早產(chǎn)兒早期微生態(tài)干預(yù)的臨床觀察

喬 木，張麗靜，邱銳琴，杜志云，李寶琪，姚文秀

（河北省秦皇島市第一醫(yī)院新生兒科，河北 秦皇島066000）

腸道微生態(tài)系統(tǒng)在維持人體健康中發(fā)揮著重要作用，腸道正常菌群與宿主之間相互依賴(lài)，相互制約，共同維持人體腸道的微生態(tài)平衡。新生兒腸道菌群定植是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與正常足月兒相比，早產(chǎn)兒胃腸道菌群多態(tài)性更加薄弱，健康菌群定植明顯延遲，導(dǎo)致早產(chǎn)兒致病菌定植增加、免疫功能發(fā)育不健全以及感染增加。本研究從臨床實(shí)際工作出發(fā)，對(duì)我院住院早產(chǎn)兒早期補(bǔ)充益生菌制劑，觀察其對(duì)臨床消化道癥狀改善、調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育及降低院內(nèi)感染的作用，從成本-效益方面綜合入手探討益生菌對(duì)早產(chǎn)兒的應(yīng)用價(jià)值，旨在為新生兒科早期預(yù)防性應(yīng)用微生態(tài)制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年7月收入我院新生兒科并具完整病歷資料的住院早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患兒家屬均簽屬知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由本院產(chǎn)科或外院產(chǎn)科出生后未滿(mǎn)3h即轉(zhuǎn)入我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產(chǎn)兒；②住院至少7d以上；③胎齡＜37周，體質(zhì)量＜2 500g；④排除嚴(yán)重心肺疾病、免疫缺陷、大量應(yīng)用激素及消化道畸形需長(zhǎng)期禁食水者。據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)共納入研究對(duì)象150例。其中早破膜63例，妊娠期高血壓疾病63例，其他24例；分娩方式為剖宮產(chǎn)120例，經(jīng)陰道產(chǎn)30例；吸吮方式為自吮120例，鼻飼30例；有靜脈營(yíng)養(yǎng)33例，無(wú)靜脈營(yíng)養(yǎng)117例；出現(xiàn)黃疸132例，未出現(xiàn)18例。隨機(jī)分為治療組75例，男性49例，女性26例，胎齡32～37周，平均（34.27±1.27）周，出生體質(zhì)量1.62～2.50kg，平均（2.06±0.43）kg，開(kāi)奶時(shí)間為生后（6.33±4.13）h，母親年齡25～36歲，平均（30.25±4.88）歲；對(duì)照組75例，男性47例，女性28例，胎齡32～37周，平均（34.37±1.42）周，出生體質(zhì)量1.57～2.59kg，平均（2.08±0.50）kg，開(kāi)奶時(shí)間為生后（6.36±3.98）h，母親年齡25～36歲，平均（30.60±4.75）歲。2組胎齡、性別、出生體質(zhì)量、分娩方式、開(kāi)奶時(shí)間、產(chǎn)婦年齡、吸吮方式、早產(chǎn)原因及抗生素應(yīng)用等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 臨床治療 所有受試對(duì)象均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組制定的早產(chǎn)兒管理指南進(jìn)行管理［1］，根據(jù)原發(fā)病情況進(jìn)行基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情需要選擇性給予靜脈輸注抗生素，有缺氧及呼吸困難患兒給予相應(yīng)的氧療，如頭罩、經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）及呼吸機(jī)輔助通氣，黃疸患兒行藍(lán)光照射。2組給予相同品牌低出生體質(zhì)量嬰兒配方奶喂養(yǎng)，早期不能吸吮者給予鼻飼喂養(yǎng)，等吸吮和吞咽反射協(xié)調(diào)后改經(jīng)口喂養(yǎng)。除一般治療外，治療組開(kāi)奶后即給予雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（0.5g，3次／d，活菌量約為1.0×107CFU／g），溶于溫開(kāi)水1mL經(jīng)口或鼻胃管服用，對(duì)照組在治療組干預(yù)時(shí)間點(diǎn)給予等量溫開(kāi)水?？陲曇嫔?d后抽血進(jìn)行血細(xì)菌培養(yǎng)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別記錄2組患兒每次喂奶量、開(kāi)奶時(shí)間和最后全胃腸喂養(yǎng)時(shí)間，記錄發(fā)生喂養(yǎng)不耐受的例數(shù)（出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時(shí)暫停腸道喂養(yǎng)并停止口飼益生菌，再次開(kāi)奶后同時(shí)開(kāi)始口飼益生菌）。記錄2組患兒住院期間每日大便頻次及性狀，溫鹽水灌腸次數(shù)和腹瀉發(fā)生率以及2組患兒出生體質(zhì)量，每日測(cè)體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量增長(zhǎng)速度，記錄體質(zhì)量恢復(fù)至出生體質(zhì)量所需時(shí)間。記錄2組患兒院內(nèi)感染的發(fā)生率及平均住院時(shí)間，運(yùn)用成本-效益分析法比較2組患兒住院期間的平均費(fèi)用。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 若出現(xiàn)下列情況之一為喂養(yǎng)不耐受：①胃潴留即胃殘余量≥前次喂養(yǎng)量50%（每3 h）；②頻繁嘔吐（嘔吐≥3次／d）或者腹脹或者兩者皆有；③打亂腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃包括減少、延遲或停止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)）［2］。溫鹽水灌腸次數(shù)：早產(chǎn)兒連續(xù)2d無(wú)排便即給予溫鹽水灌腸。院內(nèi)感染參照衛(wèi)生部2001年1月2日頒布的“醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)”。成本-效益分析法［3］是比較單個(gè)或多個(gè)藥物治療方案之間或其他干預(yù)所消耗的成本和由此產(chǎn)生的效益的一種方法，要求成本和效益均用貨幣來(lái)表示，通常情況下只有效益不低于成本的方案才是可行方案。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組消化道情況比較 治療組喂養(yǎng)不耐受、腹瀉的例數(shù)均明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組達(dá)全胃喂養(yǎng)時(shí)間和溫鹽水灌腸次數(shù)也均明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）；2組需靜脈營(yíng)養(yǎng)的例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組生長(zhǎng)發(fā)育和院內(nèi)感染情況比較 治療組恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間少于對(duì)照組（P＜0.05），體質(zhì)量增長(zhǎng)速度快于對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組發(fā)生院內(nèi)感染8例（呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎3例，敗血癥1例，上呼吸道感染1例，鵝口瘡2例，尿路感染1例），治療組發(fā)生院內(nèi)感染2例（呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1例，上呼吸道感染1例），治療組院感發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 治療組血細(xì)菌培養(yǎng)均未見(jiàn)長(zhǎng)型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長(zhǎng)。

2.4 成本-效益分析 2組住院日及費(fèi)用比較：以對(duì)照組患兒住院期間平均住院費(fèi)用為常規(guī)治療成本，以治療組患兒住院期間平均住院費(fèi)用為干預(yù)成本。常規(guī)治療成本=（10 287.41±5 015.74）元，干預(yù)成本=（8 926.29±3 101.93）元，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（0.5g×24片／盒，內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司制藥）價(jià)格參照我院以24.23元／盒計(jì)算。投入成本=住院期間治療組較對(duì)照組多支付的雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片費(fèi)用=24.23／24×3×11.97=36.25元，效益=干預(yù)成本較常規(guī)治療成本節(jié)約費(fèi)用=10 287.41-8 926.29=1 361.12元，效益／投入成本=1 361.12／36.25=37.55∶1。治療組平均住院時(shí)間和住院費(fèi)用少于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 2組消化道情況比較Table 1 Comparison of gastrointestinal function between two groups（n=75）

表2 2組恢復(fù)出生體質(zhì)量時(shí)間、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度和院內(nèi)感染率比較Table 2 Comparison of birth body mass recovery time，body mass growth and incidence of hospital infection between two groups（n=75）

表3 2組住院時(shí)間和住院費(fèi)用比較Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

表3 2組住院時(shí)間和住院費(fèi)用比較Table 3 Comparison of hospitalization time and costs between two groups（n=75±s）

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3 討 論

隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑是在微生態(tài)學(xué)理論指導(dǎo)下，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，保持微生態(tài)平衡，提高宿主健康水平或增進(jìn)健康的益生菌及其代謝物和生長(zhǎng)促進(jìn)物質(zhì)的制品。益生菌是在改善腸道菌群平衡的基礎(chǔ)上有利于宿主健康的活菌，目前已開(kāi)始應(yīng)用于新生兒臨床。新近發(fā)表的多個(gè)益生菌在新生兒應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析顯示補(bǔ)充益生菌可以預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生［4-6］，促進(jìn)全身免疫成熟［7］，降低新生兒病死率［8］，在變應(yīng)性疾病的預(yù)防中亦發(fā)揮一定的作用［9-10］。金雙歧是國(guó)內(nèi)主要益生菌制劑之一，為長(zhǎng)型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片，每片含長(zhǎng)雙歧桿菌活菌量不低于0.5×107CFU，保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌均應(yīng)不低于0.5×106CFU，這3種細(xì)菌為健康人腸道正常菌群，經(jīng)口給藥后可以分別定植在腸道的上、中、下部位，上部嗜熱鏈球菌為需氧菌，繁殖速度最快，12h內(nèi)達(dá)高峰，中部乳桿菌為兼性厭氧菌，24h進(jìn)入生長(zhǎng)穩(wěn)定期，下部雙歧桿菌為厭氧菌，48h進(jìn)入生長(zhǎng)穩(wěn)定期。這樣就組成了一個(gè)在不同條件下都能生長(zhǎng)，作用快而持久的聯(lián)合菌群，在整個(gè)腸道黏膜表面形成一道生物屏障。

新生兒出生時(shí)胃腸道是無(wú)菌的，生后數(shù)小時(shí)便有細(xì)菌從周?chē)h(huán)境中進(jìn)入新生兒的胃腸道。早產(chǎn)兒尤其是NICU住院者多因經(jīng)剖官產(chǎn)出生、無(wú)法母乳喂養(yǎng)、接受抗生素治療以及受到監(jiān)護(hù)單元嚴(yán)格限菌環(huán)境等的不利影響，使健康菌群定植明顯延遲，出生后腸道微生態(tài)系統(tǒng)不能正常建立，早產(chǎn)兒腸道定植的細(xì)菌種類(lèi)和數(shù)量與足月兒和成年人明顯不同，其微生態(tài)的改變至2歲時(shí)才接近成年人。且因?yàn)樵绠a(chǎn)兒腸管約為身長(zhǎng)的8倍，腸道黏膜下組織薄弱，表面黏液分泌少，彈力纖維不發(fā)達(dá)，肌層薄，導(dǎo)致其消化功能低下、胃腸動(dòng)力不足，極易發(fā)生便秘及喂養(yǎng)不耐受，延長(zhǎng)胃腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，增加晚發(fā)型感染和膽汁瘀積的發(fā)生。因此，早產(chǎn)兒的消化道問(wèn)題一直是新生兒科治療的重點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，口服金雙歧可減少早產(chǎn)兒嘔吐、腹脹和胃潴留的消化道癥狀，避免胃腸不耐受的發(fā)生，減少溫鹽水灌腸次數(shù)，縮短恢復(fù)至出生時(shí)體質(zhì)量的時(shí)間及達(dá)到全胃腸營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間。提示口服金雙歧可以避免早產(chǎn)兒消化道正常細(xì)菌定植延遲，改善胃腸動(dòng)力，促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育。

早產(chǎn)兒極易感染，且臨床表現(xiàn)不典型，目前尚缺乏及時(shí)、特異、敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，使得早產(chǎn)兒感染不易早期發(fā)現(xiàn)，病死率高達(dá)10%～20%，因此臨床上對(duì)于早產(chǎn)兒的治療存在大量預(yù)防性應(yīng)用抗生素以及缺乏明確感染證據(jù)過(guò)度應(yīng)用抗生素的情況。這對(duì)于感染性疾病的治療發(fā)揮了一定的積極作用，但由于抗生素的應(yīng)用破壞了腸道正常菌群及屏障功能，導(dǎo)致院內(nèi)感染的發(fā)生率出現(xiàn)隨抗菌素聯(lián)合應(yīng)用的種類(lèi)增多而增加的趨勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前早產(chǎn)兒院內(nèi)感染發(fā)生率約為17%～25%，國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，益生菌可通過(guò)加強(qiáng)腸內(nèi)細(xì)胞連接、增強(qiáng)黏膜抵抗細(xì)菌易位及其毒素的屏障功能，修飾宿主對(duì)微生物產(chǎn)物的應(yīng)答，增強(qiáng)免疫球蛋白A的黏膜應(yīng)答，促進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，抑制病原體的生長(zhǎng)，以及對(duì)潛在病原體的競(jìng)爭(zhēng)性排異，從而保護(hù)宿主免受胃腸道和尿道等部位的嚴(yán)重感染［11-12］。本組研究結(jié)果顯示治療組院內(nèi)感染的發(fā)生率低于對(duì)照組，考慮早期應(yīng)用金雙歧可以恢復(fù)或提供腸道發(fā)育成熟及維持穩(wěn)態(tài)所需要的細(xì)菌株，建立完整的腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，減少內(nèi)源性感染，從而對(duì)預(yù)防新生兒院內(nèi)感染起到一定的臨床效果。

成本-效益分析法是通過(guò)對(duì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)方案的全部預(yù)期成本和全部預(yù)期效益比較來(lái)分析和評(píng)價(jià)方案的可行性，采用貨幣化的方法轉(zhuǎn)化評(píng)價(jià)方案的投入與產(chǎn)出。當(dāng)效益大于成本時(shí)，方案具有經(jīng)濟(jì)性和可行性［13］。在本研究中，以住院期間治療組較對(duì)照組多支付的金雙歧藥費(fèi)為投入成本，治療組較對(duì)照組出院時(shí)節(jié)省費(fèi)用為效益，結(jié)果顯示效益成本比率為37.55∶1，尚不包括患兒家長(zhǎng)因探視患兒所產(chǎn)生的誤工費(fèi)、交通費(fèi)用，以及因減少住院時(shí)間、提前出院給患兒其他家庭成員減少的痛苦及無(wú)形成本。故微生態(tài)制劑金雙歧早期干預(yù)較常規(guī)治療有明確的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，可減少患兒家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

益生菌使用的安全性一直是我們所關(guān)注的，益生菌使用中最重要的問(wèn)題之一是感染和菌血癥。對(duì)于有先天性免疫缺陷的患兒、器官移植或癌癥患兒益生菌要慎重使用，本研究中所有患兒對(duì)口服或鼻飼金雙歧均耐受良好，血細(xì)菌培養(yǎng)均未見(jiàn)有益生菌生長(zhǎng)。

總之，對(duì)早產(chǎn)兒早期給予口服微生態(tài)制劑金雙歧，臨床療效顯著，不但可減少胃腸道反應(yīng)、避免喂養(yǎng)不耐受、促進(jìn)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育，還可以降低院內(nèi)感染發(fā)生，同時(shí)還具有較大的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義，可減輕患兒家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和并發(fā)癥發(fā)生率低，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。金雙歧口感好，臨床依從性好，值得推廣。

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