關于固體制劑車間定點溫濕度的解決方案與設計選型

王健明

（上海信誼藥廠有限公司制藥二廠，上海201200）

0 引言

隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展與人民生活水平的不斷提高，藥品對病患的療效也逐漸細分，各種針對性較強的新型藥品也不斷得到開發(fā)。而新藥品的研發(fā)對較為傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝提出了更具個性化的生產(chǎn)要求。

本文將闡述在固體制劑生產(chǎn)工藝中，如何為特定的生物類藥品生產(chǎn)制定以D級凈化為背景的定點溫度和濕度的個性化生產(chǎn)環(huán)境。

1 空氣除濕分類

空氣除濕就是降低空氣中的水分，按去除濕空氣中水分的方法原理可劃分為4類：

第1類是利用冷卻方法使水蒸氣在露點溫度下凝結(jié)分離；

第2類是利用壓縮的方法提高水蒸氣的分壓力，使之超過飽和點，成為水滴分離除去；

第3類是用液體吸濕劑的方法；

第4類是使用固體吸附劑的方法。經(jīng)過長期的應用實踐，對于生物凈化車間，冷凍除濕和吸附式除濕較為適用。

2 冷凍除濕和吸附式除濕的比較

2.1 冷凍除濕

2.1.1 冷凍除濕的原理

由于空氣在不同的溫度及能量下，空氣所能容納的水分是不同的，空氣中的水分含量隨著空氣溫度的降低而減小。當室外空氣通過表冷器時，空氣被表冷盤管冷卻降溫，空氣隨著溫度的降低，空氣中的水蒸氣逐漸凝結(jié)，并達到飽和狀態(tài)。當空氣的露點繼續(xù)降低時，空氣中的水蒸氣就變成凝結(jié)水并析出，使得空氣中的絕對含水量得到降低，從而達到了除濕目的。

2.1.2 冷凍除濕的缺點

冷凍除濕主要有以下2個缺點：

（1）不能獲得較低的露點溫度，冷凍除濕是依靠冷凍機中的冷媒循環(huán)以使空氣中的潛熱和顯熱降低的一種方法，如冷卻盤管的表面溫度低于0℃以下，會使得空氣的流動通道被結(jié)霜堵塞，無法完成后續(xù)的熱交換過程。

（2）無法獲得穩(wěn)定的溫濕度，由于所使用冷媒和制冷設備的特性，蒸發(fā)溫度會隨著外界溫度的變化而自動調(diào)整，導致被處理空氣無法獲得穩(wěn)定的溫濕度。

2.2 吸附式除濕

吸附式除濕是利用某些材料本身容易吸收水分的特點的一種空氣除濕方法，吸附式除濕可以分為濕式和干式兩種。

目前，較為常用的材料有氯化鋰和硅膠，濕式除濕是將飽和的氯化鋰溶液噴灑在需要除濕的空氣中，使其吸收空氣中的水分，然后將被稀釋的氯化鋰溶液加熱蒸發(fā)，重新獲得飽和溶液的一種除濕手段。在當前除濕工業(yè)中，干式除濕較濕式除濕有其更廣泛的應用領域。

2.2.1 干式除濕的原理

除濕轉(zhuǎn)輪在除濕段內(nèi)部由密封系統(tǒng)分為處理區(qū)域和再生區(qū)域，除濕轉(zhuǎn)輪以8～10 r/h的速度緩慢旋轉(zhuǎn)，以保證整個除濕為一個連續(xù)的過程。

當被處理空氣通過轉(zhuǎn)輪的處理區(qū)域時，其中的水蒸氣被轉(zhuǎn)輪中的吸濕介質(zhì)所吸附，水蒸氣同時發(fā)生相變，釋放出潛熱，轉(zhuǎn)輪也因吸收了水分而逐漸趨向飽和。此時，被處理空氣因自身的水分減少和潛熱釋放而變?yōu)楦蔁峥諝狻?/p>

同時，在再生區(qū)域，另一路空氣先經(jīng)過再生加熱器，變成高溫空氣（一般為100～140℃）并穿過吸濕后的飽和轉(zhuǎn)輪，使轉(zhuǎn)輪中被吸附的水分蒸發(fā)，從而恢復轉(zhuǎn)輪的除濕能力，再生空氣因水分的蒸發(fā)而變成濕空氣，通過再生風機將濕空氣排到室外。

2.2.2 干式除濕設備中的除濕轉(zhuǎn)輪

作為轉(zhuǎn)輪吸附式除濕，其最主要的核心部件是除濕轉(zhuǎn)輪，轉(zhuǎn)輪是由玻璃纖維和耐熱的陶瓷材料作為轉(zhuǎn)輪的內(nèi)部支撐載體，加以特殊的高效吸濕介質(zhì)材料（如高效硅膠或氯化鋰）而合成。高效吸濕劑加上轉(zhuǎn)輪自身的特殊蜂窩結(jié)構(gòu)，不僅保證了轉(zhuǎn)輪與空氣接觸的巨大比面積，也提高了轉(zhuǎn)輪的吸濕效率，增強了吸濕能力。同時，轉(zhuǎn)輪可通過氣體吹掃清洗，以便除去轉(zhuǎn)輪表面的一些機械污染物質(zhì)，如灰塵、油污等。

在生物制藥潔凈室的設計中，因氯化鋰轉(zhuǎn)輪在使用過程中會有少量氯化鋰顆粒從轉(zhuǎn)輪上剝離，導致二次污染潔凈空氣，造成藥品生產(chǎn)中潛在的質(zhì)量風險，故不被采用。而硅膠轉(zhuǎn)輪由于其優(yōu)良的特性被得到廣泛的應用，表1為兩種除濕轉(zhuǎn)輪材料的性能比較。

2.2.3 帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成

圖1為凈化系統(tǒng)中帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成。

表1 兩種除濕轉(zhuǎn)輪材料的性能比較

圖1 凈化系統(tǒng)中帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成

3 項目的提出

我廠是一家固體制劑生產(chǎn)企業(yè)，長期以來對藥品的生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度均無特殊的要求，只需符合GMP的規(guī)定就行，即溫度在18～26℃、相對濕度在45%～65%。

近年來，我廠研發(fā)了新藥復方甲氧那明膠囊，主治呼吸道各類疾病，其在加工工藝上有別于現(xiàn)有藥品，其本身的分子鏈之間會殘留水分，且暴露在空氣中會在短時間內(nèi)吸附水分，這一特性使得在膠囊充填工序時會導致裝量不準、差異過大。

更大的問題是，經(jīng)過一定時間的充填生產(chǎn)后，由于吸附了水分，物料本身粘結(jié)成塊狀，使設備無法正常運行，爾后需多次清理物料，這樣就會造成浪費，長期以來該產(chǎn)品的成品率遠低于正常水平。因此，只有設計一套符合產(chǎn)品特性的空調(diào)設備，用以降低其生產(chǎn)環(huán)境中的空氣溫度和含水量，才能穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量，提高藥品產(chǎn)量。

依據(jù)生產(chǎn)和工藝累計的數(shù)據(jù)，需要對該產(chǎn)品的充填工序提供D級凈化背景、溫度低于20℃、相對濕度低于20%、絕對含水量低于2.0 g/kg干空氣的封閉環(huán)境，以降低產(chǎn)品在充填過程中吸收的空氣中的水分。

圖2 采用干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的改造方案

4 干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的設計

我廠對當前的生產(chǎn)布局以及空調(diào)系統(tǒng)作相應調(diào)整，以確保該區(qū)域?qū)ζ渌块g均保持正壓，使其不會受中央空調(diào)的影響，而該區(qū)域的空調(diào)機組是實現(xiàn)這一目標的重要因素，擬采用兩級表冷加硅膠轉(zhuǎn)輪的低溫、低濕空調(diào)機組。圖2為采用干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的改造方案。

4.1 設計依據(jù)及參數(shù)

4.1.1 設計依據(jù)

該系統(tǒng)改造方案的設計依據(jù)有：

（1）GB50019—2003《采暖通風與空氣調(diào)節(jié)設計規(guī)范》；

（2）GB50073—2001《潔凈廠房設計規(guī)范》；

（3）GB50457—2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》；

（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，2010年修訂版；

（5）GB50016—2006《建筑設計防火規(guī)范》；

（6）GB50243—2002《通風與空調(diào)過程施工質(zhì)量驗收規(guī)范》；

（7）GB50242—2002《建筑給水排水及采暖工程施工質(zhì)量驗收規(guī)范》。

4.1.2 工藝要求

該系統(tǒng)改造方案的工藝要求有：（1）使用區(qū)域：膠囊充填操作室；（2）區(qū)域總體積：16 m2×2.6 m=41.6 m3（完整為42 m3）；（3）凈化等級：D級，換氣數(shù)為20 次/h；（4）設備功率：膠囊充填機1臺3 kW、除塵機1臺1.5 kW；（5）操作員工：1名。

4.1.3 設計參數(shù)

4.1.3.1 室外氣象參數(shù)（上海地區(qū)）

（1）夏季?？照{(diào)室外計算干球溫度：34.4℃；空調(diào)室外計算濕球溫度：27.9℃；空調(diào)室外計算日平均溫度：30.8℃；通風室外計算干球溫度：31.2℃；大氣壓力：1 005.4 hPa；平均風速：3.1 m/s。

（2）冬季?？照{(diào)室外計算干球溫度：-2.2℃；采暖室外計算干球溫度：-0.3℃；空調(diào)室外計算相對濕度：75%；通風室外計算干球溫度：4.2℃；大氣壓力：1 025.4 hPa；室外風速：2.6 m/s。

4.1.3.2 充填室內(nèi)參數(shù)

干球溫度：（19±1）℃；相對濕度：15%±5%；送風量：1 000 m3/h；回風量：850 m3/h；壓差：+10 Pa；容積：42 m3；換氣次數(shù)：21 次/h。

4.2 設計計算

4.2.1 熱負荷

該系統(tǒng)中的熱負荷包括：

（1）圍護熱負荷Q建（系數(shù)取50 W/m2）：Q建=16×0.05=0.8 kW；

（2）設備熱負荷Qsb（主要是電動機）：Qsb=（3+1.5）×0.25（經(jīng)驗系數(shù)）≈1.2 kW；

（3）照明熱負荷Q燈（系數(shù)取20 W/m2）：Q燈=16×0.02≈0.3 kW；

（4）人員熱負荷Q人（每人散熱量，按文獻表5-1“每個人散熱量及散濕量”中，按中度勞動20℃?。篞人=0.174×1=0.174 kW；

總熱負荷ΣQ=Q建+Qsb+Q燈+Q人=0.8+1.2+0.3+0.174≈2.5 kW。

4.2.2 濕負荷

該系統(tǒng)中的濕負荷包括：

（1）人員濕負荷D人（每人散濕量，按文獻表5-1“每個人散熱量及散濕量”中，按中度勞動20℃?。篋人=0.145×1=0.145 kg/h；

（2）室內(nèi)圍護結(jié)構(gòu)濕負荷，室外氣象參數(shù)的絕對含水量取21.5，室內(nèi)絕對含水量取2，則墻體濕負荷D墻=16×2.6×0.2（經(jīng)驗濕度系數(shù)）×（21.5-2）=162 g/h=0.162 kg/h；門濕負荷D門=1×2.1（高度）×1.2（門寬）×5（每次開門時間）×10（每小時開門次數(shù)）×0.3（風速）×1.2×（21.5-2）=885 g/h=0.885 kg/h；

總濕負荷ΣD=D墻+D門+D人=0.162+0.885+0.145=1.21 kg/h。

4.2.3 風量及冷熱量計算

（1）送風量Ls=16×2.6×20×1.1（另需計入風管漏風量10%）≈915 m3/h，現(xiàn)完整以1 000 m3/h計；

（2）新風量Lf取150 m3/h，（滿足每人≥40 m3/h要求），回風量取830 m3/h；

（3）新風比Φ=新風/送風=150/830≈18%；

（4）混合點空氣焓的計算：

式中ih——混合點空氣焓，kcal/kg；

in——室內(nèi)空氣焓，kcal/kg，這里取溫度20℃、濕度19%時的焓值為5.8；

Φ——新風比；

iw——室外空氣焓，kcal/kg，這里取溫度34.4℃、濕球溫度27.9℃時的焓值為21.4。

（5）混合點干球溫度的計算：

Th=Tn+Φ×（Tw-Tn）=19+0.18×（34.4-19）=21.8℃

式中Th——混合點的干球溫度，℃；

Tn——室內(nèi)空氣的干球溫度，℃；

Tw——室外空氣點的計算溫度，℃；

Φ——新風比。

（6）混合點絕對濕度的計算：

Dh=Dn+Φ×（Dw-Dn）=2+0.18×（21.5-2）=5.51g/kg

式中Dh——混合點的絕對濕度，g/kg；

Dn——室內(nèi)空氣的絕對濕度，g/kg，這里按工藝要求取2 g/kg；

Dw——室外空氣混合點的絕對濕度，g/kg；

Φ——新風比。

（7）前表冷冷量的計算：

式中Qc1——前表冷冷量，kcal/h；

Ls——空調(diào)機組處理風量，m3/h；

Th——混合點的溫度，℃；

Td——表冷器出風溫度，℃，這里取10.5℃；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃。

（8）送風濕差的計算：

式中 Δd1——送風濕差，g/kg；

ΣD——余濕量（即濕負荷），g/kg；

Ls——空調(diào)機組處理風量，m3/h；

ρ——空氣密度，kg/m3。

（9）轉(zhuǎn)輪送風點濕量的計算：

d=2（室內(nèi)狀態(tài)點的絕對含水量）-1（工廠經(jīng)驗參數(shù)）=1 g/kg

（10）轉(zhuǎn)輪除濕量的計算：

（11）送風溫差的計算：

Δt=ΣQ×860/（ρ×c×Ls）=（2.5×860）/（1.2×0.24×830）=8.5 ℃

式中 Δt——送風溫差，℃；

ΣQ——總熱負荷，kW；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃；

Ls——空調(diào)機組處理風量，m3/h。

（12）送風溫度的計算：

式中ts——送風溫度，℃；

Δt——送風溫差，℃；

Tn——室內(nèi)溫度，℃。

（13）后表冷冷量的計算：

式中Qc2——后表冷冷量，kcal/h；

Te——轉(zhuǎn)輪出口溫度，℃；

Tf——后表冷出口溫度，℃；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

Ls——空調(diào)機組處理風量，m3/h。

（14）再生熱負荷的計算：

式中Qr——再生熱負荷，kW；

Lsr——轉(zhuǎn)輪再生處理風量，m3/h，轉(zhuǎn)輪再生處理風量為空調(diào)機組風量的1/3，工廠經(jīng)驗；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃；

Δt——轉(zhuǎn)輪進出風溫差，℃，這里設為120℃。

（15）總的制冷量的計算：

（16）冷凍水量的計算：

式中G——冷凍水量，t/h；

ΣQC——總的制冷量，kW；

Δt——進出水溫差，取5℃。

4.3 工藝參數(shù)與各狀態(tài)關系

通過上述方法的計算可得到各狀態(tài)下的風量、溫度、濕度與含濕量參數(shù)（表2），對其中溫度與含溫量在各狀態(tài)下的關系如圖3所示。

表2 各狀態(tài)下的風量、溫度、濕度與含濕量參數(shù)

圖3 溫度與含溫量在各狀態(tài)下的關系

4.4 選型結(jié)論

由上述理論計算和各狀態(tài)關系，經(jīng)與供應商的協(xié)商和討論，最終確定采購1臺BXLSF-25組合式轉(zhuǎn)輪除濕空調(diào)機組。

5 結(jié)語

本文所探討的定點溫濕度的解決方案，還需注意的幾個問題：

5.1 空調(diào)機組冷源供給方式的確定

空氣冷卻所采用的冷源可分為氟利昂直接蒸發(fā)式和間接制成冷水兩種。由于本文所及的項目所需控制的空間較小，所需的冷量少，因而沒有選擇使用中央空調(diào)冷水機組直接供冷。一方面，可以靈活啟用該區(qū)域的轉(zhuǎn)輪空調(diào)機組而不受其他因素的限制，在某些情況下實現(xiàn)轉(zhuǎn)輪空調(diào)機組的獨立運行，也不需啟動大型冷凍機組，避免浪費不必要的能源；另一方面，南方地區(qū)季節(jié)性陰冷潮濕，晝夜溫差大，如采用直接蒸發(fā)式供冷，氟利昂冷媒在表冷器中不能完全蒸發(fā)，使表冷器的表面溫度低于0℃，致使表面嚴重結(jié)霜，最終堵塞通風通道，完全破壞了空調(diào)機組的運行。鑒于此，本項目采用了單獨冷水機組為該轉(zhuǎn)輪空調(diào)機組供冷。運行至今，避免了上述情況的發(fā)生。

5.2 與GMP的符合性

GMP對設備明確規(guī)定需要經(jīng)過從URS到PQ的確認過程，才能投入正常使用。

用戶需求（URS）：需要與供應商確認的有工藝和性能、安全、安裝區(qū)域或位置、安裝環(huán)境、電力、實施的公用系統(tǒng)、外觀材質(zhì)、控制系統(tǒng)、清潔、文件、設備轉(zhuǎn)運、服務與維護、驗證等。在設備供應的意向階段，將可能存在的問題和要求以文件的形式加以固化，并作為供應商的投標文件的組成部分，對以后設備驗收以及商務履約有極大的益處。

設計確認（DQ）：在中標后，應就設備的細節(jié)進行詳細地協(xié)商，可以涵蓋URS文件中的部分或全部要求，并在此基礎上對其做出詳細的約定，最終形成雙方達成一致的設計文件。經(jīng)質(zhì)量部門批準后，方可簽訂正式商務合同，供貨商方可進行制造。

工廠驗收（FAT）：對設備按雙方約定并經(jīng)批準的方案在制造工廠進行現(xiàn)場測試，主要涉及設備文件、設備安裝現(xiàn)場、公用工程連接、安全性能、設備構(gòu)造、操作控制、運行狀態(tài)。確認得到認可表示該設備的生產(chǎn)制造過程符合要求，可以協(xié)商發(fā)運事宜。

設備現(xiàn)場驗收（SAT）：由于該設備是整體運輸，以及前期的FAT只對該設備做了靜態(tài)的確認，還應做現(xiàn)場驗收。SAT得到批準后，可以安排對該設備進行正式安裝，連接必需的公用配套實施。

安裝/運行確認（IQ/OQ）：與其他新購設備基本相同，是按照供貨商提供的公用配套圖紙按圖施工完成后，進行試運行，形成SOP，為PQ做好準備。

性能確認（PQ）：由于上述確認過程均未有實際生產(chǎn)的熱、濕負荷，只能被認為是對設備運轉(zhuǎn)狀態(tài)的檢查，而轉(zhuǎn)輪空調(diào)機組性能的優(yōu)劣或是否符合設計文件的要求，只有通過性能確認才能認定，其是對設備的全負荷的現(xiàn)場性能檢測。測定的項目包括：在當時天氣條件與全負荷生產(chǎn)狀態(tài)下，被處理空氣按前冷、轉(zhuǎn)輪、后冷以及送風狀態(tài)等控制點測定其溫度、濕度、含水量以及回風、新風和送風的風量，生產(chǎn)區(qū)域檢測送風量、回風量、壓差梯度，達到設計溫濕度的時間、自凈時間、懸浮粒子數(shù)、沉降菌以及溫濕度的分布均勻度等指標。

[1]陸耀慶主編.供暖通風設計手冊[M].中國建筑工業(yè)出版社，1987.

[2]陸耀慶主編.實用供熱空調(diào)設計手冊[M].中國建筑工業(yè)出版社，2007.