肥大細胞與腸易激綜合征低度炎癥關系的研究進展

張 樂，藍 程，鄧昌玉 綜述，周旭春△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

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肥大細胞與腸易激綜合征低度炎癥關系的研究進展

張 樂1，藍 程2，鄧昌玉1綜述，周旭春1△審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

腸易激綜合征； 肥大細胞； 低度炎癥； 細胞因子； 腸黏膜上皮屏障

腸易激綜合征(IBS)是臨床上一種常見的慢性功能性腸道疾病，以持續(xù)性或間歇性腹痛和(或)腹部不適、排便習慣及性狀改變?yōu)橹饕卣?，而又缺乏形態(tài)學和生化異常。流行病學調(diào)查顯示，IBS的全球患病率為5%～15%[1]，因IBS發(fā)病率高，癥狀頑固，對患者生活工作影響較大，所以越來越受到人們的重視。盡管目前對IBS的研究越來越多，但目前尚無單一的發(fā)病機制能夠解釋其所具有的所有癥狀。目前認為可能是多因素綜合作用的結果，包括遺傳因素、精神心理因素、免疫及腸黏膜屏障異常、內(nèi)臟高敏感性、胃腸動力異常、腦-腸軸失調(diào)、感染后低度炎癥等因素。本文針對肥大細胞在IBS低度炎癥方面的機制作一綜述。

1 肥大細胞在IBS中數(shù)量和活化增加

肥大細胞作為一種在腸道廣泛存在的炎癥-免疫細胞，是腸道主要的抗原感受器，調(diào)節(jié)腸道免疫狀態(tài)，在IBS發(fā)病機制中起重要的作用。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者回腸末端、回盲部以及升結腸黏膜肥大細胞數(shù)量均明顯增多，細胞脫顆粒及活化增加，而且多數(shù)與黏膜及黏膜下神經(jīng)接觸緊密。Guilarte等[3]研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者空腸黏膜肥大細胞數(shù)明顯高于正常對照組，并指出炎癥不僅存在于結腸，小腸肥大細胞數(shù)量的增多也介導了炎癥的產(chǎn)生。亦有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的腸道和外周血中存在輕度免疫異常，包括肥大細胞增生活化、腸嗜鉻細胞數(shù)量增多、T細胞浸潤增加、細胞因子表達異常等[4]。大量臨床研究表明IBS患者腸黏膜肥大細胞數(shù)量增多，尤其以回盲部多見[5]，腹瀉型及感染后IBS患者更明顯[6]。

當機體遇到各種刺激(如感染、應激、缺氧、休克等)時肥大細胞脫顆粒，釋放多種生物活性物質(zhì)(如組胺、5-HT、蛋白酶、類胰蛋白酶、前列腺素和細胞因子等)，參與調(diào)節(jié)胃腸道上皮屏障，防御宿主微生物，增加內(nèi)臟敏感性及調(diào)節(jié)腸道運動，進一步引發(fā)IBS癥狀。

2 肥大細胞與腸道感染、炎癥

近些年來，越來越多的研究報道腸道感染和炎癥與IBS相關，其可能在IBS的發(fā)生和發(fā)展中起了至關重要的作用[7-8]。腸道發(fā)生急性感染后，腸功能紊亂的發(fā)生率增高，并伴隨腸黏膜免疫細胞的增多以及炎性介質(zhì)表達的異常。大約有3%～30%IBS患者在其患病前曾有急性胃腸道感染史，在病原體已清除及腸道黏膜炎癥消退后，仍可發(fā)生IBS樣癥狀，對此稱之為感染后腸易激綜合征(PI-IBS)[9]。

感染因素在IBS的發(fā)病機制中起著重要作用。Han等[10]發(fā)現(xiàn)PI-IBS 患者結腸黏膜肥大細胞的數(shù)量及活性均較健康對照組增加。亦有研究發(fā)現(xiàn)PI-IBS 患者十二指腸、空腸、回腸末端、結腸和直腸黏膜肥大細胞數(shù)量均較正常對照組及非感染后IBS組增加，且其增加程度與IBS癥狀的嚴重程度呈正比[5]。Halvorson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性胃腸道感染后發(fā)生IBS的概率大大增高，比無感染性胃腸炎發(fā)生IBS的人群高出7倍。

盡管IBS患者缺乏形態(tài)學改變，且并不被認為是一種炎癥性腸道疾病，結腸鏡檢查腸道黏膜無或僅有輕度水腫，無充血、糜爛、潰瘍等形態(tài)學改變，但是在顯微鏡下觀察腸黏膜活檢組織卻可見上皮內(nèi)和黏膜固有層腸嗜鉻細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞增生等非特異炎癥改變[4]。亦有免疫組織化學分析表明，PI-IBS患者結直腸組織存在微觀炎癥[12]。Ohman等[13]在IBS患者結腸組織及外周血中均發(fā)現(xiàn)存在低度炎癥，但其免疫細胞浸潤程度較輕微結腸炎和潰瘍性結腸炎患者低下，有學者認為此為存在低度炎癥的證據(jù)。

感染癥狀消失后，盡管病原體已被清除，但腸黏膜仍存在輕度炎癥，且腸道黏膜促炎性細胞因子在胃腸道感染恢復后仍維持在較高水平，提示腸道感染恢復后仍可能存在持續(xù)炎性反應。越來越多的證據(jù)表明，低級別黏膜炎癥在IBS的發(fā)展中扮演一個重要的角色[14]，腸道局部低度炎癥目前成為公認的PI-IBS的主要病理生理機制。

腸道感染被認為是發(fā)生IBS的一個獨立危險因素。感染導致腸道發(fā)生炎癥，入侵的病原體、內(nèi)毒素和炎性因子可共同破壞腸黏膜上皮屏障，增加其通透性，導致水鈉吸收功能障礙而產(chǎn)生腹瀉；與此同時，感染引起抗原的過度暴露、刷狀緣的缺失，從而激活腸道免疫系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，引起肥大細胞、淋巴細胞、內(nèi)分泌細胞等炎癥細胞趨化及免疫細胞激活、增生和功能異常。由于腸道感染和炎癥激活了肥大細胞，引起炎癥消退后肥大細胞增生、浸潤和活化增加，促使其釋放各種生物活性物質(zhì)，同時導致炎性細胞因子表達增加，又形成正反饋導致肥大細胞表達上調(diào)，使腸黏膜屏障破壞加重，增加腸道通透性，最終導致腸道分泌增加、運動異常和內(nèi)臟高敏感性，而產(chǎn)生一系列胃腸道癥狀，使PI-IBS患者在感染恢復后仍遺留IBS的病理生理狀態(tài)。

類胰蛋白酶是肥大細胞脫顆粒時釋放的一種重要生物活性介質(zhì)，可通過刺激外周血T細胞，產(chǎn)生微粒子激活肥大細胞，釋放白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-8等多種細胞因子，激活炎癥細胞，誘導炎性細胞浸潤，加重炎癥的發(fā)生。

以上研究表明感染后IBS 患者腸黏膜肥大細胞增加，活性增強，并脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，增加腸黏膜細胞通透性，使得腸道炎癥持續(xù)存在，導致PI-IBS 癥狀反復。

3 肥大細胞與細胞因子

越來越多研究表明細胞因子在IBS表達改變，并且參與IBS發(fā)病機制。肥大細胞可釋放許多細胞因子，其中促炎性細胞因子包括IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-19、TNF-α及干擾素(IFN)-γ等，它們在腸道中發(fā)揮促炎癥性作用并充當黏膜介質(zhì)，可使粒細胞、單核細胞和巨噬細胞增殖，進一步釋放細胞因子，引起機體的免疫炎性反應?？寡仔约毎蜃影↖L-1ra、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IL-23及轉化生長因子-β(TGF-β)，它們主要以抗炎的方式起作用，抑制促炎性細胞因子的釋放，減輕炎癥的發(fā)生。

Gwee等[8]研究觀察到PI-IBS的患者在急性感染期及感染3個月后的直腸黏膜中IL-1βmRNA表達較對照組表達增強，而且感染雖已過去很長時間，但這些患者腸黏膜內(nèi)仍然留有感染的征象。Ortiz-Lucas等[15]研究也發(fā)現(xiàn)在IBS患者中促炎細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8有增高趨勢，而抗炎細胞因子IL-10有下降趨勢。

抑炎因子可以抑制促炎細胞因子釋放，下調(diào)單核細胞、巨噬細胞分泌促炎細胞因子，減輕促炎因子反應所致的黏膜損傷。IBS患者抑炎因子水平明顯降低，在一定程度上不能有效下調(diào)炎癥應答，使輕微炎癥持續(xù)存在，且IBS患者還存在促炎因子及抑炎因子調(diào)節(jié)失衡，PI-IBS患者尤為明顯，可能為腸道黏膜持續(xù)低度炎癥的一個原因。

Th1和Th2平衡在調(diào)節(jié)機體炎癥免疫應答及感染后腸功能紊亂中起了很重要的作用，Th1型細胞因子屬于促炎細胞因子，Th2型細胞屬于抗炎細胞因子，正常生理情況下Th1、Th2相互作用，以保持平衡的免疫反應。Chen等[16]通過RT-PCR技術檢測發(fā)現(xiàn)，PI-IBS患者IFN-γmRNA的表達均較對照組明顯增高，而IL-4與IL-10較健康對照組有所下降，非感染性IBS患者Th1和Th2類細胞因子較對照組表達無明顯性差異。以上研究表明PI-IBS患者結腸黏膜內(nèi)存在Th1/Th2平衡漂移，Th1類細胞因子表達增高，Th2類細胞因子表達降低，感染可能影響Th1/Th2的平衡。

PI-IBS患者存在免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，Th1反應增強，分泌更多促炎細胞因子，作用于腸道，引起腸道運動、感覺異常，產(chǎn)生一系列IBS癥狀。感染癥狀消失后，盡管病原體已被清除，但腸黏膜內(nèi)Th1類炎性細胞因子的表達仍明顯增高，表明PI-IBS患者腸黏膜內(nèi)還殘留感染炎癥的征象，IBS可能是腸道急性感染某種形式的延續(xù)。

4 肥大細胞與腸黏膜上皮屏障

越來越多證據(jù)表明腸道通透性增加和腸屏障功能缺陷在IBS發(fā)病中起一定作用。腸黏膜屏障能維持腸道微生態(tài)平衡，抵御腸道內(nèi)細菌、食物抗原和內(nèi)毒素入侵。炎癥、感染、休克、缺血缺氧等情況下，腸黏膜組織結構破壞，導致腸黏膜屏障損傷。Zhou等[17]應用乳果糖/甘露醇的檢測方法發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者腸黏膜通透性較正常人增加。同時Wilcz-Villega等[18]通過超微電鏡發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS及感染后IBS患者腸上皮細胞間緊密連接間隙增寬，示蹤劑有不同程度的外滲現(xiàn)象，提示IBS患者存在黏膜屏障異常。

Lee等[19]發(fā)現(xiàn)腸道黏膜肥大細胞的數(shù)量與腸道通透性呈正相關，肥大細胞在IBS患者的腸道通透性增加方面發(fā)揮了重要作用。腸道內(nèi)肥大細胞數(shù)量增多、活化增強，分泌類胰蛋白酶等活性介質(zhì)，進而激活上皮細胞蛋白酶活化受體-2，引起細胞上皮細胞的緊密連接的骨架組織的重排，通過細胞旁途徑破壞結腸黏膜屏障的完整性，增加腸上皮細胞滲透性，導致結腸炎癥持續(xù)加重。越來越多的證據(jù)表明，一些促炎細胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-13可損害屏障功能，使緊密連接蛋白表達改變，通過細胞旁通路增加腸上皮通透性，導致腸上皮屏障功能障礙[20]。

研究表明，Caco-2層連接黏附分子水平接觸類胰蛋白酶后明顯降低，旁細胞滲透率的增加。在Caco-2與肥大細胞共培養(yǎng)體系中，肥大細胞脫顆粒處理后，連接黏附分子表達水平下降，改變上皮完整性，通過肥大細胞脫顆粒釋放類胰蛋白酶，增加腸道通透性和細胞因子的產(chǎn)生。該研究顯示，肥大細胞類胰蛋白酶介導了腸上皮通透性的增加，伴有緊密連接蛋白表達的改變。肥大細胞在IBS患者腸道上皮完整性的受損中起關鍵作用。

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，肥大細胞數(shù)量及表達的異?？赡軐е翴BS癥狀的發(fā)生。當機體處于感染等刺激后肥大細胞被極大增生、活化，脫顆粒釋放許多炎癥介質(zhì)及細胞因子，反之，炎癥介質(zhì)又能參與肥大細胞增生活化，其次，促炎因子分泌增加，造成IBS患者促炎和抗炎細胞因子失衡，持續(xù)增多的促炎細胞因子又可促進炎性介質(zhì)的釋放，使腸道屏障破壞，增加腸道通透性，增加內(nèi)臟敏感性及調(diào)節(jié)腸道運動，進一步引發(fā)IBS的各種癥狀。

越來越多研究證明，腦-腸軸異常、感染、腸黏膜通透性改變、腸道持續(xù)低度炎癥等參與IBS的發(fā)生，這些病理生理改變讓更多學者對IBS是否屬于"功能性疾病"提出了強烈質(zhì)疑。綜上所述，肥大細胞在IBS發(fā)病機制中起重要的作用，但目前研究尚在初始階段，仍需要進一步探索肥大細胞形態(tài)學及脫顆粒釋放的活性介質(zhì)所產(chǎn)生的生物學效應，隨著對IBS病理生理及發(fā)病機制的深入研究，IBS的診療水平必然在未來走上新的臺階。

[1]Ballou SK，Keefer L.Multicultural considerations in the diagnosis and management of irritable bowel syndrome:a selective summary[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25(10):1127-1133.

[2]Wang LH，F(xiàn)ang XC，Pan GZ.Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel syndrome and its pathogenesis[J].Gut，2004，53(8):1096-1101.

[3]Guilarte M，Santos J，de Torres I，et al.Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum[J].Gut，2007，56(2):203-209.

[4]Foley S，Garsed K，Singh G，et al.Impaired uptake of serotonin by platelets from patients with irritable bowel syndrome correlates with duodenal immune activation[J].Gastroenterology，2011，140(5):1434-1443.

[5] Goral V，Kucukoner M，Buyukbayram H.Mast cells count and serum cytokine levels in patients with irritable bowel syndrome[J].Hepatogastroenterology，2010，57(101):751-754.

[6]Kim HS，Lim JH，Park H，et al.Increased immunoendocrine cells in intestinal mucosa of postinfectious irritable bowel syndrome patients 3 years after acute Shigella infection-an observation in a small case control study[J].Yonsei Med J，2010，51(1):45-51.

[7]Feng B，La JH，Schwartz ES，et al.Irritable bowel syndrome:methods，mechanisms，and pathophysiology.Neural and neuroimmune mechanisms of visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2012，302(10):1085-1098.

[8]Gwee KA，Collins SM，Read NW，et al.Increased rectal mucosal expression of interleukin 1beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome[J].Gut，2003，52(4):523-526.

[9]Spiller R，Garsed K.Postinfectious irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology，2009，136(6):1979-1988.

[10]Han W，Lu Z，Wang X，et al.Protease activated receptor 4 status of mast cells in postinfectious irritable bowel syndrome[J].Neurogastroenterol Motil，2012，24(2):113-119.

[11]Halvorson H A，Schlett CD，Riddle MS.Postinfectious irritable bowel syndrome-a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol，2006，101(8):1894.

[12]Ahn JY,Lee KH.Colonic mucosal immune activity in irritable bowel syndrome:Comparison with healthy controls and patients with ulcerative colitis[J].Dig Sci，2014，59(5):1001-1011.

[13]Ohman L，Simrén M.Pathogenesis of IBS:role of inflammation，immunity and neuroimmune interactions[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7(3):163-173.[14]El-Salhy M.Irritable bowel syndrome:diagnosis and pathogenesis[J].World J Gastroenterol，2012，18(37):5151-5163．

[15]Ortiz-Lucas M，Saz-Peiró P，Sebastián-Domingo JJ.Irritable bowel syndrome immune hypothesis.Part two:the role of cytokines[J].Rev Esp Enferm Dig，2010，102(12):711-717.

[16] Chen J，Zhang YD，Deng ZS.Imbalanced shift of cytokine expression between T helper 1 and T helper 2 (Th1/Th2) in intestinal mucosa of patients with post-infectious irritable bowel syndrome[J].BMC，2012，16(12):91-96.

[17]Zhou Q，Zhang B，Verne GN.Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome[J].Pain，2009，146(1/2):41-46.

[18] Wilcz-Villega EM，McClean S，O'Sullivan MA.Mast cell tryptase reduces junctional adhesion molecule-A(JAM-A) expression in intestinal epithelial cells:implications for the mechanisms of barrier dysfunction in irritable bowel syndrome[J].Am J Gastroenterol，2013，108(7):1140-1451.

[19]Lee H，Park JH，Park DI，et al.Mucosal mast cell count is associated with intestinal permeability in patients with diarrhea predominant irritable bowel syndrome[J].J Neurogastroenterol Motil，2013，19(2):244-250.

[20]Hu YJ，Wang YD，Tan FQ，et al.Regulation of paracellular permeability:factors and mechanisms[J].Mol Biol Rep，2013，40(11):6123-6142.

國家自然科學基金資助項目(81160057)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.13.069

A

1672-9455(2015)13-1966-03

2015-01-25

2015-03-15)

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