國外慢性病患病風險預警研究現(xiàn)狀*

王輔之 羅愛靜 付連國 陳興智 潘 瑋

(1蚌埠醫(yī)學院衛(wèi)生管理系，安徽 蚌埠 233000；2醫(yī)學信息研究湖南省普通高等學校重點實驗室(中南大學)；湖南 長沙 410000；3蚌埠醫(yī)學院預防醫(yī)學系，安徽 蚌埠 233000)

·公共衛(wèi)生·

國外慢性病患病風險預警研究現(xiàn)狀*

王輔之1,2羅愛靜2付連國3△陳興智1潘 瑋1

(1蚌埠醫(yī)學院衛(wèi)生管理系，安徽 蚌埠 233000；2醫(yī)學信息研究湖南省普通高等學校重點實驗室(中南大學)；湖南 長沙 410000；3蚌埠醫(yī)學院預防醫(yī)學系，安徽 蚌埠 233000)

目的 慢性病患病風險預警問題是公共衛(wèi)生領域的重要課題，也是衛(wèi)生信息技術領域的研究熱點。本文對國外慢性病患病風險預警研究現(xiàn)狀進行梳理。采用文獻回顧研究方法，檢索PubMed、EBSCO、EMBASE3個數(shù)據(jù)庫收錄的慢性病患病風險預警的相關研究論文，從“慢性病危險因素遴選”、“風險預警模型構(gòu)建”和“慢性病風險預警模型質(zhì)量評估”3個方面，對慢性病患病風險預警建模所涉及的技術、方法和內(nèi)容等問題進行歸納。慢性病的發(fā)生、發(fā)展與生物遺傳、生活習慣、社會心理等因素密切相關；風險預警建模方法可采用基于統(tǒng)計學模型和人工智能的方法；預警模型的質(zhì)量評估方法一般采用全局模型擬合評估、標度評估、受試者工作特征曲線(ROC)、凈再分類改善指數(shù)(NRI)和整合辨識力改善指數(shù)(IDI)等。在今后的研究中，應該充分發(fā)揮公共衛(wèi)生大數(shù)據(jù)優(yōu)勢，注重多因素聯(lián)合作用對慢性病患病風險的影響，遵循循證醫(yī)學的思想，并充分考慮慢性病患病風險預警中的倫理學問題。

慢性?。换疾★L險；預警模型

慢性非傳染性疾病(non-communicable diseases，NCD)主要指心腦血管疾病、糖尿病、癌癥和慢性阻塞性肺疾病為主的一系列疾病，已造成全球超過60%的死亡和傷殘，預計該數(shù)字到2030年將達到75%[1]。2011年，第66屆聯(lián)合國大會預防和控制慢性病高級別會議通過了《關于預防和控制非傳染性疾病的政治宣言》，該宣言是全球領導人首次對攻克心臟病、腦卒中、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病等慢性病所采取的具體行動達成共識[2]。2013年，第66屆世界衛(wèi)生大會又通過了《預防控制非傳染性疾病全球行動計劃(2013-2020)》[3]。慢性病防控已成為全世界健康促進工作重點關注的內(nèi)容。

慢性病預警是全球衛(wèi)生保健領域新興的研究課題，也是改善中低收入國家衛(wèi)生保健狀況的重要手段[4]。近年來，國外慢性病患病風險預警問題的研究得到了眾多科研機構(gòu)和學者的廣泛關注，而國內(nèi)對于慢性病防控工作重點在“控”，而疏于“防”，慢性病患病風險預警研究尚未引起我國醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的足夠重視[5]。隨著全世界衛(wèi)生信息化進程的迅速發(fā)展和信息技術在衛(wèi)生信息管理領域的快速普及，數(shù)字化管理產(chǎn)生了海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)[6]?；诠残l(wèi)生大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，建立慢性病風險預警機制，對于降低慢性病患病風險、減少慢性病對人體的損傷，改善慢性病患者的生命質(zhì)量具有重要意義。

1 文獻檢索策略

本文以“chronic disease”、“risk”、“assessment”、“evaluation”、“prediction”為關鍵詞對3個外文電子數(shù)據(jù)庫(PubMed、EBSCO、EMBASE)中近十年來發(fā)表的相關文獻進行檢索，排除重復文獻后，共檢索文獻116篇。為進一步準確獲得所需文獻，我們以常見的慢性病名稱(“Coronary heart disease”、“Cardiovascular disease”、“Cancer”、“Diabetes”等)對檢索結(jié)果的文獻標題進行人工篩選，得到相關文獻45篇，閱讀摘要后排除不相關文獻17篇，最終篩選出28篇關于各類慢性病患病風險預警的研究文獻。文獻納入標準：文獻涉及疾病類型屬于國家衛(wèi)計委等15個部門聯(lián)合制定的《中國慢性病防治工作規(guī)劃(2012-2015年)》中涉及的慢性病種類(包括心/腦血管疾病、糖尿病、癌癥、慢阻肺、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等)。

通過閱讀全文，對其中的文獻按照慢性病危險因素遴選、風險預警模型構(gòu)建和預警質(zhì)量評估3部分進行整理，最后簡述了國外相關的研究對我國今后開展慢性病患病風險預警研究的啟示。

2 國外慢性病患病風險預警研究現(xiàn)狀

2.1 慢性病危險因素遴選

慢性病患病風險指標的選擇是慢性病患病風險預警的首要問題。慢性病的發(fā)生、發(fā)展與生物遺傳、生活習慣、社會心理等因素密切相關。在日本，慢性病已更名為“生活習慣病”，也充分說明了慢性病的罹患與病程發(fā)展不僅受到生理學、遺傳學因素的影響，更與生活習慣、社會因素及心理因素密切相關。因此，慢性病風險指標應該綜合考慮多因素對慢性病患病的綜合影響作用[7-8]。

評估危險因素與罹患慢性病之間的關系，必須保證患病風險模型中危險因素的可靠性和有效性。隊列研究能夠?qū)⒒疾r間因素納入慢性病危險因素研究，因此，大多數(shù)慢性病危險因素的獲取是基于隊列研究得到的，但獲得的數(shù)據(jù)一般以健康篩查或健康管理為目的，納入的危險因素數(shù)量和慢性病患病評估結(jié)果一般是有限的，這又會影響最終慢性病患病預警模型的準確性[9]。也有學者提出，在慢性病危險因素遴選中，應該充分發(fā)揮電子健康檔案的作用，并考慮將健康危險因素數(shù)據(jù)的收集工作納入個人電子健康檔案架構(gòu)中。慢性病風險預警模型變量的測量也應該設計標準化操作方法，而危險因素測量工具的效度和信度評估應該貫穿整個研究過程[10]。

2.2 風險預警模型構(gòu)建

慢性病風險預警模型的構(gòu)建一般分為2種類型：基于統(tǒng)計學模型的風險預警和基于人工智能方法的風險預警。

在基于統(tǒng)計學模型的風險預警中，多元線性回歸和多元logistic回歸等回歸模型是最常見的危險因素對疾病發(fā)生影響的分析方法。在給定了潛在的危險因素變量和慢性病患病情況后，統(tǒng)計模型中的回歸系數(shù)就描述了危險因素與患病情況的關聯(lián)強度，一旦回歸系數(shù)確定，當前危險因素狀況對個體慢性病患病風險的影響強度也隨之確定[11-12]。例如，評估個體心血管疾病患病風險預警模型“Framingham Risk Score”[13]和乳腺癌患病風險預警模型“Breast Cancer Risk Assessment Tool(Gail model)”[14]。

而基于人工智能方法的風險預警，則一般應用人工神經(jīng)網(wǎng)絡[15]或支持向量機[16]等工智能理論，對當前危險因素狀況可能會給個體帶來的危險因素給出評估得分。這種方法一般基于先驗知識，將危險因素變量帶入預警模型，由預警模型自動計算當前危險因素狀況可能對個體健康帶來的影響作用程度。

圖1是一個典型的包含隱含層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡拓撲模型，基于疾病風險因素與健康狀況的先驗知識，對該網(wǎng)絡進行訓練，并設定最大誤差允許值，當訓練誤差滿足最大允許值后，即認為網(wǎng)絡訓練結(jié)束。將疾病風險因素作為網(wǎng)絡輸入，該網(wǎng)絡會模擬專家判斷，給出患病風險最佳擬合結(jié)果并輸出，完成疾病風險預警評估。

圖1 基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡的疾病風險預警模型[17]

2.3 慢性病風險預警模型的質(zhì)量評估

預警質(zhì)量評估也是開展慢性病患病風險預警模型研究的重要課題。一個好的風險預警模型能夠根據(jù)輸入變量情況，對慢性病患病風險給出準確預測。常用的疾病風險預警質(zhì)量評估方法包括：全局模型擬合評估、標度評估、受試者工作特征曲線(ROC)等。

2.3.1 全局模型擬合 全局模型擬合(global model fitness)評估的目的是基于最少變量發(fā)現(xiàn)最佳擬合模型。赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC)和貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion，BIC)是全局模型擬合評估常用的2種方法[18]。

AIC準則是衡量統(tǒng)計模型擬合優(yōu)良性的一種標準，用于權(quán)衡估計模型的復雜度和模型擬合數(shù)據(jù)的優(yōu)良性[19]。一般表示為：

AIC = ( 2k-2L ) / n

其中k是參數(shù)的數(shù)量，L是對數(shù)似然值，n是觀測值數(shù)量。k小意味著模型簡潔，L大意味著模型精確，因此,該評估模型兼顧了評估的簡潔性和精確性。

而貝葉斯信息準則[20]則是在信息缺失情況下，對部分未知狀態(tài)用主觀概率估計，然后用貝葉斯公式對發(fā)生概率進行修正，最后利用期望值和修正概率給出最優(yōu)決策的評價方法。

2.3.2 標度 標度(calibration)是對不同分組樣本，疾病風險預測結(jié)果與觀測值相比較得到的差值，可以通過圖形直觀觀測。標度越小，表明疾病風險預測結(jié)果與觀測值越接近，其統(tǒng)計學顯著性通常采用Hosmer-Lemeshow’s卡方檢驗來評價[21]。圖2是2種急性生理功能評分模型(simplified acute physiology score II，SAPS-II)對ICU病人死亡情況的預測評價結(jié)果的標度散點圖[20]，從圖中可以看出相比傳統(tǒng)SAPS-II預測模型，NIR-SAPS預測模型的預測風險更低。

圖2 2種SAPSII對ICU病人死亡情況的預測[22]

2.3.3 受試者工作曲線 受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)是根據(jù)一系列不同的二分類變量，以真陽性率(靈敏度)為縱坐標，假陽性率(1-特異度)為橫坐標繪制的曲線，對同一種疾病的兩種或兩種以上診斷方法進行比較。可將各試驗的ROC曲線繪制到同一坐標中，直觀地鑒別優(yōu)劣?？拷笊辖堑腞OC曲線所代表的受試者工作最準確，也可通過分別計算各個試驗的ROC曲線下的面積(AUC)進行比較，AUC最大的評價模型，其試驗診斷價值最佳。ROC曲線分析是疾病風險預警模型效果評價的重要工具[23]。圖3是分析AFU、AFP、TK1和3種標志物聯(lián)合模型對肝癌細胞診斷效能的ROC曲線。從圖中也可明顯看出，3種標志物聯(lián)合模型的肝癌細胞診斷效能最高[24]。

AFU、AFP、TK1和聯(lián)合模型的AUC分別為：0.781、0.832、0.773和0.900[24]

2.3.4 其他疾病風險預警模型質(zhì)量評估方法 還有一些其他的疾病風險預警模型質(zhì)量評估方法，如凈再分類改善(net reclassification improvement，NRI)指數(shù)[25]和整合辨識力改善(integrated discrimination improvement，IDI)指數(shù)[26]，在疾病風險預警模型質(zhì)量評估中也被廣泛應用。相對于沒有納入CGS的風險預警模型，加入CGS的預警模型對2型糖尿病組和健康對照組的識別率分別提高4.36%和6.99%，總識別率提高11.4%[27]。表1是增加8個單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的聯(lián)合基因評分(combined genetic score，CGS)預警模型與沒有增加CGS的預警模型對中國人群二型糖尿病患病風險的預測評估結(jié)果的NRI指數(shù)計算結(jié)果。使用8個SNP聯(lián)合基因預警模型對于預測2型糖尿病的辨識能力超越了臨床危險因素(性別、年齡和BMI)對2型糖尿病風險的辨識能力[28]。

表1 基于NRI的2型糖尿病患病風險預警效果比較

3 慢性病風險預警模型未來的研究方向

3.1 充分發(fā)揮公共衛(wèi)生大數(shù)據(jù)優(yōu)勢

盡管對于大數(shù)據(jù)的定義普遍強調(diào)其數(shù)量的“大”，但國外有研究認為大數(shù)據(jù)具備“4V”屬性：大量(volume)、多樣(variety)、高速(velocity)和真實(veracity)[28-29]。衛(wèi)生大數(shù)據(jù)正在公眾健康促進工作中發(fā)揮越來越重要的作用[30]，基于大數(shù)據(jù)的慢性病相關研究也得到廣泛關注。在加拿大，Tu 等學者通過鏈接多個數(shù)據(jù)庫，使得心血管門診研究數(shù)據(jù)形成一個強大的數(shù)據(jù)庫，從而為改善病人的心血管健康狀況提供支持[31]。Shaikh 等學者也探討了如何融合社會技術框架(sociotechnical frameworks)、信息平臺和健康相關政策，從而促進數(shù)據(jù)流動與創(chuàng)新，建立基于流行病學理論的癌癥預防與控制方法[32]。目前，國內(nèi)對醫(yī)療大數(shù)據(jù)利用仍處于起步階段，雖然建立了國家層面的傳染病預警機制，但在基于公共衛(wèi)生大數(shù)據(jù)開展慢性病預警方面，如何利用公共衛(wèi)生大數(shù)據(jù)，從中挖掘未知的慢性病危險因素，構(gòu)建預警模型，開展大范圍的、實時的慢性病患病風險預警工作，需要今后進一步完善。

3.2 注重多因素聯(lián)合作用對慢性病患病風險的影響

傳統(tǒng)的慢性病預警由于受到研究者知識結(jié)構(gòu)和關注角度的不同，多從單純的社會心理、生活行為習慣或生物基因、遺傳等渠道尋找可能的慢性病發(fā)病因素。然而大量研究表明采用多維度因素聯(lián)合評估能夠更好地完成慢性病風險預警[33]。本文2.3.4節(jié)提及的2型糖尿病風險預警模型就是結(jié)合8個SNP聯(lián)合基因及社會人口學因素共同構(gòu)建預警模型[27]，取得較好的辨識結(jié)果。中國疾病預防與控制中心慢性非傳染性疾病預控制中心創(chuàng)造性地引進世界衛(wèi)生組織階梯式檢測(STEPWise)方法，建立了中國慢性病及其危險因素檢測系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用末端抽樣方法，采用問卷調(diào)查、身體測量和生化指標檢測，很好地覆蓋了WHO階梯式檢測3階段的全部內(nèi)容，為我國成年居民常見慢性病的流行情況與變化趨勢提供了大量基礎數(shù)據(jù)[34]。這種多因素聯(lián)合作用，完成對疾病風險預警的研究思路，應該在未來的慢性病患病風險預警研究中得到更廣泛的應用。

3.3 遵循循證醫(yī)學的思想

無論采取何種風險預警模型，科學、有效的慢性病危險因素篩選是風險預警模型成功的關鍵。目前對慢性病的危險因素，學術界基本形成明確共識。但隨著大數(shù)據(jù)應用的拓展和醫(yī)學遺傳學的進步，以及人們對慢性病發(fā)病機制、致病機理不斷產(chǎn)生新的認識，這種新認識不僅存在于生物醫(yī)學領域，也存在于社會心理學領域[35]，但都應遵循循證醫(yī)學思想，基于流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結(jié)果和臨床研究證據(jù)(包括大樣本隨機對照臨床試驗、系統(tǒng)性評價和Meta分析)，完成慢性病危險因素的篩選。

3.4 充分考慮慢性病患病風險預警中的倫理學問題

公共衛(wèi)生領域的倫理學問題由來已久，早在20世紀早期，Biggs教授就提出“尊重個人隱私、解決信息保密問題” 是公共衛(wèi)生報告可行化的唯一途徑[36]。大數(shù)據(jù)時代，公共衛(wèi)生領域面臨的倫理問題更加突出。有學者提出了數(shù)字化疾病偵測(digital disease detect,DDD)的概念[37]，認為DDD與傳統(tǒng)的流行病學目標相同，但僅專注于電子化的數(shù)字衛(wèi)生資源。瑞士蘇黎世大學的Effy Vayena教授提出DDD所面臨的倫理學挑戰(zhàn)有3個維度：“內(nèi)容敏感性”、“道德規(guī)范和方法的聯(lián)系”和“合法性要求”，具體包括：數(shù)據(jù)的商業(yè)應用、用戶許可、流行病學參與、數(shù)據(jù)起源等9個方面的挑戰(zhàn)[38]。這些相關研究成果對我國今后開展慢性病風險預警研究具有重要的參考價值。

4 結(jié)語

慢性病患病風險預警研究是我國公共衛(wèi)生領域的重要課題，也是我國醫(yī)學信息數(shù)字化進程的重要應用。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來和人民群眾健康觀念的轉(zhuǎn)變，慢性病患病風險預警問題將在更大范圍內(nèi)引起公眾的關注。本文初步介紹了國外慢性病患病風險預警研究現(xiàn)狀及所涉及的技術、方法和內(nèi)容等問題，希望為我國今后相關研究的順利開展提供借鑒。

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Review on the risk prediction model for chronic disease abroad

WANGFuzhi,LUOAijing,FULianguo,CHENXingzhi,PANWei

(Department of Health Management, Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China)

ObjectiveChronic disease risk prediction is an important issue in the fields of public health as well as health information technology.Present article reviews the current research situation of chronic disease risk prediction.Three database (PubMedEBSCOEMBASE) was retrieved for the literature collection of chronic disease risk prediction.The chronic disease risk prediction related technology,method,and content in three aspects included:chronic disease risk factors,risk prediction model,and quality assessment of prediction model was discussed.The occurrence and development of chronic diseases are closely related with biological genetic,living habits,and social psychological factors.Risk prediction model was based on two methods,the statistical model and the artificial intelligence model.The quality assessment of chronic disease risk prediction model commonly used global model fitness,calibration,receiver operating characteristic (ROC),net reclassification improvement (NRI),and integrated discrimination improvement (IDI).In future research,the public health big data should play more important role,and multi-factors combined risk prediction model should be best method for risk discrimination.The idea of evidence-based medicine and ethical issues should give full consideration in chronic risk prediction.

Chronic disease;Illness risk;Prediction model

* [基金項目]國家自然科學基金(青年科學基金)(編號：81502823)；安徽省教育廳人文社會科學研究重點項目(編號：SK2015A404)；安徽省高校優(yōu)秀青年人才支持計劃重點項目(編號:gxyqZD2016166)

10.3969/j.issn.1000-9760.2015.06.010

R554.1

A

1000-9760(2015)12-415-06

2015-11-04)

△ [通信作者]付連國，E-mail：497366090@qq.com