乳腺癌患者易感基因類型與預(yù)后關(guān)系的臨床分析

賈新建

（四川省德陽市人民醫(yī)院乳腺外科，四川 德陽618000）

乳腺癌在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。乳腺癌中99%為女性患者。臨床上以組織病理學(xué)結(jié)果作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，治療原則主要依據(jù)乳腺癌TNM分期和臨床分期。結(jié)果表明，乳腺癌在分子水平上存在較高的異質(zhì)性，相同乳腺癌TNM分期和臨床分期患者使用同一治療方案的療效及預(yù)后情況并不一致，提示傳統(tǒng)的分期手段具有一定的局限性［2-3］。近年來，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、腫瘤增殖抗原Ki-67等乳腺癌易感基因不斷被發(fā)現(xiàn)，業(yè)內(nèi)推崇從分子水平對乳腺癌患者進(jìn)行易感基因類型區(qū)分，以期更準(zhǔn)確地區(qū)分乳腺癌患者不同的病情、病理特征和臨床特征等，從而采取更有針對性的臨床治療改善患者預(yù)后［4］。本研究回顧性分析我院收治的554例乳腺癌女性患者的臨床資料，探討乳腺癌患者易感基因類型與預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床制定個體化的診療方案提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年6月—2013年6月我院收治的乳腺癌女性患者554例，年齡23～85歲，平均（45.3±12.4）歲。所有患者均經(jīng)X線鉬靶片等檢查和活織組檢查確診，且臨床資料完整。其中采用根治性手術(shù)130例，改良根治術(shù)304例，實(shí)施保乳術(shù)112例，其他8例。依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2002年標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期96例，Ⅱ期278例，Ⅲ期58例，Ⅳ期122例。依據(jù)AJCC和國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期：T1期148例，T2期305例，T3期31例，T4期70例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者330例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者224例；對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行手術(shù)分期，其中N1期為150例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚），N2期93例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4～9枚），N3期87例（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多于10枚）。

1.2 基因分型 采用鏈霉親合素-生物素化過氧化酶復(fù)合物法（strept actividin-biotin complex，SABC）檢測患者的病理組織中的受體表達(dá)，包括ER、PR、HER-2、Ki67。癌細(xì)胞細(xì)胞核著色≥10%為ER／PR陽性；浸潤性癌細(xì)胞細(xì)胞膜高強(qiáng)度著色＞30%為HER-2陽性；癌細(xì)胞核著色陽性細(xì)胞≥14%為Ki67陽性。根據(jù)2013年St Gallen專家共識，將檢出的不同易感基因類型患者分成4組：Luminal A型組258例（46.6%），即受體表達(dá)為ER（＋），PR（＋），HER-2（-），Ki-67（-）；Luminal B型組124例（22.4%），即受體表達(dá)為ER（＋），HER-2（-），PR（＋）和（或）Ki-67（＋）；HER-2過表達(dá)型組97例（17.5%），即受體表達(dá)為ER（-），PR（-），HER-2（＋）；三陰性型組75例（13.5%），即受體表達(dá)為ER（-），PR（-），HER-2（-）。各組治療方式、臨床分期、腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 4組臨床分期、腫瘤分期、治療方式和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較 （例數(shù)）

1.3 觀察指標(biāo) 對患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存期等數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理和分析。局部復(fù)發(fā)指臨床或影像學(xué)、組織學(xué)顯示同側(cè)乳腺或區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指影像學(xué)檢查顯示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；無病生存時間指從手術(shù)后的第1天至第1次復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間；總生存時間指從手術(shù)后的第1天至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 隨訪 隨訪頻次：前2年門診復(fù)查2次／年，以后1次／年。隨訪方式：門診復(fù)查，電話隨訪。隨訪時間：24～46個月，中位隨訪時間為35個月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法對患者生存進(jìn)行分析；用Cox回歸分析各影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同易感基因患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況比較 4組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HER-2過表達(dá)型組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于Luminal A型和Luminal B型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 不同易感基因患者生存率比較 采用Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情況，結(jié)果顯示4組無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中HER-2過表達(dá)型組預(yù)后最差，無病生存率和3年生存率分別為81.0%和85.0%。見圖1，圖2。

表2 不同易感基因患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況比較 （例數(shù)，%）

圖1 不同易感基因乳腺癌患者的無病生存率曲線

圖2 不同易感基因乳腺癌患者3年生存率曲線

2.3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析 無淋巴轉(zhuǎn)移組無病生存率和3年生存率均高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P＜0.01）；不同易感基因類型組無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），HER-2過表達(dá)型組無病生存率低于Luminal A型組（P＜0.05），3年生存率兩兩比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 影響乳腺癌患者預(yù)后的單因素分析 （例數(shù)，%）

2.4 Cox回歸分析 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Luminal A型和HER-2過表達(dá)型是乳腺癌患者無病生存率的重要影響因素（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Luminal A型、HER-2過表達(dá)型和三陰性型是影響乳腺癌患者3年生存率的重要影響因素（P＜0.05）。見表4～6。

表4 Cox回歸賦值

表5 影響乳腺癌患者無病生存率的Cox回歸分析

表6 影響乳腺癌患者3年生存率的Cox回歸分析

3 討 論

乳腺癌由4～5個易感基因的亞群組成：Luminal亞型、HER-2陽性型、Basal-like型和Normal-like型［5］。由于臨床上用來檢測基因分型的芯片價格昂貴，2011年St Gallen國際乳腺癌大會上形成專家共識，即可用免疫組織化學(xué)方法檢測的ER、PR、HER-2及Ki-67結(jié)果進(jìn)行分型來替代基因芯片分型，主要分為4個亞型：Luminal A、Luminal B、HER-2陽性及三陰型。乳腺癌這4種易感基因亞型所占比例在各個文獻(xiàn)中報道并不一致，但一致認(rèn)為luminal A型所占比例最高。如成媛 等［6］報 道luminal A 型51.4%，luminal B 型15.5%，HER-2陽性型6.7%，三陰型20.2%。連臻強(qiáng)等［7］報道482例乳腺癌分子分型，分別為luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2陽性型10.4%，三陰型28.8%。本研究結(jié)果顯示，Luminal A型46.6%（258／554），Luminal B型22.4%（124／554），HER-2 過表達(dá)型17.5%（97／554），三陰型13.5%（75／554）。與文獻(xiàn)報道基本一致。

以往研究認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素之一［8-9］。本研究采用 Kaplan-Meier法分析乳腺癌患者生存情況，結(jié)果顯示4組不同易感基因患者的無病生存率和3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中HER-2過表達(dá)型組患者預(yù)后最差，無病生存率和3年生存率分別為81.0%和85.0%。本研究經(jīng)單因素分析結(jié)果提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和易感基因分型都是影響乳腺癌患者預(yù)后的危險因素。另外，有文獻(xiàn)報道乳腺癌患者易感基因?yàn)長uminal A型的患者其預(yù)后最好，而三陰型和HER-2過表達(dá)型患者的預(yù)后不佳。本研究對4組不同易感基因患者的資料進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差（P＜0.05）；HER-2過表達(dá)型患者與其他易感基因型患者相比預(yù)后（無病生存率、3年生存率）最差（P＜0.05）。與以往的研究結(jié)果［10-12］也是吻合的。

總之，乳腺癌患者的易感基因類型與預(yù)后是密切相關(guān)的，應(yīng)該在臨床上推廣針對乳腺癌患者在分子水平上進(jìn)行病理組織的基因分型，這將有助于更準(zhǔn)確地區(qū)分乳腺癌患者的病理特征和臨床特征，為臨床醫(yī)生給患者提供有針對性的個體化的診療方案以及判斷患者預(yù)后等提供重要的依據(jù)。

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