高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病并發(fā)皮膚瘙癢癥的臨床療效研究*

李崢峻，楊定平

(武漢大學人民醫(yī)院腎內科，武漢 430060)

?

·論 著·

高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病并發(fā)皮膚瘙癢癥的臨床療效研究*

李崢峻，楊定平△

(武漢大學人民醫(yī)院腎內科，武漢 430060)

目的 觀察高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁治療終末期腎病(ESRD)并發(fā)皮膚瘙癢癥的有效性和安全性。方法 選擇ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥的維持性血液透析患者,分為高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁組(A組)、高通量血液透析聯(lián)合鹽酸賽庚啶組(B組)、常規(guī)通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁組(C組)和常規(guī)通量血液透析聯(lián)合鹽酸賽庚啶組(D組)。所有患者均規(guī)律血液透析2～3次/周，每次透析后晚間服用加巴噴丁200 mg或每天服鹽酸賽庚啶2 mg；檢測6個月前后血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca2+)、血磷(P)實驗室指標以及根據(jù)視覺模擬評分(VAS)對其皮膚瘙癢評分，進行療效評價，同時觀察不良反應。結果 皮膚瘙癢癥狀得到不同程度改善，睡眠明顯改善，未觀察到嚴重不良反應。檢測6個月前后BUN、Scr、Ca2+檢測指標差值各組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而A、B組P、iPTH較C、D組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組與其他組間的VAS差值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 高通量血液透析聯(lián)合短期小劑量加巴噴丁治療ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥較其他治療組效果好，進一步證實了高通量血液透析在清除中大分子物質方面的優(yōu)勢，其長期應用療效有待進一步觀察。

高通量血液透析； 加巴噴??； 終末期腎??； 皮膚瘙癢

皮膚瘙癢是終末期腎臟病(ESRD)患者常見的臨床表現(xiàn)，同時也是ESRD維持血液透析治療患者常見并發(fā)癥。有研究表明，未接受透析的ESRD患者皮膚瘙癢發(fā)生率為25.0%～59.3%，而維持性血液透析患者發(fā)生率為60.0%～90.0%[1-2]。隨著透析技術的不斷提高，ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥發(fā)生率呈現(xiàn)下降的趨勢，但很多病例仍不能得到很好的控制。皮膚瘙癢癥雖不威脅生命,但卻嚴重影響患者的生活質量。其發(fā)病機制尚不十分明確，其治療目前主要包括透析治療、抗過敏治療以及局部皮膚用藥治療。單一治療方式都不能很好地控制頑固性皮膚瘙癢癥狀。本研究對2013年8月至2014年2月本院41例ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥患者行高通量血液透析聯(lián)合加巴噴丁的療效進行觀察，同時將常規(guī)通量聯(lián)合鹽酸賽庚啶治療作為對比，以期對ESRD并發(fā)皮膚瘙癢癥臨床治療方法及療效進行評估。同時比較高通量血液透析與常規(guī)通量透析對ESRD皮膚瘙癢患者的療效及兩者在溶質清除與瘙癢癥相關性進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年8月至2014年2月在本院血液透析中心做規(guī)律連續(xù)血液透析治療超過3個月且合并皮膚瘙癢的ESRD患者共41例。排除明確診斷患有其他導致皮膚瘙癢性疾病患者、藥物過敏或同時使用其他抗瘙癢藥物治療患者[3]。取得患者同意，將患者分為A、B、C、D 4組。A組 10例、B組 11例、C組 11例、D組 9例，平均年齡、男女比例及病程等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 分組及治療方案 A組采用 FreseniusFx 60高通量透析器，有效面積為1.4 m2，超濾系數(shù)(Kuf)46 mL/(h·mm Hg)，加用加巴噴丁(派汀，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產， 200 mg睡前口服，1 次/日)；B 組透析器同A組，加用鹽酸賽庚啶(常州四藥制藥有限公司生產，2 mg，口服，2次/日)；C 組使用 Fresenius F7 HPS透析器，有效面積1.6 m2，Kuf 16 mL/(h·mm Hg),加用加巴噴丁(派汀，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，200 mg 睡前口服，1次/日)；D透析器同C組,加用鹽酸賽庚啶(常州四藥制藥有限公司生產，2 mg，口服，2次/日)。觀察3個月，所有患者在治療期間均未給予抗瘙癢的其他內科藥物治療。

1.3 皮膚瘙癢評分 皮膚瘙癢評分參考視覺模擬評分(VAS)評估標準[4]，按皮膚瘙癢嚴重程度、范圍、頻率和睡眠干擾情況分別打分。采用雙盲設計，評分者不了解患者的具體治療措施?；颊呙咳兆饔嘘P皮膚瘙癢的問卷記錄。對皮膚瘙癢程度評分：皮膚瘙癢，無需搔抓為1分；需搔抓，但無破皮為2分；搔抓不能緩解為3分；有破皮為4分；煩躁不安者為5分。對分布范圍評分：單個部位為1分；多個部位為2 分；全身瘙癢為3 分。對發(fā)作頻率評分：每短時發(fā)作4次(每次少于10 min)或者每長時間發(fā)作1次(多于10 min)為1分，最高5分。上述3項分上、下午分別評定1次，最高可能得分為：(5+3+5)×2=26分。對夜間睡眠干擾評分：因皮膚瘙癢覺醒1次為2分，最高14分。24 h可能最高總得分為：26+14=40分。

1.4 指標觀察 4組患者治療前后均檢測透析血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)、血鈣(Ca2+)、血磷(P)，計算其前后差值；對其皮膚瘙癢進行評分，計算前后評分差，比較各組間指標差。

2 結 果

4組間BUN、Scr、Ca2+比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，檢測高通量血液透析組(A、B組)P、iPTH 治療前后差值明顯高于常規(guī)通量血液透析組(C、D組)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；加巴噴丁組(A、C組)VAS差值明顯高于鹽酸賽庚啶組(B、D組)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前、后實驗室指標差值及皮膚瘙癢評分差值比較±s)

注：與C、D組比較，aP<0.05；與B、D組比較，aP<0.05。

3 討 論

皮膚瘙癢是ESRD患者維持性血透最常見的癥狀之一，其病因可能與皮膚干燥，皮膚的Ca2+、P、鎂沉積增加，繼發(fā)性甲狀旁腺亢進、周圍神經病變、尿毒素刺激、過敏等多種因素有關[5]，其發(fā)生機制目前尚不清楚，可能是ESRD患者毒素引發(fā)神經病變，損傷表皮下神經感受器，使其對外界感知閾值降低，同時高濃度的尿毒素刺激皮膚感覺神經末梢，信號通過感覺神經傳導路徑至大腦感覺中樞，從而引起皮膚瘙癢。皮膚瘙癢癥的治療方法目前主要是采用局部對癥治療以及全身治療,局部對癥治療作用時間短，效果較為局限且不良反應較大，往往無法達到滿意的療效。全身治療是較為理想的治療方法，其中血液透析是從根本上解決皮膚瘙癢的治療方式，也是目前采用較多的治療方式。

根據(jù)透析膜濾過系數(shù)的不同，可分為高通量血液透析和常規(guī)血液透析，高通量血液透析是指透析器膜超濾系數(shù)Kuf≥20 mL/(h·mm Hg)，尿素清除率大于200 mL/L的一種高效血液凈化方法[6]。較常規(guī)通量血液透析而言，其透析器膜是由高分子聚合物制成,膜的孔徑更大,對水的通透性更高,超濾率更高,具有很高的擴散性能和水力學通透性,因而在透析中能在清除小分子溶質的同時，通過對流與吸附作用增加了對中、大分子物質的清除。有研究顯示，高能量血液透析對 2-M、iPTH、中相對分子質量蛋白等中分子物質具有較好的清除作用，有效降低了淀粉樣病變、腎性骨病、心血管并發(fā)癥等ESRD并發(fā)癥，同時有助于保護患者殘余腎功能、降低ESRD患者的病死率，效果肯定[7]。盡管高通量血液透析具有諸多優(yōu)點，但是由于其相對價格昂貴、對透析液要求高、不同廠家生產透析器質量存在差異、透析效果缺少大量的臨床病例進行綜合評價等原因，限制了其廣泛應用。

雖然血液透析是較為理想的血液凈化方式，但仍然無法完全清除體內毒素，皮膚瘙癢癥單一的治療方式無法取得良好的作用，多采取聯(lián)合治療。皮膚瘙癢癥的常規(guī)聯(lián)合治療目前是在血液透析的同時加用紫外線照射、阿片受體拮抗劑/激動劑、抗組胺藥、5-羥色胺3受體拮抗劑以及免疫調節(jié)劑等藥物全身治療，或者局部加用皮膚潤滑劑、辣椒堿乳膏,他克莫司軟膏和普莫卡因洗液等藥物對癥治療。加巴噴丁用于皮膚瘙癢癥的治療國內尚不多見。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，它具有γ-氨基丁酸(GABA) 的類似結構，它能增強谷氨酸脫羧酶活性，使GABA生成增多，其受體激活引起的促進Cl-、K+內流及抑制神經元的Ca2+內流，通過對電壓依賴性鈣離子通道的影響，使快相和慢相抑制性突觸后電位增加和突觸前膜興奮性氨基酸釋放減少，從而抑制ESRD毒素引起的感覺神經通路的傳導，使其不能引起特定的感覺[8]。目前主要用于癲癇和神經性疼痛的治療，其用于治療ESRD皮膚瘙癢是建立在周圍神經病變導致瘙癢的基礎上。雖然瘙癢和疼痛是兩種完全不同的軀體感受，但兩者均為皮膚感受器受刺激后，神經沖動沿神經纖維上傳達大腦皮層，作用于另一神經末梢 GABA 受體，引起膜去極化，產生抑制效應[9]。同時研究顯示，加巴噴丁對大腦新皮質和海馬的結合點有高親和性，口服給藥吸收好，能通過人體血腦屏障，幾乎不與血漿蛋白結合 (結合率僅3%)，生物利用度高，不誘導肝酶[10]，能抑制ESRD毒素引起的感覺神經通路的傳導，使其不能引起特定的感覺。

本研究采用高通量、常規(guī)通量血液透析,分別聯(lián)合加巴噴丁、鹽酸賽庚啶對ESRD皮膚瘙癢癥進行治療，對各組皮膚瘙癢評分，組內、組間作t檢驗。研究顯示高通量血液透析加用加巴噴丁組效果最佳，其作用較其他組好，但無法確定常規(guī)通量組及高通量聯(lián)合鹽酸賽庚啶組間治療效果的差異。但證實了高通量血液透析在清除BUN、Scr等小分子物質并不比常規(guī)通量透析器好，可能原因與實驗的時間、病例數(shù)等因素有關，同時也進一步證實了高通量透析器在清除iPTH、Leptin等中大分子物質方面所具有的獨特優(yōu)勢[11]。有研究顯示，高通量血液透析較常規(guī)透析而言能改善Ca2+、P代謝狀況[12]，尤其對血P的清除較為顯著[13]，在本研究中得到進一步證實。高通量血液透析通過對血P的清除，從而改善了血P對甲狀旁腺的刺激作用,間接減少了PTH 的分泌。研究中考慮到加巴噴丁代謝后由腎臟排出，在透析患者其生物半衰期顯著延長，以及有無力、嗜睡、疲勞等不良反應，因此采用小劑量睡前口服(200 mg·d-1)，同時監(jiān)測血藥濃度，研究顯示，該濃度對患者的病情有較好的治療作用，且不良反應較少，同時改善了患者的睡眠情況，但由于實驗時間的限制，其長期聯(lián)合應用效果有待進一步觀察。

[1]Narita I,Iguchi S,Omori K,et al.Uremic pruritus in chronichemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2008,21(2):161-165.

[2]Natalia CV,Joao E,Rosilene M,et al.Pruritus in hemodialysis patients:Theproblem remains [J].Hemodialysis International,2009,13(1):38-42.

[3]張建朋，胡青，林京蓮，等．口服加巴噴丁與血液透析聯(lián)合血液灌流治療血透皮膚瘙癢的療效對比分析[J]．中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2014，15(2)：168-169．

[4]Mettang T,Pauli-Magnus C,Alscher DM.Uraemic pruritus--new perspectives and insights from recent trials[J].Nephrol Dial Transplant,2002,17(9):1558-1563.

[5]周蘭．聯(lián)機血液透析濾過與血液灌流治療尿毒癥皮膚瘙癢的臨床療效觀察[J]．江蘇醫(yī)藥，2011，37(23)：2849-2850．

[6]劉駿峰，丁峰，顧勇．高通量透析研究新進展[J]．中國血液凈化，2014，13(4)：317-320．

[7]Kucharska E,Stompór T,Sulowicz W,et al.Renal osteodystrophy in dialysis patients as estimated by three-point bone densitometry[J].Przegl lek,2000,57(6):334-339.

[8]Uchitel OD,Di Guilmi MN,Urbano FJ,et al.Acute modulation of Calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids[J].Channels (Austin),2011,4(6):490-496.

[9]Zakrzewska-Pniewska B,Jedras M.Is pruritus in chronic uremic patients related to peripheral somatic and autonomic neuropathy? Study by R-R interval variation test (RRIV) and by sympathetic skin response (SSR)[J].Neurophysiol Clin,2001,31(3):181-193.

[10]毓青，王鳳樓，王景華，等．加巴噴丁膠囊添加治療癲癇的臨床療效和安全性[J]．中國新藥與臨床雜志，2004，23(9)：571-575．

[11]王革，王蕾，肖東星，等．高通量血液透析對甲狀旁腺素的影響[J]．寧夏醫(yī)學雜志，2009，31(4)：351-352．

[12]Makar SH,Sawires HK,Farid TM,et al.Effect of high-flux versus low-flux dialysis membranes on parathyroid hormone[J].Iran J Kidney Dis,2010,4(4):327-332.

[13]戎殳，葉朝陽，馬熠熠，等．高通量血液透析與常規(guī)血液透析聯(lián)合血液透析濾過的臨床療效比較[J]．臨床腎臟病雜志，2013，13(2)：56-59．

Analysis of high flux hemodialysis and gabapentin in treating patients with end stage renal disease and itchy skin disease*

LIZheng-jun，YANGDing-ping△

(DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060,China)

Objective To observe the therapy efficacy and safety of high flux hemodialysis and gabapentin on the patients with end stage renal disease (ESRD) and itchy skin disease.Methods Patients with ESRD and itchy skin disease who accepted maintenance hemodialysis were selected in this study and divided into high flux hemodialysis combined gabapentin group(group A),high flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group B),conventional flux hemodialysis combined gabapentin group(group C) and conventional flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group D).All the patients with regular hemodialysis 2 or 3 times a week,each time after dialysis taking gabapentin 200 mg at night (only one time) or cyproheptadine hydrochloride 2 mg at every day.Before and after six months,blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr),entire section parathyroid hormone (iPTH),calcium (Ca2+),blood phosphorus (P) were detected and the skin pruritus score were evaluated according to the visual analogue scale (VAS),curative effect and adverse reaction were observed too.Results The skin pruritus symptom of all the patients improved obviously,and sleep,no serious adverse reaction was observed.The differences on the disparities of BUN、Scr、Ca2+before and after six moths weren′t significant (P>0.05),but the differences on the disparities of P,iPTH in group A and B were significant lower than those of group C and D(P<0.05).The disparities of VAS score in group A was significant different with other groups (P<0.05).Conclusion The patients accepted high flux hemodialysis combined short-term small doses of gabapentin had better curative effect than others,which confirmed the advantage of high flux hemodialysis in clearing macromolecules,long-term effect of it remains to be explored.

high flux hemodialysis; gabapentin; end-stage renal disease; itchy skin disease

湖北省自然科學基金資助項目(2012FFB04426)。

李崢峻，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腎衰竭及血液凈化儀器研究?！?/p>

,E-mail：shenbinneike@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.007

A

1672-9455(2015)04-0449-03

2014-07-06

2014-09-22)