(duì)映體互變。

3．3 消除 在成人中左乙拉西坦血漿半衰期為（7±1）h，不受單次給藥或是重復(fù)給藥的影響。左乙拉西坦以未變化藥物的形式（占給藥劑量的66%）通過腎臟排泄從體循環(huán)中消除。機(jī)體總清除率為0．96 mL·（min·kg）－1，腎臟清除率為0．6 mL·（min·kg）－1。排泄機(jī)制是腎小球?yàn)V過以及隨后部分的腎小管重吸收作用。代謝產(chǎn)物ucb L057是通過腎小球?yàn)V過和活躍的腎小管分泌排泄的，腎清除率為4 mL·（min·kg）－1。左乙拉西坦的消除是與肌酸酐清除率相關(guān)聯(lián)的。在腎臟病損的患者中，左乙拉西坦的清除率是降低的。

4 臨床研究

對(duì)難治性癲癇局灶性發(fā)作患者（伴或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作）進(jìn)行的3個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數(shù)據(jù)。所有這些研究都涉及到了該片劑的成分。這些研究中，904名患者隨機(jī)接受安慰劑、1 000 mg·d－1、2 000 mg·d－1或3 000 mg·d－1的治療。進(jìn)入研究1或研究2的患者患有至少2年的難治性癲癇局灶性發(fā)作，并服用兩種以上傳統(tǒng)抗癲癇藥。進(jìn)入研究3的患者患有至少1年的難治性癲癇局灶性發(fā)作，并服用1種傳統(tǒng)抗癲癇藥。在試驗(yàn)時(shí)，患者正服用至少1個(gè)最多2個(gè)抗癲癇藥的穩(wěn)定的給藥方案。在基線階段，每個(gè)4周的階段患者必須至少發(fā)生2次局灶性發(fā)作。

4．1 臨床研究1 研究1是在美國41個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的平行試驗(yàn)，在一個(gè)12周基線階段后，患者隨機(jī)分配入左乙拉西坦劑量1 000mg·d－1（n＝97）、左乙拉西坦3 000 mg·d－1（n＝101）和安慰劑（n＝95）組每日分2次給藥。進(jìn)行18周的治療周期內(nèi)（6周的逐量加藥期＋12周的評(píng)價(jià)期）的療效評(píng)估，試驗(yàn)期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)是在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥階段＋評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周局灶性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標(biāo)包括有效應(yīng)答率（局灶性發(fā)作頻度下降≥50%的患者發(fā)生率）。臨床研究1的分析結(jié)果見表1。

表1 臨床研究1中相對(duì)于安慰劑局灶性發(fā)作頻度降低結(jié)果

在3個(gè)治療組（X軸）的整個(gè)隨機(jī)治療期（加藥期＋評(píng)價(jià)期）內(nèi)，局灶性癲癇發(fā)作頻度從基線減低達(dá)到≥50%的患者比例（Y軸）見圖1。

圖1 臨床研究1的應(yīng)答率（從基線降低≥50%）注：*與安慰劑比較，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異

4．2 臨床研究2 研究2是在歐洲62個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)，用于比較左乙拉西坦1 000 mg·d－1（n＝106）、左乙拉西坦2 000 mg·d－1（n＝105）和安慰劑（n＝106），每天分2次給藥。

設(shè)計(jì)試驗(yàn)的第1階段（階段A）作為平行組試驗(yàn)來分析，在12周的基線階段后，患者隨機(jī)分至以上3組中，進(jìn)行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩(wěn)定劑量評(píng)價(jià)階段）的療效評(píng)估，在試驗(yàn)期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)隨機(jī)治療階段（逐量加藥期＋評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周局灶性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較。兩次結(jié)果的變量包括應(yīng)答率（患者局灶性癲癇發(fā)作頻度的發(fā)病率從基線降低≥50%）。階段A的分析結(jié)果見表2。

表2 臨床研究2階段A中相對(duì)于安慰劑的局灶性發(fā)作頻度降低結(jié)果

在3個(gè)治療組（X軸）的整個(gè)隨機(jī)治療期（加藥期＋評(píng)價(jià)期）內(nèi)，局灶性癲癇發(fā)作頻度從基線減低達(dá)到≥50%的患者比例（Y軸）見圖2。

與左乙拉西坦1 000 mg·d－1天比較，左乙拉西坦2 000 mg·d－1的應(yīng)答率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（P＝0．02）。該試驗(yàn)作為一個(gè)交叉分析得出了類似的結(jié)果。

4．3 臨床研究3 研究3是在歐洲47個(gè)研究中心進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組試驗(yàn)，分為左乙拉西坦3 000 mg·d－1組（n＝180）和安慰劑組（n＝104）。該研究比較了對(duì)伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的難治性癲癇局灶性發(fā)作患者，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線階段后，患者隨機(jī)分配入的上述2個(gè)治療組中的一個(gè)。16周的治療周期由一個(gè)4周的逐量加藥階段，在12周的穩(wěn)定劑量階段進(jìn)行了療效的評(píng)估。主要的療效指標(biāo)在整個(gè)治療階段（逐量加藥期＋評(píng)價(jià)階段）相對(duì)于安慰劑組每周局灶性發(fā)作頻度下降百分比的組間比較，二次結(jié)果的變量包括應(yīng)答率（患者局灶性癲癇發(fā)作頻度的發(fā)病率從基線降低≥50%）。臨床研究3的分析結(jié)果見表3。

圖2 臨床研究2階段A的應(yīng)答率（從基線降低≥50%）注：*與安慰劑比較，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異

表3 臨床研究3中相對(duì)于安慰劑的局灶性發(fā)作頻度降低結(jié)果

在3個(gè)治療組（X軸）的整個(gè)隨機(jī)治療期（加藥期＋評(píng)價(jià)期）內(nèi)，局灶性癲癇發(fā)作頻度從基線減低達(dá)到≥50%的患者比例（Y軸）見圖3。

圖3 臨床研究3的應(yīng)答率（從基線降低≥50%）注：*與安慰劑比較，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異

5 規(guī)格與劑量

片劑，規(guī)格有250、500、750、1 000 mg；成人（＞18歲）和青少年（12～17歲）（體重≥50 kg者）：起始治療劑量為每次500 mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1 500 mg，每日2次。劑量的變化應(yīng)每2～4周增加或減少每次500 mg，每日2次

6 適應(yīng)證

Spritam用于和其他抗癲癇藥物聯(lián)合治療成人或兒童患者的局灶性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、以及原發(fā)性全身癲癇發(fā)作。

7 不良反應(yīng)

Spritam最常見的不良反應(yīng)（比安慰劑的發(fā)生率高≥5%）有①成人：嗜睡、無力、感染和眩暈等；②青少年：疲勞、侵害、鼻充血、食欲減退和過敏等。

R971＋．6

A

2095－5375（2015）09－0556－003

劉珍，女，研究方向：藥品監(jiān)管，E－mail：717055193＠qq．com