潛伏性結(jié)核菌感染對女性生育力及早期妊娠結(jié)局的影響

張彥玲，朱艷霞，楊玉杰，楊靜華

（1.河北省靈壽縣婦幼保健站婦產(chǎn)科，河北 靈壽050500；2.河北省無極縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 無極052400；3.河北省胸科醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 石家莊050041）

世界衛(wèi)生組織估計全球有1／3的人口曾感染結(jié)核分枝桿菌，即潛伏性結(jié)核菌感染（latent tuberculosis infection，LTBI），目前全球至少有20億LTBI者，每年大約有10%的LTBI者發(fā)展為活動性結(jié)核患者［1］，我國40%～45%的人口感染結(jié)核分枝桿菌［2］。LTBI是指患者感染結(jié)核菌后，由于身體抵抗力強(qiáng)而未致病，結(jié)核菌成休眠狀態(tài)潛伏于身體內(nèi)，痰涂片陰性和（或）無放射檢查征象，只表現(xiàn)為結(jié)核菌素純蛋白衍生物（purified protein derivatives of tuberculin，PPD）試驗(yàn)強(qiáng)陽性［3］。如果LTBI者不進(jìn)行化學(xué)預(yù)防性治療，那么罹患結(jié)核病的風(fēng)險在5%～10%，即發(fā)展為有臨床表現(xiàn)的活動性結(jié)核病，且多在感染后的2年內(nèi)發(fā)生。有文獻(xiàn)報道，結(jié)核菌感染肺臟后大約1年內(nèi)可感染內(nèi)生殖器，首先侵犯輸卵管（90%～100%），在女性不孕原因中，女性生殖器結(jié)核是導(dǎo)致輸卵管性不孕的重要原因。本研究對78例不孕癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討LTBI對女性生育力及早期妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月—2013年1月在河北省胸科醫(yī)院、河北省靈壽縣婦幼保健站、河北省無極縣醫(yī)院就診的不孕癥患者78例，78例患者均已婚，既往身體健康，無肺結(jié)核病史及結(jié)核病密切接觸史。根據(jù)PPD試驗(yàn)結(jié)果分為LTBI組36例，年齡22～37歲，平均（25.0±0.1）歲，非LTBI組42例，年齡20～38歲，平均（24.0±0.8）歲，2組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 PPD試驗(yàn)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 選擇左前臂掌側(cè)中上部1／3處，0.1mL（5U）PPD皮下緩慢注射，局部出現(xiàn)6～10mm大小的圓形橘皮樣皮丘，避免擠壓或擦拭而導(dǎo)致皮試液外溢，72h后測量硬結(jié)平均直徑［平均直徑＝（橫徑＋縱徑）÷2］。目前我國采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：注射部位無硬結(jié)或硬結(jié)直徑≤4mm為PPD試驗(yàn)陰性，提示體內(nèi)未被結(jié)核菌感染；硬結(jié)直徑5～9mm為PPD試驗(yàn)弱陽性，提示體內(nèi)感染過結(jié)核菌（包括接種卡介苗）；硬結(jié)直徑10～19mm為PPD試驗(yàn)陽性，提示體內(nèi)感染過結(jié)核菌（曾接觸傳染源，不含接種卡介苗）；硬結(jié)直徑≥20mm或雖＜20mm但局部出現(xiàn)水泡、潰破、壞死或淋巴管炎為PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，提示體內(nèi)感染過結(jié)核菌且有發(fā)病的高度可能性，或可能有活動性結(jié)核病灶［4］。

1.3 LTBI診斷標(biāo)準(zhǔn) PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，但雙肺影像學(xué)檢查均正常，且無肺外結(jié)核癥狀、體征，無低熱、盜汗、乏力等結(jié)核中毒癥狀，排除活動性結(jié)核病，確診為 LTBI［5］。

1.4 研究方法 所有患者月經(jīng)干凈后3～7d行子宮輸卵管造影。對于PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性者即LTBI者行子宮輸卵管造影前口服抗結(jié)核藥物1周，具體用藥情況：異煙肼0.3g、1次／d、頓服，利福平0.45 g、1次／d、頓服，共服7d。造影后繼續(xù)口服異煙肼、利福平2～3個月，同時服用保肝藥，預(yù)防藥物性肝損傷，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。停藥6個月后再考慮妊娠。

1.5 觀察指標(biāo) 不孕類型、輸卵管梗阻情況、自然受孕率＋輔助生殖助孕成功率、早孕流產(chǎn)率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組月經(jīng)周期異常率（包括頻發(fā)、稀發(fā)、閉經(jīng)及不規(guī)律陰道出血）、月經(jīng)量異常率（包括月經(jīng)量少、月經(jīng)量多）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。LTBI組中原發(fā)性不孕癥、單側(cè)或雙側(cè)輸卵管梗阻多于非LTBI組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。LTBI組妊娠受孕率低于非LTBI組，早孕流產(chǎn)率高于非LTBI組（均P＜0.05）［注：LTBI組17例受孕者中10例在停藥1～2年內(nèi)自然妊娠，剩余26例行輔助生殖助孕，助孕成功7例；而非LTBI組有27例在1～2年內(nèi)自然妊娠，剩余15例行輔助生殖助孕，4例助孕成功；LTBI組孕早期自然流產(chǎn)47.1%（8／17），非LTBI組孕早期自然流產(chǎn) 16.1% （5／31）］。見表1。

表1 2組原發(fā)性不孕類型、月經(jīng)周期和月經(jīng)量變化以及妊娠方式和結(jié)局比較 （例數(shù)，%）

3 討 論

結(jié)核菌不但可引起肺結(jié)核，而且可引起肺外多種器官的結(jié)核感染［6-7］，結(jié)核菌感染人體肺部后，大約1年內(nèi)可感染內(nèi)生殖器，首先侵犯輸卵管（90%～100%），然后累及子宮內(nèi)膜（50%～80%）、卵巢（20%～30%）、宮頸（10%～20%）［8］。由此可見，結(jié)核菌最先侵犯的部位是輸卵管，造成輸卵管積水、傘端粘連、扭曲、阻塞，如不及時診治，可使阻塞不可逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致不孕，對于年輕女性，可造成原發(fā)不孕，一旦子宮內(nèi)膜受到結(jié)核菌的破壞，患者的妊娠概率很低，故生殖器結(jié)核的早期診斷和輔助生殖技術(shù)助孕前的抗結(jié)核治療，是提高妊娠概率的首要措施［9］。

國外有學(xué)者報道，女性盆腔結(jié)核患者常常表現(xiàn)為不育（81.2%），且不育患者中多為原發(fā)不育（63.8%）［9］。本研究結(jié)果顯示，在36例存在 LTBI的不孕癥患者中，原發(fā)性不孕患者27例（75.0%），明顯高于非LTBI者的16例（38.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明在不孕癥患者診治過程中，篩查LTBI非常有價值，尤其是原發(fā)性不孕癥患者。

當(dāng)人體感染了結(jié)核菌后，雖然痰涂片陰性，無影像學(xué)征象，表現(xiàn)為LTBI，但此時結(jié)核菌可能已經(jīng)侵犯了輸卵管，結(jié)核菌可在局部潛伏很長時間，當(dāng)患者免疫力低下時，結(jié)核菌可迅速蔓延致輸卵管黏膜層，輸卵管周圍組織也可形成廣泛粘連，影響輸卵管蠕動，隨病情發(fā)展，結(jié)核菌可累計整個輸卵管，使輸卵管增粗僵直，管腔粘連、狹窄、阻塞，造成輸卵管不通，導(dǎo)致輸卵管性不孕。在發(fā)展中國家，生殖器結(jié)核是輸卵管性不孕的主要原因。本研究結(jié)果顯示，有LTBI的不孕癥患者，行子宮輸卵管造影顯示輸卵管阻塞（包括單側(cè)及雙側(cè)輸卵管阻塞）32例（88.9%），顯著高于無LTBI者的20例（47.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，不孕患者在進(jìn)行診治前，尤其在準(zhǔn)備行子宮、輸卵管造影前，一定先行PPD試驗(yàn)，排除LTBI，以免造成結(jié)核菌擴(kuò)散。

另外，嚴(yán)重的輸卵管結(jié)核可經(jīng)兩側(cè)子宮角蔓延至子宮腔，致使結(jié)核菌侵犯子宮內(nèi)膜，多數(shù)結(jié)核病灶局限于子宮內(nèi)膜，并隨月經(jīng)而周期性剝脫，不影響月經(jīng)量及月經(jīng)周期，如子宮內(nèi)膜充血嚴(yán)重，或形成潰瘍，可使患者月經(jīng)量增多，經(jīng)期延長或不規(guī)律陰道出血，隨著病情發(fā)展，結(jié)核菌侵犯宮內(nèi)膜面積越來越大，使正常內(nèi)膜面積縮小，可造成月經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)。陰道超聲檢查可表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜變薄，且呈不均質(zhì)改變。本研究結(jié)果顯示2組患者月經(jīng)周期及月經(jīng)量均無明顯變化?？赡芘c以下因素有關(guān)：①病例數(shù)量較少；②LTBI時間較短，結(jié)核菌尚未侵犯子宮內(nèi)膜，或只破壞了小部分子宮內(nèi)膜，未能引起月經(jīng)變化。如果結(jié)核菌侵犯了子宮內(nèi)膜不進(jìn)行及時治療，結(jié)核菌還可累及子宮頸，導(dǎo)致宮頸結(jié)核，造成宮頸肥大、糜爛、僵硬、分泌物增多等，影響精子進(jìn)入子宮腔。

當(dāng)結(jié)核菌侵犯了子宮內(nèi)膜時，可破壞子宮內(nèi)膜功能層及基底層，形成瘢痕、粘連，可使孕卵著床困難，從而導(dǎo)致不孕。黃瑜等［10］報道31例有生育要求的女性盆腔結(jié)核患者，歷經(jīng)10年僅有10例獲得妊娠，且無1例自然妊娠，均為體外授精-胚胎移植受孕，妊娠率僅32.3%。本研究結(jié)果顯示，LTBI患者受孕率為47.2%，低于非LTBI的73.8%（P＜0.05），而LTBI組自然流產(chǎn)率為47.1%，明顯高于非LTBI的16.1%（P＜0.05）?？赡芎拖铝幸蛩赜嘘P(guān)：妊娠后體內(nèi)雌激素升高，而雌激素利于結(jié)核分枝桿菌繁殖；孕婦微血管通透性增加便于結(jié)核菌進(jìn)入血液，加重LTBI，導(dǎo)致結(jié)核病，使患者缺氧加重，免疫力進(jìn)一步下降，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)。

由此可見，LTBI原發(fā)不孕比例明顯升高，可造成單側(cè)或雙側(cè)輸卵管不通，且雙側(cè)輸卵管不通的發(fā)病率明顯高于單側(cè)，但本研究結(jié)果顯示月經(jīng)周期及月經(jīng)量未發(fā)生明顯異常，可見結(jié)核菌侵犯女性生殖系統(tǒng)首先侵犯輸卵管，再由子宮角蔓延至子宮腔，侵犯子宮內(nèi)膜，當(dāng)子宮內(nèi)膜受損嚴(yán)重時，方可引起月經(jīng)變化，故LTBI患者在月經(jīng)異常發(fā)生之前往往已有輸卵管梗阻存在，雖然月經(jīng)正常，但可造成不孕。在臨床工作中對于不孕癥患者，尤其是對原發(fā)性不孕癥患者，在進(jìn)行診治及采用輔助生殖技術(shù)助孕前，一定先行PPD試驗(yàn)。一是排除LTBI；二是如PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性，在行子宮輸卵管造影前應(yīng)常規(guī)應(yīng)用抗結(jié)核藥，以防結(jié)核擴(kuò)散；三是如果存在LTBI，應(yīng)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，停藥6個月以上再考慮妊娠。對于因輸卵管阻塞所致不孕的患者，應(yīng)積極排除輸卵管結(jié)核，早期診斷、早期治療，在輸卵管損害未達(dá)到不可逆之前，爭取自然妊娠。

［1］ Druszczyńska M，Kowalewicz-Kulbat M，F(xiàn)ol M，et al.Latent M.tuberculosis infection-pathogenesis，diagnosis，treatment and prevention strategies［J］.Pol J Microbiol，2012，61（1）：3-10.

［2］ 林存智，王海榮，朱新紅，等.結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽性人群是否應(yīng)該接受化學(xué)預(yù)防治療［J／CD］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，23（8）：4169-4172.

［3］ 辛田田.結(jié)核潛伏感染診斷方法新進(jìn)展與臨床應(yīng)用［J］.中國人獸共患病學(xué)報，2013，29（4）：403-407.

［4］ 楊明.干擾素體外釋放酶聯(lián)免疫法在結(jié)核潛伏感染診斷分析［J］.醫(yī)學(xué)信息，2014，27（4）：357.

［5］ 彭超，王洪海.結(jié)核分枝桿菌潛伏感染診斷方法的新進(jìn)展［J］.生物技術(shù)通訊，2010，21（1）：107-111.

［6］ 賈晨光，李秀武，姚黎明，等.干擾素γ釋放試驗(yàn)診斷肺外結(jié)核的應(yīng)用價值［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，35（10）：1129-1131.

［7］ 趙磊，薛劍，趙濤，等.γ-干擾素釋放試驗(yàn)在肺外結(jié)核中的應(yīng)用［J］.臨床薈萃，2015，30（3）：319-321.

［8］ 孔北華.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.北京：高等教育出版社，2008：266-269.

［9］ Bahadur A，Malhotra N，Mittal S，et al.Second-look hysteroscopy after antitubercular treatment in infertile women with genital tuberculosis undergoing in vitro fertilization［J］.Int J Gynaecol Obstet，2010，108（2）：128-131.

［10］ 黃瑜，周瑩，陳蓉，等.女性盆腔結(jié)核的10年臨床診治經(jīng)驗(yàn)分析［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2013，22（11）：819-823.