射頻消融聯(lián)合DC-CIK治療中晚期肝細胞癌的療效評價*

李金瑞，鐘鑫平

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科暨器官移植科，沈陽 110001)

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·論 著·

射頻消融聯(lián)合DC-CIK治療中晚期肝細胞癌的療效評價*

李金瑞，鐘鑫平△

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科暨器官移植科，沈陽 110001)

目的 研究超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合樹突狀細胞(DC)-細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)治療中晚期肝細胞癌患者的臨床療效。方法 選取100例診斷為中晚期肝細胞癌的患者隨機分為治療組與對照組，每組各50例。兩組患者均給予DC-CIK免疫細胞治療，治療組在細胞治療的基礎(chǔ)上行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腹腔穿刺射頻消融術(shù)，觀察兩組臨床療效、不良反應(yīng)與治療前后外周血清腫瘤標(biāo)志物的濃度及免疫功能。結(jié)果 治療后治療組近期及遠期臨床療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后兩組外周血清甲胎蛋白(AFP)、H-亞基鐵蛋白(HF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)水平較治療前有所降低(P<0.05)。治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前降低(P<0.05)，CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)。對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前無有所升高(P<0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)。治療后治療組外周血清AFP、HF、CEA、CA199濃度均低于對照組(P<0.05)；治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療中均出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)伴高熱、皮疹；治療組術(shù)后出現(xiàn)腹痛、惡心伴嘔吐、肝周血腫。結(jié)論 超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)聯(lián)合DC-CIK能提高中晚期肝細胞癌患者的臨床療效且不良反應(yīng)較小。在治療過程中全面、細致、規(guī)范的護理是治療成功的重要前提。

中晚期肝細胞癌； 射頻消融術(shù)； DC-CIK； 臨床療效； 腫瘤標(biāo)志物； 免疫功能； 護理

在超聲的引導(dǎo)下行射頻消融術(shù)(RFA)治療中晚期肺癌、肝癌目前已在臨床實踐中廣泛開展，且取得了很好的治療效果[1-3]。目前超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹腔穿刺RFA有創(chuàng)面小、并發(fā)癥少等優(yōu)點，臨床上用于治療病灶體積較小、轉(zhuǎn)移灶較少、復(fù)發(fā)性及失去手術(shù)切除機會的肝癌患者的治療[4]。過繼免疫治療對于中晚期惡性腫瘤患者是一種安全、可行的治療方法，采用體外培養(yǎng)的樹突狀細胞(DC)聯(lián)合細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(CIK)作為腫瘤免疫治療的方案已經(jīng)受到了廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視，采用DC-CIK治療中晚期惡性腫瘤中取得了較好的臨床療效且患者耐受性良好[5]。本研究對中晚期肝細胞癌患者采用RFA聯(lián)合DC-CIK，檢測患者治療前后外周血清的腫瘤標(biāo)志物及免疫指標(biāo)并觀察患者的近期及遠期臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國醫(yī)科大學(xué)普通外科及其腫瘤內(nèi)科2011年1月至2014年1月(隨訪時間為1年)經(jīng)肝臟穿刺病理組織學(xué)證實為晚期(Ⅲb～Ⅳ期)肝細胞癌患者且經(jīng)過CT平掃顯示病灶直徑≤6 cm，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較少的患者，根據(jù)入選時間及隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各50例，年齡32～73歲，體質(zhì)量指數(shù)23～26 kg/m2，兩組患者在性別、年齡、病理分期與分型、淋巴細胞濃度、免疫球蛋白濃度等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理結(jié)合診斷，即典型的影像學(xué)表現(xiàn)及甲胎蛋白(AFP)≥500 ng/mL為肝細胞癌患者；(2)患者本人及家屬同意后參與且經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)；(3)肝功能Child-pluge分級為A級；(4)至少有1個可以測量的腫瘤且直徑≥1 cm；(5)主要器官無嚴(yán)重功能衰竭；(6)中性粒細胞≥1.5×109/L、血紅蛋白≥90 g/L(14 d內(nèi)無輸血史)、血小板≥80×109/L；病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Karnofsky評分在70分以下；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、甲亢等疾病的患者；(3)混合細胞性肝癌；(4)合并其他惡性腫瘤；(5)腹部CT檢查結(jié)果提示腹腔內(nèi)有大量積液；(6)治療前1 個月內(nèi)有外傷史及大手術(shù)史；(7)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛性轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移；(8)CT和MRI檢查結(jié)果顯示有重要血管及其周圍神經(jīng)的侵蝕且因血管侵蝕而出現(xiàn)咯血；(9)病灶直徑>6 cm；(10)既往有煙酒等不良嗜好。

1.2 方法

1.2.1 實驗人群的分組與處理 采取隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，每組50例。兩組患者入院后第1天治療前即開始抽血測定腫瘤標(biāo)志物、外周血細胞免疫及體液免疫指標(biāo)，記錄結(jié)果。兩組均予以免疫細胞治療。兩組治療結(jié)束后7 d測定腫瘤標(biāo)志物、外周血細胞免疫及體液免疫指標(biāo)。記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療組患者測量完畢后即開始行RFA治療，術(shù)前禁食水，術(shù)前麻醉在彩超或CT引導(dǎo)下進行穿刺，根據(jù)腫瘤體積及數(shù)量決定RFA的次數(shù)(直徑≤15 mm，消融1次即可；直徑>15 mm的患者，可以反復(fù)多次進針消融，但是總次數(shù)應(yīng)≤5 次)，退針時需要電凝止血，RFA 7 d后給予免疫細胞治療。

1.2.2 DC-CIK細胞的制備及回輸方案[6]分為細胞制備、細胞回輸兩部分，第1、2次回輸時間分別為化療結(jié)束后7 d的上午、下午；第3、4次回輸時間分別為化療結(jié)束后14 d的上午、下午；21 d為1個周期；比較開始治療前及6個周期治療結(jié)束后的相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3 腫瘤標(biāo)志物測定 抽取靜脈血3 mL，常溫下靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清立即放入-70 ℃超低溫冰箱內(nèi)保存待測，采用微粒子酶免疫分析法檢測AFP、H-亞基鐵蛋白(HF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)的血清濃度，所有腫瘤標(biāo)志物檢測均需嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。

1.2.4 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3檢測 治療結(jié)束后8 d抽取患者靜脈血，用淋巴細胞分離液密度梯度離心法分離外周血中有核細胞，外周血中有核細胞染色標(biāo)志30 min，溶血10 min，3 000 r/min離心10 min，棄上清液，PBS沖洗2次，隨后上機檢測。

1.2.5 IgG、IgM、IgA檢測 手術(shù)前及手術(shù)后8 d抽取靜脈血5 mL，注入玻璃試管中，靜置10 min，以3 000 r/min離心10 min，分離血清保存于-70 ℃超低溫冰箱中，用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明進行，所取標(biāo)本均在7 d內(nèi)測定。

1.2.6 近期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實體腫瘤的近期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)可以分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進展(PD)，CR+PR是客觀有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，連續(xù)化療2周期后，行影像學(xué)(CT或MRI)對病灶進行測量，以評價療效[7]。

1.2.7 遠期臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)與定期隨訪 治療結(jié)束后繼續(xù)做好電話隨訪(2 次/月)，記錄患者無進展生存期(PFS)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前臨床資料比較 對照組平均(56.52±5.54)歲，其中男30例，女20例；治療組平均(55.87±6.32)歲，其中男32例，女18例。兩組患者治療前臨床資料比較，見表1。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療后近期及遠期臨床療效比較 治療后治療組CR、PR、ORR、DCR、PFS均高于對照組(P<0.05)，SD、PD均低于對照組(P<0.05)，結(jié)果見表2。對照組和治療組PFS分別為(8.22±0.71)、(9.54±0.87)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。

2.3 不良反應(yīng)的臨床觀察 兩組在治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(33例，66.00%)、高熱伴寒戰(zhàn)(10例，20.00%)、皮疹(4例，8.00%)；治療組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱(32例，64.00%)、高熱伴寒戰(zhàn)(10例，20.00%)、皮疹(5例，10.00%)，治療組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組RFA后主要不良反應(yīng)為腹痛(20例，40.00%)、惡心伴嘔吐(24例，48.00%)、肝周血腫(1例，2.00%)。治療組術(shù)后發(fā)生穿刺口出血2例(約30 mL)，給予白眉蛇毒凝血酶肌肉注射后無咯血，發(fā)生肝周血腫1例(未行特殊處理，14 d后血腫吸收)，無1例電灼傷。

2.4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較 兩組肝細胞癌患者治療后外周血清AFP、HF、CEA、CA199濃度均較治療前降低(P<0.05)；治療后治療組外周血清AFP、HF、CEA、CA199濃度低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5 兩組患者治療后細胞免疫及體液免疫指標(biāo)比較 治療后，對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前明顯升高(P>0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)；治療后治療組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4～5。

表2 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

表3 兩組患者治療前后外周血清腫瘤標(biāo)志物濃度的比較

注：同組內(nèi)治療前后比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表4 兩組患者治療前后細胞免疫功能比較

注：同組內(nèi)治療前后比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表5 兩組患者治療前后體液免疫功能比較

注：同組內(nèi)治療前后比較，#P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討 論

肝細胞癌是全球常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于胃癌居第2位，2007年美國癌癥協(xié)會公布的研究數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)肝癌711 000例，病死率居所有惡性腫瘤的第3位，新發(fā)病例中發(fā)展中國家占到80%以上，我國占所有新發(fā)病例總數(shù)超過了55%[8]。近年來針對晚期原發(fā)性肝癌的辦法主要還是局限于手術(shù)、放療和化療三大方法，但是這三種方法均不能很好地控制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，而晚期肝癌一旦確診后中位生存期只有2～4個月，且這三大傳統(tǒng)方法存在不良反應(yīng)大、患者接受性差等缺點[9]。

RFA治療法是利用頻率在400～460 kHz范圍內(nèi)的電磁波作用于腫瘤組織內(nèi)部而殺死腫瘤細胞的方法，早在1996年，Rossi等[10]就已經(jīng)將RFA用于肝臟局部熱損毀的動物實驗?zāi)Ｐ汀?000年由美國學(xué)者Dupuy等[11]在首次報道了RFA可抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。運用RFA治療肝細胞癌時，由于周圍正常肝臟組織血液豐富，熱量很容易隨著血液而散發(fā)，能量易于集聚，使腫瘤內(nèi)部壞死徹底，從而可避免周圍正常組織的損傷[12-13]。

惡性腫瘤患者往往免疫功能受到嚴(yán)重抑制，放化療、手術(shù)創(chuàng)傷均能加重免疫抑制，表現(xiàn)為外周血中白細胞、淋巴細胞絕對值明顯減少，流式細胞儀檢查發(fā)現(xiàn)CD3、CD4、CD8等亞群明顯降低，而這幾個亞群均參與機體特異性細胞免疫反應(yīng)[14]。過繼性細胞免疫治療主要是通過注射患者自體的經(jīng)過體外活化、擴增的免疫活性細胞，激發(fā)或調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫性進而殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長，包括DC與CIK等。DC是目前已知的抗原提呈能力最強的細胞，成熟的DC細胞可以有效誘導(dǎo)抗原特異性T細胞增殖和活化，激活自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(NKT)，而CIK細胞能在多種細胞因子的刺激下具備了T淋巴細胞強大的抗原活性和NK細胞的廣譜殺腫瘤細胞的雙重特點，是腫瘤過繼治療的首選免疫細胞[15-16]。B細胞是機體內(nèi)參與體液免疫的一種重要淋巴細胞，其水平高低與血清抗體水平密切相關(guān)，IgG、IgM是人體內(nèi)重要的免疫球蛋白，在體液免疫過程中發(fā)揮重要作用[17]。CA199對于消化系統(tǒng)的腫瘤具有一定的診斷意義，AFP、HF是肝癌診斷的特異性指標(biāo)已得到廣泛認可[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者外周血清腫瘤標(biāo)志物濃度均較治療前降低(P<0.05)，且治療組外周血清腫瘤標(biāo)志物濃度低于對照組(P<0.05)。此外治療組CR、PR、ORR、DCR、PFS均高于對照組(P<0.05)，SD、PD均低于對照組(P<0.05)，兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；對照組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹；治療組主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹，治療組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組RFA后主要不良反應(yīng)為腹痛、惡心伴嘔吐、肝周血腫。治療組術(shù)后發(fā)生穿刺口出血2例(約30 mL)，給予白眉蛇毒凝血酶肌肉注射后無咯血，無1例電灼傷，發(fā)生肝周血腫1例(未行特殊處理，14 d后血腫吸收)。以上說明DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物能很好地調(diào)節(jié)、提高患者機體免疫功能，提高臨床療效，且不良反應(yīng)較少。

RFA治療轉(zhuǎn)移灶較少晚期肝細胞癌的注意事項及臨床經(jīng)驗總結(jié)如下：(1)需要嚴(yán)格把握好治療的適用人群，本研究入選的病例均為彩超檢查腫瘤血供豐富，CT平掃結(jié)果顯示腫瘤轉(zhuǎn)移灶較少，且單個腫瘤直徑≤6 cm，因為病灶太大，消融不徹底易導(dǎo)致周圍血管閉合不完全，壞死的血管易導(dǎo)致大出血，目前對于直徑<3 cm、病灶數(shù)目<3個的肝癌患者RFA治療效果已經(jīng)得到了充分肯定，直徑較大的病灶需要反復(fù)穿刺，易導(dǎo)致癌細胞轉(zhuǎn)移[19]；(2)肝臟血供豐富，含有大血管，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此必要時需要配合CT甚至MRI檢查定位，李凱等[20]通過CT、MRI甚至血管造影術(shù)對超聲顯示困難的肝癌患者進行輔助性檢查；(3)肝功能Child-Pluge分級為B級或C級的患者不建議行RFA治療，治療前需要肝臟有較強的儲備力，黃伍奎等[21]證實，RFA后5 d肝酶水平升高，說明RFA對肝臟有一定破壞性，因此不建議對肝功能較差者采用RFA；(4)RFA治療過程前后皮下注射IL-2動物實驗發(fā)現(xiàn)，RFA聯(lián)合IL-2能很好地抑制腫瘤細胞生長[22]；(5)肝癌患者往往是午后出現(xiàn)低熱，因此細胞回輸時間應(yīng)選擇在上午。此外在聯(lián)合治療過程中，耐心地宣教、精心而全面的護理、規(guī)范熟練的操作對保證療效、改善生命質(zhì)量也起著至關(guān)重要的作用。

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Evaluation on clinical efficacy of radiofrequency ablation combined with DC-CIK in treating moderate and advanced hepatocellular caicinoma*

LIJin-rui,ZHONGXin-ping△

(DepartmentofHepatobiliarySurgery/DepartmentofOrganTransplantation,FirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang,Liaoning110001,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of radiofrequency ablation combined with DC-CIK in treating moderate and advanced hepatocellular caicinoma and its nursing experience.Methods 100 cases diagnosed as moderate and advanced hepatocellular caicinoma were selected and randomly divided into the treatment group and the control group,50 cases in each group.The two groups were given the immune cell therapy of DC-CIK,while on this basis the treatment group was performed the radiofrequency ablation by percutaneous abdominal paracentesis under ultrasound guiding.The clinical efficacy,adverse reactions and peripheral serum concentrations of tumor markers and immune function before and after treatment were observed in the two groups.Results The short term and long-term clinical efficacies after treatment in the treatment group were significantly better than those in the control group(P<0.05);peripheral blood AFP,HF,CEA and CA199 levels after treatment in the two groups were decreased compared with before treatment(P<0.05);peripheral serum CD3,CD8,CD56/CD3,CD16/CD3,IgG,IgM and IgA after treatment in the treatment group were increased compared with before treatment(P<0.05),while CD4/CD8 was decreased compared with before treatment(P<0.05),CD4 had no change compared with before treatment(P>0.05).Peripheral serum CD3,CD8,CD4,CD4/CD8,CD56/CD3,CD16/CD3 after treatment in the control group were increased compared with before treatment(P<0.05),the IgG,IgM and IgA levels after treatment were increased compared with before treatment(P<0.05).Peripheral serum AFP,HF,CEA and CA199 levels after treatment in the treatment group were lower than those in the control group(P<0.05);while peripheral serum CD3,CD8,CD56/CD3,CD16/CD3,IgG,IgM and IgA were significantly higher than those in the control group(P<0.05),serum CD4/CD8 was significantly lower than that in the control group(P<0.05) and CD4 had no significant difference compared with the control group.Fever and chills complicating rashes occurred during treatment in the two groups;the treatment group appeared abdominal pain,nausea,vomiting,peripheral hepatic hematoma.Conclusion Radiofrequency ablation guided by ultrasound combined with DC-CIK can increase the clinical efficiency in the patients with moderate and advanced hepatocellular caicinoma and has less adverse reactions.The comprehensive,careful and normative nursing care is an important precondition of treatment success.

advanced hepatocellular caicinoma; radiofrequency ablation; DC-CIK; clinical efficacy; tumor markers; immune function; nursing

遼寧省科學(xué)技術(shù)計劃項目(2011225019)。

李金瑞，女，本科，護師，主要從事肝膽外科疾病護理方面的研究。

△通訊作者，E-mail:xinpingzhong@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.007

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1672-9455(2015)19-2830-04

2015-02-21

2015-05-28)