肝轉(zhuǎn)移瘤血供對(duì)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞近期療效的影響

武中林，劉玉芝，吳勇超，王光大，劉 亮，李順宗＊

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放射科，河北 石家莊050011；2.石家莊鐵道大學(xué)電氣與電子工程學(xué)院自動(dòng)控制教研室，河北 石家莊050011）

肝臟是終末期惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，人們正嘗試多種治療策略控制其發(fā)展或根治肝轉(zhuǎn)移瘤（liver metastases，LM），延長(zhǎng)患者生存期［1］。臨床上有很多方法治療LM［2-4］，手術(shù)切除是主要治療手段，但只有10%～20%的患者適宜手術(shù)治療［5］。隨著介入技術(shù)及器材的飛速發(fā)展，肝動(dòng)脈灌注化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在LM 治療上日趨得到重視，并取得了較好的治療效果［6-8］。TACE治療LM的理論基礎(chǔ)是LM由肝動(dòng)脈供血，門(mén)靜脈是否參與供血，目前還存在爭(zhēng)議。因此，分析LM的血供來(lái)源及血供對(duì)TACE療效的影響，對(duì)于LM患者的治療具有重要的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)將本研究觀察結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月—2013年12月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院介入科收治的原發(fā)灶切除術(shù)后LM患者326例，男性197例，女性129例，年齡28～73歲，平均（61.5±2.3）歲。腫瘤原發(fā)部位：食管癌28例，賁門(mén)癌37例，胃癌44例，胰腺癌23例，結(jié)直腸癌101例，乳腺癌28例，肺癌41例，腎癌7例，膀胱癌5例，卵巢癌8例，宮頸癌4例。術(shù)后發(fā)現(xiàn)LM時(shí)間：3個(gè)月～6.5年。首次TACE術(shù)前所有患者均由CT、MRI或超聲至少2種影像學(xué)檢查診斷，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60分，肝功能均為Child-Pugh A和B級(jí)，證實(shí)無(wú)肝外其他部位轉(zhuǎn)移。依據(jù)原發(fā)腫瘤病理類(lèi)型結(jié)合患者一般情況、既往化療病史及肝功能情況，于TACE術(shù)前確定兩藥或兩藥以上的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

1.2 DSA造影及TACE治療 患者平臥于數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查床上，右側(cè)股動(dòng)脈穿刺成功后，置換5F血管鞘，引入5F導(dǎo)管，將導(dǎo)管插至肝動(dòng)脈（或變異肝動(dòng)脈）及腸系膜上動(dòng)脈造影，肝動(dòng)脈造影圖像采集包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期，間接門(mén)靜脈造影（腸系膜上動(dòng)脈）圖像采集盡可能延長(zhǎng)。根據(jù)肝內(nèi)病變情況行肝固有動(dòng)脈或肝左、右動(dòng)脈灌注化療，如肝內(nèi)病灶局限于肝臟某段時(shí)，利用同軸微導(dǎo)管技術(shù)行超選擇。根據(jù)LM血供及肝功能情況，在透視監(jiān)視下緩慢行腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞，栓塞劑為碘化油與化療藥物混合的乳劑，碘化油用量在3～25mL，平均6.7 mL，部分患者用自制明膠海綿碎末或明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞。栓塞效果：復(fù)查造影肝內(nèi)病灶染色消失、主干存在。

1.3 DSA造影結(jié)果分析 根據(jù)腫瘤的染色程度、血管多少及間接門(mén)靜脈造影表現(xiàn)，由1名正主任醫(yī)師、1名副主任醫(yī)師及1名主治醫(yī)師對(duì)首次DSA造影圖像進(jìn)行分析。

1.3.1 LM由肝動(dòng)脈供血表現(xiàn) 肝動(dòng)脈造影，動(dòng)脈期可見(jiàn)腫瘤供血血管，實(shí)質(zhì)期可見(jiàn)不同程度的腫瘤染色；門(mén)靜脈不參與LM供血表現(xiàn)：腸系膜上動(dòng)脈造影，無(wú)門(mén)靜脈分支進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，實(shí)質(zhì)期腫瘤無(wú)染色，腫瘤密度低于周?chē)８谓M織密度，部分可見(jiàn)門(mén)靜脈分支圍繞腫瘤呈環(huán)形缺損。

1.3.2 LM血供分類(lèi) 多血供型：肝動(dòng)脈造影顯示，肝動(dòng)脈明顯增粗，動(dòng)脈期可見(jiàn)腫瘤供血血管，粗細(xì)不均，排列紊亂，實(shí)質(zhì)期可見(jiàn)團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀或巨塊狀腫瘤染色，染色明顯高于周?chē)８谓M織，部分LM由于中心壞死于實(shí)質(zhì)期可見(jiàn)中心淡染的環(huán)形或囊狀染色。中等血供型：肝動(dòng)脈造影顯示，肝動(dòng)脈增粗或稍增粗，動(dòng)脈期可見(jiàn)腫瘤供血血管，密集、纖細(xì)、排列紊亂呈網(wǎng)狀，實(shí)質(zhì)期可見(jiàn)稍高于周?chē)８谓M織的腫瘤染色或環(huán)形染色。少血供型：肝動(dòng)脈造影顯示，肝動(dòng)脈稍增粗或正常，動(dòng)脈期可見(jiàn)腫瘤供血血管，纖細(xì)、稀少、呈枯樹(shù)枝狀，實(shí)質(zhì)期腫瘤染色較淡，在周?chē)８谓M織的襯托下形成大小不一的類(lèi)圓形充盈缺損影，部分病例可見(jiàn)被腫瘤牽拉變直或呈弧形移位的肝動(dòng)脈。

1.4 介入術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)給予保肝及水化治療，對(duì)于部分患者繼續(xù)給予介入術(shù)前擬定的化療方案化療。介入術(shù)后4～7d復(fù)查，恢復(fù)良好者出院。治療間隔一般4～6周，對(duì)于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤碘油沉積良好者、肝腎功能較差者、體質(zhì)量明顯異常者，適當(dāng)延長(zhǎng)治療間隔時(shí)間。

1.5 并發(fā)癥及不良反應(yīng) TACE術(shù)后無(wú)嚴(yán)重介入治療相關(guān)并發(fā)癥，主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及食欲下降等消化系統(tǒng)反應(yīng)和輕度的骨髓抑制。栓塞后綜合征，主要為發(fā)熱、肝區(qū)不適或肝區(qū)疼痛等經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。

1.6 療效評(píng)定 介入術(shù)后4～6周復(fù)查肝臟CT和（或）MRI，認(rèn)真評(píng)價(jià)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、大小及范圍的變化，與TACE術(shù)前CT和（或）MRI仔細(xì)對(duì)比，按照WHO實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。療效分為：完全 緩 解 （complete response，CR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、無(wú)變化（no change，NC）、進(jìn)展（progressive disease，PD），CR＋PR 計(jì)有效，NC＋PD計(jì)無(wú)效。如LM療效判斷為CR、PR或NC則繼續(xù)行TACE治療，如LM療效判斷為PD則停止TACE治療，更換其他治療方案。

1.7 病例隨訪 以首次TACE治療為起點(diǎn)，以患者死亡或隨訪時(shí)間截止為終點(diǎn)，主要通過(guò)電話方式進(jìn)行隨訪，觀察6、12個(gè)月的生存率，隨訪率100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用有序變量多組獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血供來(lái)源及分類(lèi) LM血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，門(mén)靜脈不參與供血。326例LM根據(jù)DSA造影表現(xiàn)分為多血供型83例，中等血供型69例，少血供型174例。

2.2 療效比較 TACE治療LM有效（CR＋PR）171例，總有效率為52.45%（171／326）；少血供型LM總有效率明顯低于多血供型和中等血供型LM（Z=161.589，P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 多血供、中等血供及少血供型肝轉(zhuǎn)移瘤近期療效比較Table 1 The short-term effect of rich blood type，median blood type and poor blood type（例數(shù)，%）

2.3 生存率比較 326例LM 6個(gè)月生存率為89.9%（293／326），12個(gè)月生存率為59.8%（195／326）；多血供、中等血供及少血供型LM 6個(gè)月生存率分別為100%、100%、81.0%，12個(gè)月生存率分別為81.9%、66.7%、46.6%；少血供型LM 6、12個(gè)月生存率均明顯低于多血供型和中等血供型LM（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 多血供、中等血供及少血供型肝轉(zhuǎn)移瘤6、12個(gè)月生存率比較Table 2 Survival rate of 6and 12months of lifetime in rich blood type，median blood type and poor blood type（例數(shù)，%）

3 討 論

肝動(dòng)脈參與LM血供已經(jīng)得到了廣泛共識(shí)，而門(mén)靜脈是否參與供血，目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚存較多爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，LM不僅接受肝動(dòng)脈供血也接受門(mén)靜脈供血，以肝動(dòng)脈供血為主，門(mén)靜脈主要參與腫瘤邊緣的供血［9-11］。但也有學(xué)者認(rèn)為，LM完全由肝動(dòng)脈供血，門(mén)靜脈不參與供血［12-14］。研究LM血供的方法有很多，應(yīng)用最多的是CT和MRI技術(shù)，CT和MRI可行三期動(dòng)態(tài)掃描，在行門(mén)脈期或平衡期掃描時(shí)，肝動(dòng)脈內(nèi)仍然含有造影劑，因此無(wú)法準(zhǔn)確分析LM的血供特征［12］。DSA可將導(dǎo)管直接超選入目標(biāo)血管，在使用少量對(duì)比劑的情況下，即可獲得清晰的血管顯示和強(qiáng)化效果，并且不受全身血流動(dòng)力學(xué)影響，成為研究判斷腫瘤血供程度的理想手段［15-17］。本組326例LM肝動(dòng)脈造影顯示，動(dòng)脈期可見(jiàn)腫瘤供血血管，實(shí)質(zhì)期可見(jiàn)不同程度的腫瘤染色，腫瘤染色峰值時(shí)間在9.0s左右，排除了對(duì)比劑經(jīng)循環(huán)進(jìn)入門(mén)靜脈的影響，說(shuō)明肝動(dòng)脈參與了LM的供血。陳賾等［15］、王煊等［16］應(yīng)用 DSA對(duì)LM 進(jìn)行造影，同樣證實(shí)LM由肝動(dòng)脈供血。本研究326例LM間接門(mén)靜脈造影顯示，無(wú)門(mén)靜脈分支進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，實(shí)質(zhì)期腫瘤無(wú)染色，腫瘤密度明顯低于周?chē)８谓M織密度，部分可見(jiàn)門(mén)靜脈分支圍繞腫瘤呈環(huán)形缺損，說(shuō)明門(mén)靜脈不參與LM的供血。李智崗等［12］用腸系膜上動(dòng)脈插管進(jìn)行單純門(mén)靜脈CT灌注成像，證實(shí)門(mén)靜脈不參與LM的供血。本研究326例LM根據(jù)腫瘤的染色程度、血管多少分為多血供、中等血供及少血供型LM，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［15-17］。在增強(qiáng)CT或MRI中門(mén)靜脈期LM為什么會(huì)出現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化，研究發(fā)現(xiàn)，LM在門(mén)靜脈期的環(huán)形增強(qiáng)表現(xiàn)并非由腫瘤形成，而與瘤周的纖維基質(zhì)有關(guān)，即腫瘤周邊存在促結(jié)締組織生成反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血管增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或動(dòng)靜脈短路所致［18-19］，從病理學(xué)方面否定了門(mén)靜脈參與LM供血。近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，LM由肝動(dòng)脈供血，門(mén)靜脈不參與供血［6、8、12、15-17］。

LM的血供情況直接影響著患者的TACE治療效果及預(yù)后［8，17］。本研究結(jié)果顯示，少血供型LM總有效率明顯低于多血供型和中等血供型LM（P＜0.05），提示隨著LM血供的減少，TACE治療LM有效率也逐漸下降。本研究結(jié)果還顯示，少血供型LM 6個(gè)月和12個(gè)月生存率均明顯低于多血供型和中等血供型LM（P＜0.05），提示隨著LM血供的減少，TACE治療LM生存率也逐漸下降。LM的血供情況決定著TACE治療效果，隨著LM血供的減少，TACE治療LM的有效率和生存率也逐漸下降。筆者分析，LM血供越豐富，碘油沉積越多，腫瘤血管阻斷越完全，由于攜帶大量化療藥物的碘油聚集在腫瘤內(nèi)，使化療藥物在腫瘤內(nèi)緩慢釋放，達(dá)到持續(xù)殺滅腫瘤的作用，導(dǎo)致腫瘤組織壞死越多，療效越好，生存率越高。由于LM的血供直接影響著TACE治療效果，提示我們?cè)诮槿胫委熤袘?yīng)根據(jù)LM的血供類(lèi)型選擇不同的治療方案，如DSA造影證實(shí)為多血供或中等血供型LM可行TACE治療，甚至多次TACE治療，介入術(shù)中盡量行腫瘤供血?jiǎng)用}化療栓塞，盡可能多的注入碘化油乳劑，最后可用自制明膠海綿碎末或明膠海綿顆粒栓塞近端腫瘤供血血管，以期達(dá)到最大療效；對(duì)于少血供型LM，由于碘化油在腫瘤內(nèi)沉積較少，療效差，應(yīng)聯(lián)合其他治療方法。腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入了綜合治療時(shí)代，臨床實(shí)踐證明采用任何單一的治療方法都常難以取得最佳的效果，綜合治療不是多種治療方法的簡(jiǎn)單組合，是依據(jù)影響治療效果因素而制定的一個(gè)有計(jì)劃、有步驟、有順序的個(gè)體化治療集合體。

肝臟是惡性腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官之一，僅次于淋巴轉(zhuǎn)移而居第二位。曹衛(wèi)剛等［20］研究顯示，LM手術(shù)組、TACE組和化療組的生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，手術(shù)治療LM最能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，其次是TACE、化療。本研究結(jié)果顯示，雖然TACE治療少血供型LM有效率及生存率明顯低于多血供及中等血供型LM，但能明顯的延緩腫瘤進(jìn)展，提高生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

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