復(fù)方萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋微丸型膠囊劑的研制

沙露平，鄒梅娟，程 剛

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

復(fù)方萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋微丸型膠囊劑的研制

沙露平，鄒梅娟，程 剛*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的制備復(fù)方萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋微丸。方法通過(guò)粉末層積法制備萘普生鈉載藥微丸，依次包腸溶層(ACRYL-EZE 93F)、埃索美拉唑鎂層、隔離層(Opadry YS-1-7027)，制備多層微丸。考察了萘普生鈉載藥微丸的制備工藝、腸溶層耐酸力及埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性。結(jié)果粉末層積法制備的目標(biāo)（700～830μm）萘普生鈉微丸具有較高載藥量，腸溶層的耐酸力符合要求，埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性較好。結(jié)論用多層包衣微丸的形式可以實(shí)現(xiàn)萘普生鈉腸溶-埃索美拉唑鎂速釋的釋藥模式，并且制劑的穩(wěn)定性較好。

藥劑學(xué)；多層微丸；粉末層積法；腸溶萘普生鈉；速釋埃索美拉唑鎂

Astrazeneca和Pozen公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的關(guān)節(jié)炎治療藥物Vimovo（腸溶萘普生和速釋埃索美拉唑鎂的復(fù)方制劑）已在歐盟獲準(zhǔn)上市，用于那些使用非甾體抗炎藥有發(fā)生胃潰瘍和（或）十二指腸潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)節(jié)炎類疾病的治療。腸溶型萘普生可以避免藥物對(duì)胃腸道的直接刺激[1]，而其因?qū)Νh(huán)氧化酶的抑制而造成的損傷僅僅通過(guò)改變劑型是避免不了的。實(shí)驗(yàn)表明將腸溶萘普生和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用在降低胃腸道副作用方面效果顯著。將埃索美拉唑鎂做成速釋型一是為了使其快速吸收起效，在萘普生沒(méi)有達(dá)到血藥峰濃度之前將胃內(nèi)pH值提高到4以上；二是為了避免拉唑類腸溶制劑普遍有的夜間酸突破現(xiàn)象[2]。Vimovo為多層包衣片劑，有兩種規(guī)格：500 mg腸溶萘普生/20 mg速釋埃索美拉唑鎂、375 mg腸溶萘普生/20 mg速釋埃索美拉唑鎂。

本研究仿照上市制劑設(shè)計(jì)思想，將片劑改制成微丸型膠囊劑，因?yàn)樵卺屗幮袨?、減輕不良反應(yīng)以及提高制劑安全性方面較片劑具有優(yōu)勢(shì)。本研究選用萘普生鈉替換萘普生，因?yàn)榍罢咴谒腥芙舛却?，體內(nèi)吸收速率更快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間更短。萘普生鈉和萘普生等效劑量比為1.1:1,作者仿制上市制劑的規(guī)格，通過(guò)等效換算，也研制了兩種規(guī)格，即550 mg腸溶萘普生鈉/20 mg速釋埃索美拉唑鎂和412.5 mg腸溶萘普生鈉/20 mg速釋埃索美拉唑鎂。圖1為市售制劑的顯微鏡剖面圖，從里到外依次是萘普生片芯、腸溶層、埃索美拉唑鎂層、隔離層、拋光層。圖2是自制微丸模型圖。

1 儀器與材料

UV-2000紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（美國(guó)Unico公司），JBZ-300型多功能微丸包衣造粒機(jī)（遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所），微型流化床包衣機(jī)（遼寧醫(yī)聯(lián)新藥研究所），ZRS-8L 智能溶出試驗(yàn)儀 （天津天大天發(fā)有限公司），JASCO-AT 130高效液相色譜儀（日本分光公司）。

微晶纖維素（日本旭化成公司），萘普生鈉（武漢欣欣佳麗生物科技有限公司）,雅克宜（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司），歐巴代（上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司，型號(hào)YS-1-7027），羥丙基甲基纖維素（上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司，型號(hào)E5），聚維酮(天津惠瑞化工科技有限公司)，埃索美拉唑鎂（濟(jì)南宏方德醫(yī)藥科技有限公司）。

Fig. 1 The micrograph of Vimovo in section圖1 市售制劑顯微鏡剖面圖（×10）

Fig. 2 The model diagram of the self-made pellet圖2 自制微丸模型圖

2 方法與結(jié)果

2.1 粉末層積法制備萘普生鈉微丸

2.1.1 萘普生鈉微丸處方及其制備工藝

萘普生鈉微丸的處方為：微晶纖維素空白丸芯（355～450μm）50 mg；0.014 mol·L-1氯化鈉適量；萘普生鈉182 g；微晶纖維素18 g。

萘普生鈉微丸的制備工藝：采用離心造粒法制備萘普生鈉微丸，原料藥過(guò)154μm篩，稱取一定量置于離心造粒機(jī)的飼料室中，以50 g （355～450μm）微晶纖維素空白丸核為母核， 0.014 mol·L-1NaCl溶液為潤(rùn)濕劑，設(shè)定主機(jī)轉(zhuǎn)速300 r·min-1，噴霧壓力0.2 Mpa，噴氣流量0.1 Nm3·h-1，噴液速度為3.0～3.5 mL·min-1，供粉速度為 1.0～1.2 g·min-1，鼓風(fēng)流量為12～15 L·min-1，拋光時(shí)間為3 min。取出，60℃下烘干0.5 h，用標(biāo)準(zhǔn)篩篩分。收取800～900μm微丸并計(jì)算收率。最后測(cè)得目標(biāo)微丸的載藥量為67.38%。

2.1.2 潤(rùn)濕劑的選擇

將萘普生鈉和微晶纖維素（10:1）200 g混合均勻，投入供粉室中，取355～450μm MCC空白丸核 50 g 于造粒鍋中，考察不同潤(rùn)濕劑對(duì)微丸質(zhì)量的影響。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)萘普生鈉遇水發(fā)粘，如果用水做潤(rùn)濕劑，微丸粘連非常嚴(yán)重，因此考慮采用適當(dāng)潤(rùn)濕劑分散藥物粘性，并且依靠藥物自身粘性使微丸成型。用體積分?jǐn)?shù)40%乙醇做潤(rùn)濕劑時(shí)依然會(huì)有粘連現(xiàn)象發(fā)生，60%乙醇由于揮發(fā)過(guò)快，藥物粉末不易于粘附到微丸表面，導(dǎo)致?lián)p失過(guò)大。用NaCl溶液做潤(rùn)濕劑時(shí)，目標(biāo)微丸收率要高于乙醇溶液，圓整度前者也要好于后者。而 NaCl 溶液濃度太小時(shí)微丸依然會(huì)發(fā)生粘連，所以最終選擇0.014 mol·L-1NaCl溶液做潤(rùn)濕劑。不同類型和相同類型不同比例潤(rùn)濕劑對(duì)微丸性狀和粒徑分布的影響見(jiàn)表1和圖3。

Table 1 Formulation and properties of pellets with different types and amounts of wetting agents表1 不同類型和比例潤(rùn)濕劑對(duì)微丸性狀的影響

Fig. 3 Size distribution of pellets with different types and amounts of wetting agents圖3 不同類型和比例潤(rùn)濕劑對(duì)微丸粒徑分布的影響

2.1.3 稀釋劑的選擇

由于萘普生鈉易吸潮，流動(dòng)性不好，影響供粉效果，因此考慮加入少量稀釋劑改善藥物流動(dòng)性，進(jìn)而改善微丸質(zhì)量。分別考察不加稀釋劑、藥物和微晶纖維素10:1、藥物和淀粉10:1的造粒效果，以目標(biāo)微丸收率、圓整度和脆碎度作為微丸質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不加稀釋劑的萘普生鈉造粒后微丸不圓整，而且收率較低，粒徑分布不均勻。加入一定量微晶纖維素或淀粉后，圓整度和粒徑分布明顯改善，且收率提高。但是微晶纖維素和淀粉對(duì)微丸質(zhì)量的影響沒(méi)有較大差異。作者選擇微晶纖維素做進(jìn)一步的考察。稀釋劑對(duì)微丸性狀和粒徑分布的影響見(jiàn)表2和圖4。

Table 2 Effect of diluents on the quality of pellets表2 稀釋劑對(duì)微丸性狀的影響

Fig. 4 The effect of diluents on size distribution of pellets圖4 稀釋劑對(duì)微丸粒徑分布的影響

2.1.4 稀釋劑用量的考察

選擇藥物和微晶纖維素比例為12:1、10:1、8:1進(jìn)行考察。

由表3和圖5所示，微晶纖維素的用量越大、微丸越圓整且收率越高，粒徑分布越均勻，兼顧微丸載藥量和微丸的質(zhì)量，決定采用藥物和微晶纖維素10:1的比例。

Table 3 Properties of pellets with different ratios of MCC and drug表3 不同微晶纖維素和藥物比例對(duì)微丸性狀的影響

Fig. 5 Size distribution of pellets with different ratios of MCC and drug圖5 不同微晶纖維素與藥物比例對(duì)微丸粒徑分布的影響

2.1.5 工藝因素的優(yōu)化

影響微丸收率的因素主要包括噴液速度（A）、供粉速度（B）、主機(jī)轉(zhuǎn)速（C），作者采用三因素三水平正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，篩選出最優(yōu)工藝。選擇因素水平見(jiàn)表4.

Table 4 Factors and levels of orthogonal test表4 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)因素水平

將選定的因素水平按 L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表安排試驗(yàn)，以800～900μm微丸收率、圓整度、脆碎度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，參考文獻(xiàn)[3]的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，括號(hào)內(nèi)標(biāo)示的百分?jǐn)?shù)為單因素的比較結(jié)果，綜合評(píng)價(jià)為各因素百分?jǐn)?shù)的相加值（最大者為最優(yōu)）。

通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看到，噴液速度（A）、供粉速度（B）、主機(jī)轉(zhuǎn)速（C）對(duì)微丸質(zhì)量均有影響，影響大小是主機(jī)轉(zhuǎn)速＞供粉速度＞噴液速度。通過(guò)綜合評(píng)分發(fā)現(xiàn)Test No.5為最優(yōu)工藝參數(shù)，即噴液速度3.0～3.5 mL·min-1、供粉速度為 1.0～1.2 g·min-1、主機(jī)轉(zhuǎn)速300 r·min-1。若噴液速度較供粉速度快，微丸易粘連；若供粉速度較噴液速度快，則藥粉飛揚(yáng)，損失較大；若噴液速度和供粉速度都快，則微丸不圓整；若主機(jī)轉(zhuǎn)速過(guò)快，則上藥層容易剝落，導(dǎo)致細(xì)粉多，同樣影響收率。由此可見(jiàn)，各因素水平必須協(xié)調(diào)好才能保證微丸最終質(zhì)量。正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

Table 5 The orthogonal design and experimental results表5 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2流化床包衣制備萘普生鈉腸溶微丸

2.2.1 腸溶衣材料的確定

目前常用的腸溶衣材料大都為聚丙烯酸樹脂類化合物，大多數(shù)腸溶衣材料都需加入增塑劑、抗黏劑、抗靜電劑等，且包衣后需老化，給生產(chǎn)帶來(lái)不便?？?lè)康公司的雅克宜 93F19255 是專用的微丸腸溶衣材料，屬預(yù)混粉末，直接加水配制即可，包衣后不需老化，工藝省時(shí)省力，所以本研究予以采用。

2.2.2 腸溶包衣液的配制

以水做溶媒，將雅克宜包衣粉配制成固含量為20%的混懸液，攪拌至少1 h，臨用前過(guò)450μm篩，在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。

2.2.3 腸溶包衣的工藝

使用底噴式流化床進(jìn)行腸溶包衣。稱取30 g萘普生鈉微丸于包衣桶中，預(yù)熱2 min，設(shè)定鼓風(fēng)頻率30 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3· h-1、進(jìn)風(fēng)溫度30～35℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于60℃下烘干0.5 h，備用。

2.2.4 萘普生鈉腸溶微丸釋放度的測(cè)定

取本品采用溶出度測(cè)定法（中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄XD）第一法裝置，以0.1 mol ·L-1鹽酸溶液750 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，于2 h立即吸取溶液10 mL，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。在上述酸液中加入0.2 mol·L-1磷酸鈉溶液250 mL，繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，于5、10、15、30、45、60 min，分別在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取10 mL溶液(同時(shí)補(bǔ)加同溫、同體積介質(zhì))，立即經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，用甲醇稀釋3倍，作為供試品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每粒的溶出量。限度為30 min內(nèi)溶出標(biāo)示量的80%以上。

2.2.5 包衣增重的考察

由于萘普生鈉在0.1 mol·L-1鹽酸中溶解度非常小，沒(méi)有包衣的萘普生鈉微丸在測(cè)定耐酸力時(shí)依然保持完整的微丸形狀，沒(méi)有崩解溶出。但是萘普生鈉非腸溶制劑在胃中的吸收還是很好的，有文獻(xiàn)報(bào)道它用pH 7.4的PBS做溶出介質(zhì)，體內(nèi)外相關(guān)性較好。因此萘普生鈉的腸溶層增重還是應(yīng)該謹(jǐn)慎考察，鑒于目前通過(guò)測(cè)定耐酸力來(lái)確定腸溶層增重的方法對(duì)萘普生鈉這種酸中溶解度小的藥物有一定局限性，作者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)將腸溶層增重定到20%，這個(gè)限度對(duì)一般藥物都能買足耐酸力的要求。圖6為微丸腸溶層增重到20%時(shí)和沒(méi)有包腸溶層微丸的溶出曲線。可見(jiàn)20%的腸溶層增重對(duì)藥物釋放影響不大。

Fig. 6 Drug release profiles of pellets with and without enteric coating圖6 有無(wú)腸溶包衣的萘普生鈉微丸的溶出曲線

2.3 埃索美拉唑鎂速釋微丸處方工藝研究

2.3.1 埃索美拉唑鎂層的處方及其制備工藝

埃索美拉唑鎂層的處方為：萘普生鈉腸溶微丸30 g，埃索美拉唑鎂1.0 g/1.4 g，羥丙甲纖維素1.4 g，碳酸鈉0.8 g，水40 mL。

埃索美拉唑鎂層的制備工藝為：使用底噴式流化床進(jìn)行包衣上藥。稱取30 g萘普生鈉微丸于包衣桶中，預(yù)熱2 min，設(shè)定鼓風(fēng)頻率30 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3·h-1、進(jìn)風(fēng)溫度35～38℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于40℃下烘干0.5 h，備用。

2.3.2 埃索美拉唑鎂速釋層釋放度的測(cè)定

通過(guò)測(cè)定埃索美拉唑鎂在不同pH溶液下的的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其在酸性條件下迅速降解，在pH 6.8的環(huán)境中2 h內(nèi)基本穩(wěn)定，pH 7.4條件下8 h內(nèi)基本穩(wěn)定，pH 11.0條件下最穩(wěn)定。所以選擇pH 7.4的磷酸鹽緩沖液作為埃索美拉唑鎂的溶出介質(zhì)。

取本品采用溶出度測(cè)定法（中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄XD）第一法裝置，以pH 7.4 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，依法操作，于5、10、15、30、45、60 min吸取溶液5 mL，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每粒的溶出量。限度為45 min內(nèi)溶出標(biāo)示量的80%以上。

2.3.3 埃索美拉唑鎂投料量及其固含量的確定

本研究的埃索美拉唑鎂包覆在萘普生鈉之外，二者比例是確定的，所以埃索美拉唑鎂的起始投料量尤為重要。從表6中可以看出，F(xiàn)1的溶媒最少，因此包上藥所用時(shí)間最短，但是埃索美拉唑鎂的載藥量剛超出最低限度不多，這樣不能保證每次都會(huì)在最低限度以上，有不合格的可能性，而且廠家如果將藥物含量?jī)H僅控制在超出最低標(biāo)示量以上一點(diǎn)點(diǎn)也會(huì)被視為故意偷工減料，不能稱之為高品質(zhì)的藥物。F4雖然藥物收率最多，但是所需上藥時(shí)間也最長(zhǎng)，而且因?yàn)镕4的溶媒多，干燥較慢，進(jìn)一步增加了上藥的時(shí)間。通過(guò)綜合比較藥物收率和載藥量，發(fā)現(xiàn)F3為最佳。

Table 6 Formulation of EPM loading complied with the high-dose specification表6 高劑量組所對(duì)應(yīng)的埃索美拉唑鎂投料量及固含量

從表7中可以看出，F(xiàn)6的藥物收率較大，比F5要節(jié)省原料藥，但是F6的溶媒要比F5多，包衣上藥的時(shí)間也會(huì)增大，由于F6的溶媒多，干燥較慢，包衣上藥的速率比F5小，進(jìn)一步增加了包衣上藥的時(shí)間。F7同時(shí)增加了原料藥的投料量和包衣時(shí)間，消耗較大。綜合考慮決定采用F5的處方做進(jìn)一步的考察。

Table 7 Formulation of EPM loading complied with the low-dose specification表7 低劑量組所對(duì)應(yīng)的埃索美拉唑鎂投料量及固含量

2.3.4 粘合劑的考察

在微丸不粘連的情況下選擇高、中、低三種濃度的粘合劑考察其對(duì)上藥率的影響。通過(guò)表 8可以看到，粘合劑用量在2.3%時(shí)藥物損失大，而粘合劑用量在3.2%和4.4%時(shí)對(duì)上藥率影響不大，所以選擇3.2%的粘合劑用量。

Table 8 Formulation of EPM loading with different proportion of binders（low-dose）表8 不同比例粘合劑對(duì)埃索美拉唑鎂上藥收率的影響

圖7是埃索美拉唑鎂層直接包衣上藥后的溶出曲線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明粘合劑用量大使溶出稍有滯后，而且粘合劑劑量大，微丸易粘連，上藥速率較小，導(dǎo)致上藥時(shí)間長(zhǎng)，所以選擇F5中3.2 %的粘合劑用量。

Fig. 7 Drug release profiles of formulation with and without binders圖7 加與不加粘合劑的藥物溶出曲線

2.3.5 崩解劑的考察

埃索美拉唑鎂的溶解度要好于奧美拉唑，但依然是微溶于水，因此考察了崩解劑對(duì)其溶出度的影響（見(jiàn)表9）。

Table 9 EPM loading formulation with and without drug disintegrants表9 加與不加崩解劑的埃索美拉唑鎂上藥處方

圖8是埃索美拉唑鎂層直接包衣上藥后的溶出曲線。通過(guò)對(duì)崩解劑的考察，發(fā)現(xiàn)有無(wú)崩解劑對(duì)溶出曲線影響不大，所以決定不加崩解劑。

Fig. 8 Drug release profiles of formulation with and without disintegrants圖8 加與不加崩解劑的藥物溶出曲線

2.4 保護(hù)層的制備

2.4.1 保護(hù)層材料的確定

埃索美拉唑鎂對(duì)光照、高濕、高溫都不穩(wěn)定。尤其是當(dāng)水分從制劑表面滲透到內(nèi)部后，會(huì)使腸溶材料的羧基解離出氫離子，使埃索美拉唑鎂嚴(yán)重降解，所以具有防潮避光作用的保護(hù)層尤為重要。卡樂(lè)康的歐巴代YS-1-7027配制方法簡(jiǎn)單省時(shí)，兼具防潮避光的功能，所以本研究予以選用。

2.4.2 保護(hù)層包衣液的配制

若選用純水分散，包衣速度不能過(guò)快，過(guò)快微丸易發(fā)生粘連，導(dǎo)致包衣效率低下，且需要較高進(jìn)風(fēng)溫度，這樣對(duì)埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定性有一定影響，所以選擇50%的乙醇溶液作為溶媒，固含量配制成5%，攪拌至少1 h，臨用前過(guò)450 μm篩，包衣過(guò)程中不斷攪拌。

2.4.3 保護(hù)層包衣的工藝

使用底噴式流化床進(jìn)行保護(hù)層包衣。稱取30 g上述制備的復(fù)方微丸于包衣桶中，預(yù)熱2 min，設(shè)定鼓風(fēng)頻率20 Hz、噴槍噴霧壓力為 0.2 MPa、恒流泵流速 0.8～1.0 mL·min-1、空氣流量0.8 Nm3·h-1、進(jìn)風(fēng)溫度46～50℃。待包衣液全部噴完，取出微丸于40℃下烘干0.5 h，備用。包衣增重為5%。

2.4.4 復(fù)方多層微丸的掃描電鏡圖

從圖9中可以看到腸溶層、埃索美拉唑鎂層、隔離層，說(shuō)明復(fù)方多層微丸在制劑工藝上是可行的，特別是兩種藥物一種為緩釋行為，一種為速釋行為。

Fig. 9 SEM cross-section image of the multiple-layer pellets圖9 多層微丸剖面電鏡掃描圖

2.5 復(fù)方制劑的穩(wěn)定性

采用鋁塑板復(fù)合膜袋包裝進(jìn)行加速試驗(yàn)（40±2℃、RH 75±5%），于1、2、3個(gè)月后取樣檢測(cè)。加速試驗(yàn)結(jié)果表明，萘普生鈉穩(wěn)定性較好，埃索美拉唑鎂稍有降解，總體上說(shuō)微丸外觀、藥物溶出度、含量都在合格范圍之內(nèi)。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表10。

Table 10 Stability of NAP/EPM compound pellets of three batches in accelerate test表10 三批萘普生鈉/埃索美拉唑鎂復(fù)方微丸在加速條件下的穩(wěn)定性

3 討論

粉末層積法在制丸過(guò)程中加入或摩擦產(chǎn)生的細(xì)粉不一定完全被丸核粘附，當(dāng)噴入潤(rùn)濕劑溶液時(shí)，那些細(xì)粉可能吸收水分而相互聚集成假核，即與正常核的大小及含藥量不同，而增加了體系中的丸核數(shù)量。在隨后的相同操作中，細(xì)粉也會(huì)層積在那些新形成的假核上，從而導(dǎo)致形成微丸含量不均勻，制劑過(guò)程中應(yīng)予以重視。

粘性較大的藥物在制備微丸的時(shí)候有一定難度，可以考慮用乙醇溶液分散粘性[4]，由于乙醇溶液揮發(fā)較快，分散效果可能不佳，這時(shí)還可以選擇無(wú)機(jī)鹽溶液[5]。

萘普生鈉是水溶性強(qiáng)堿弱酸鹽，若有水分滲入到丸芯內(nèi)部會(huì)解離出OH-，使腸溶材料的耐酸力降低，單方萘普生鈉腸溶制劑應(yīng)在包腸溶層之前包隔離層，避免二者相互作用，單方的拉唑類腸溶制劑也是在包腸溶層之前包隔離層。而本制劑在埃索美拉唑鎂外包隔離層，阻隔水分子，使埃索美拉唑鎂不被腸溶材料解離的H+降解，也使腸溶材料不被萘普生鈉解離出的OH-破壞，同樣起到了保護(hù)作用。

本制劑和原研制劑都是拉唑類藥物與腸溶材料直接接觸。Vmovo公開(kāi)的處方并沒(méi)有堿性調(diào)節(jié)劑，推斷埃索美拉唑鎂在包衣上藥時(shí)使用的是有機(jī)溶劑，這樣保證了埃索美拉唑鎂在溶媒中的穩(wěn)定性，也避免了腸溶材料中H+的解離，使二者在制劑過(guò)程中不會(huì)發(fā)生相互作用。本制劑中埃索美拉唑鎂包衣上藥用的是水做溶媒，也沒(méi)有發(fā)生變色，可能是其中的堿性調(diào)節(jié)劑在一定程度上對(duì)抗了腸溶材料的酸性，也可能是包衣過(guò)程中水分迅速揮干，不足以使腸溶材料解離。

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Study on the compound capsule of enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium pellets

SHA Lu-ping, ZOU Mei-juan, CHENG Gang*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016)

ObjectiveTo prepare the compound capsule containing enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium pellets.Methodnaproxen sodium pellets were developed in coating pan by powder layering technich which were coated with enteric layer (ACRYL-EZE 93F), esomeprazole magnesium, protection layer (Opadry YS-1-7027), sequentially. The preparation procedure of naproxen sodium pellets, the acid resistance of enteric layer and the stability of esomeprazole magnesium were evaluated.ResultsNaproxen sodium pellets had a relatively high drug loading. The acid resistance of enteric layer meet the requirement. Esomeprazole magnesium had a good stability.ConclusionCompound preparation of enteric-coated naproxen sodium and immediate-release esomeprazole magnesium can be realized in the dosage form of multiple-layer pellets.

pharmaceutics; multiple-layer pellets; powder layering technich; enteric-coated naproxen sodium ; immediate-release esomeprazole magnesium

R94

A

(本篇責(zé)任編輯：時(shí)碩坤)

（2015）01-0001-12

10.14146/j.cnki.cjp.2015.01.001

2014-04-01

沙露平(1988-)，女(回族)，遼寧撫順人，碩士研究生，Tel.13840381709,E-mail shaluping1988@163.com；

*通訊作者：程剛（1963-），男（漢族），遼寧康平人，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事藥劑學(xué)研究，Tel. 024-23986326，E-mail chenggang63@hotmail.com。