miRNA在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展*

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專家論壇

miRNA在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展*

王春梅，楊春青，潘衍有

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)生物學(xué)研究所，山東 濟(jì)寧272067)

[摘要]微小RNAs(miRNAs)是一類真核生物內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，長度通常為 21～22個(gè)核苷酸。miRNAs主要通過與靶mRNA3’-UTR的堿基配對(duì)引起靶 mRNA的降解或抑制其翻譯，從而對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的調(diào)控。miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用。本文綜述了miRNA在阿爾茨海默氏病、帕金森病及亨廷頓病中的表達(dá)差異，為今后阿爾茨海默氏病、帕金森病及亨廷頓病的發(fā)病機(jī)制研究、早期診斷及病情評(píng)估提供新的思路與方法。

[關(guān)鍵詞]miRNA；神經(jīng)退行性疾?。话柎暮Ｄ喜?；帕金森??；亨廷頓病

miRNA是一種存在于真核生物基因組中非編碼的單鏈小分子RNA。成熟miRNA含20~24個(gè)核苷酸(nt)，是由一段具有發(fā)夾環(huán)結(jié)構(gòu)，長度為70~80 nt 的單鏈RNA前體(pre-miRNA)經(jīng)Dicer酶加工后生成的。成熟miRNA與RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex, RISC)結(jié)合形成非對(duì)稱RISC復(fù)合物。RISC復(fù)合物中的單鏈miRNA與靶mRNA上任意與之互補(bǔ)的序列配對(duì)，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄或使mRNA降解而抑制基因表達(dá)[1]。miRNA是動(dòng)植物生長發(fā)育過程中重要的調(diào)節(jié)因子，參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、器官發(fā)生、物質(zhì)代謝等廣泛的生命過程[2-3]。另外，miRNA的異常表達(dá)與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。在人類惡性腫瘤中，如慢性淋巴白血病、結(jié)腸癌、肺癌、胃癌和肝癌的腫瘤細(xì)胞與正常組織來源的細(xì)胞中的miRNA表達(dá)譜具有明顯差異。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中miRNA也起重要作用[2]。如缺血可誘導(dǎo)miR-497特異表達(dá)，而miR-497缺失會(huì)抑制細(xì)胞的死亡[4]。MiR-223在神經(jīng)系統(tǒng)中低表達(dá)，而在中風(fēng)患者中表達(dá)升高，高水平的miR-223會(huì)降低谷氨酸受體亞基，從而抑制神經(jīng)元死亡而發(fā)揮保護(hù)作用[5]。神經(jīng)退行性疾病是一種漸進(jìn)的程序性的疾病，最明顯的特征是大腦中的病理變化，包括胞外蛋白的沉淀，胞內(nèi)物質(zhì)，與細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化。到目前為止，除少數(shù)病例外，無有效、明確的診斷工具，通常是基于臨床癥狀來加以判斷。miRNAs這一研究熱點(diǎn)為神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制及診斷提供了良好的契機(jī)。目前，在神經(jīng)退行性疾病的病例及動(dòng)物模型中均檢測(cè)到異常表達(dá)的miRNAs(見表1)，揭示miRNA參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文就miRNA在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展作了較為系統(tǒng)的總結(jié)與展望，為研究神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床治療提供理論依據(jù)。

1miRNA與阿爾茨海默氏病

AD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最著名的退行性疾病，世界范圍內(nèi)約有3 500萬名AD患者，我國的發(fā)病率總體水平介于世界各國中等水平之間。AD的特點(diǎn)是早期記憶障礙，隨后出現(xiàn)認(rèn)知缺陷，如失語(語言障礙)、失認(rèn)(不能辨別人或物體)、失用(無法進(jìn)行電活動(dòng))等。AD的病因極其復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確。目前，己證實(shí)患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Aβ)過度積聚，Aβ的沉積作用造成細(xì)胞內(nèi)磷酸化的異常，進(jìn)一步引發(fā)Tau蛋白的磷酸化過度增加，從而產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)[6]。

近年來報(bào)道了一些miRNA在AD患者的腦組織及AD模型中異常表達(dá)。Hebert等[7]在5例AD患者的前顳皮層中檢測(cè)到328個(gè)miRNA，其中13個(gè)miRNA的表達(dá)下降。Cogswell等[8]評(píng)價(jià)AD患者不同階段不同腦區(qū)的miRNA表達(dá)變化，結(jié)果在AD的早期和晚期的海馬區(qū)，內(nèi)側(cè)額葉腦回及小腦中共檢測(cè)到300個(gè)miRNA，其中miR-423在海馬區(qū)的表達(dá)升高，miR-98在小腦的表達(dá)下降。Liu等[9]對(duì)家兔的AD模型進(jìn)行miRNA表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)11個(gè)miRNA差異明顯，其中miR-125b、miR-98、miR-107、miR-30的表達(dá)變化與其在人的AD樣本中的表達(dá)一致。Tan等[10]利用RNA測(cè)序方法鑒定158AD患者與155正常對(duì)照間miRNA的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)MiR-98-5p、miR-885-5p、miR-483-3p、miR-342-3p、miR-191-5p和miR-let-7d-5p的差異存在明顯差異。其中miR-342-3p的表達(dá)特異，而且與AD的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。

另有研究指出，miRNAs可能參與了AD的發(fā)生發(fā)展。Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在早期AD患者皮質(zhì)中miR-107的表達(dá)顯著下降。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在AD的發(fā)展過程中，當(dāng)miR-107表達(dá)降低時(shí)，BACE1蛋白水平增加，所以Wang等[11]推論miR-107可能通過調(diào)節(jié)BacE1基因的表達(dá)從而加速AD的進(jìn)展。在培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中，miR-339-5p抑制β-淀粉樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶1(BACE1)的表達(dá)，從而造成Aβ的積累，進(jìn)而在AD中發(fā)揮重要作用[12]。Hebert等[7]對(duì)AD患者及對(duì)照的大腦皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行miRNA分析，檢測(cè)到13種miRNA在AD腦內(nèi)的表達(dá)顯著降低，數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)7種miRNA的靶基因可能參與了AD病程，如miR-9、miR-15a、miR-19b和miR-29b-l均在BACE1基因的3’UTR存在相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)；而let-7、miR-15a、miR-101和miR-106b在APP基因的3’ UTR存在結(jié)合位點(diǎn)。可見，miRNA通過調(diào)控BACE1和APP的表達(dá)，可能是AD的原因或結(jié)果。

Lukiw等[13]發(fā)現(xiàn)miR-146a在AD患者的腦組織中的表達(dá)上升，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-146a與補(bǔ)體因子H(CFH)能相互作用，當(dāng)抑制miR-146a的表達(dá)時(shí)可降低與疾病相關(guān)的炎癥。Croce等[14]用神經(jīng)肽Y(NPY)預(yù)處理大鼠AD模型的皮層神經(jīng)元，然后再用Aβ分別處理24、48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-30a-5p的表達(dá)降低，而BDNF的表達(dá)增加，因此Croce等[14]提出miR-30a-5p通過調(diào)節(jié)BDNF來促進(jìn)NPY在大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元神經(jīng)保護(hù)作用。用鋁和硫酸亞鐵處理原代培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞后，檢測(cè)到miR-128a的表達(dá)升高明顯，此結(jié)果與在AD患者中檢測(cè)到的結(jié)果一致。于是得出某些miRNA通過參與氧化應(yīng)激反應(yīng)而介導(dǎo)AD病程[15]。Galimberti等[16]利用芯片與qRT-PCR方法證明miRNA-125b在AD病人血清中的含量明顯降低，且能準(zhǔn)確區(qū)別AD與對(duì)照，準(zhǔn)確率達(dá)到82%，于是推測(cè)miRNA-25b可以作為鑒定AD的分子標(biāo)記。

這些相關(guān)的結(jié)果揭示miRNA通過調(diào)控分子通路參與了AD的發(fā)病機(jī)制，為診斷和治療AD提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2miRNA與帕金森病

目前研究表明帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的病理基礎(chǔ)為黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neuron，DN)發(fā)生病變，導(dǎo)致多巴胺(dopamine，DA)的生成發(fā)生障礙，從而造成神經(jīng)元內(nèi)多巴胺能與膽堿能兩系統(tǒng)間平衡失調(diào)，進(jìn)而表現(xiàn)出靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等臨床表現(xiàn)。然而，PD的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，尚無定論。

目前，有關(guān)PD患者和正常對(duì)照間的miRNA表達(dá)譜的研究結(jié)果也陸續(xù)被報(bào)道。Harraz等[17]發(fā)現(xiàn)在PD患者樣本中，8個(gè)miRNA(miR-133b、-218-2、-15b、-101、-1、-107、-335和-345)的表達(dá)明顯降低。Lungu等[18]利用miRNA芯片發(fā)現(xiàn)20個(gè)miRNAs在PD大鼠模型中異常表達(dá)，特別是miR-132表達(dá)顯著升高。Hao等[19]利用miRNA測(cè)序方法鑒定PD患者中異常表達(dá)的miRNA，共鑒定出200個(gè)差異表達(dá)的miRNA，其中miR-627、miR-634、miR-514、miR-563和miR613差異顯著，且利用生物信息學(xué)預(yù)測(cè)出這些異常的miRNA與PD的發(fā)生有關(guān)。

Kim等[20]研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-126會(huì)降低IGF-1的表達(dá)，而抑制miR-126表達(dá)會(huì)提高IGF-1的表達(dá)，證實(shí)miR-126通過下調(diào)IGF-1/PI3K/AKT信號(hào)通路在PD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。PD患者中α-突觸核蛋白在轉(zhuǎn)錄后積累，Doxakis[21]研究發(fā)現(xiàn)miR-7與miR-153負(fù)向調(diào)控α-突觸核蛋白的表達(dá)。miR-7主要通過結(jié)合到α-突觸核蛋白的3’-UTR抑制蛋白的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)作用。Martins等[22]檢測(cè)到18個(gè)miRNA在9例PD患者及13位對(duì)照的外周血單核細(xì)胞中差異表達(dá)，對(duì)其中11個(gè)miRNA進(jìn)行靶基因預(yù)測(cè)，共預(yù)測(cè)到662個(gè)基因，其中大部分基因曾報(bào)道與PD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)miR-133b在PD患者的中腦DNS及小鼠PD模型中的表達(dá)是缺失的。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，敲除miR-133b能提高DN標(biāo)記的表達(dá)和去極化誘導(dǎo)的多巴胺的釋放，但是，miR-133b的過表達(dá)抑制DNS的分化和多巴胺釋放的減少[23]。轉(zhuǎn)錄因子Pitx3在中腦多巴胺能神經(jīng)元的成熟和功能發(fā)揮過程中發(fā)揮重要作用。Kim等[23]進(jìn)一步證實(shí)，miR-133b以負(fù)反饋環(huán)路的方式調(diào)控Pitx3，即Pitx3調(diào)控miR-133b的轉(zhuǎn)錄，反過來miR-133b抑制Pitx3的翻譯。在另一研究中[24]，miR-433靶向成纖維細(xì)胞生長因子20(FGF20)，如果靶位點(diǎn)被破壞，直接導(dǎo)致α-突觸核蛋白表達(dá)的增加，從而引起PD。

Margis等[25]研究PD患者血液樣本中miRNA的表達(dá)變化，共檢測(cè)到6個(gè)差異表達(dá)的miRNAs。其中miR-1和miR-22*表達(dá)水平可以用來區(qū)分非治療PD患者與健康受試者，miR-16-2*、miR-26a-2*和miR30a能區(qū)分未經(jīng)治療的患者和治療患者。因此可以推斷miRNA可以用來進(jìn)行PD患者的臨床檢測(cè)。Vallelunga等[26]分析754個(gè)miRNAs在PD及多系統(tǒng)萎縮(Multiple System Atrophy，MSA)患者與正常對(duì)照間的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)9個(gè)miRNAs在PD和MSA中差異表達(dá)。其中miR-339-5p在兩種疾病中表達(dá)均下調(diào)，miR-223*、miR-324-3p和miR-24的表達(dá)均上調(diào)，miR-30c和miR-148b只在PD中明顯下調(diào)，而miR-148b只在MSA中上調(diào)。Dong等[27]報(bào)道m(xù)iR-141, miR-214, miR-146b-5p,和miR-193a-3p可以作為早期檢測(cè)PD的新的分子標(biāo)記。因此，miRNA可以將PD、MSA及正常對(duì)照區(qū)別開，可以作為特異的診斷標(biāo)記。

3miRNA與亨廷頓病

HD是一種致命的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，屬于常染色體顯性遺傳疾病，主要是由于亨廷頓基因中CAG序列的不斷重復(fù)擴(kuò)增(多聚谷氨酞胺，PolyQ)，直接導(dǎo)致亨廷頓蛋白編碼異常，翻譯成異常的亨廷頓蛋白(Htt)，從而引起紋狀體和皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，最終表現(xiàn)出舞蹈癥和癡呆的癥狀。

Hoss等[28]利用miRNA測(cè)序技術(shù)研究12個(gè)HD患者與9個(gè)對(duì)照間miRNA的差異表達(dá)，共鑒定出5個(gè)上調(diào)的miRNA (miR-10b-5p、miR-196a-5p、miR-196b-5p、miR-615-3p和miR-1247-5p)。其中miR-10b-5p可以提高PC12/HTT-Q73細(xì)胞的存活率，表明miR-10b-5p具有保護(hù)作用。除miR-1247-5p 外，其余4個(gè)miRNA被定位于Hox 基因簇內(nèi)。

在人HD患者及小鼠HD模型發(fā)現(xiàn)miR-9/9*、miR-124a和miR-132的表達(dá)異常，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)miR-9靶向REST，miR-9*靶向CoREST而發(fā)揮生物學(xué)功能[29]。Lee等[30]研究2種HD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中miRNA的表達(dá)及miRNA的調(diào)控因子。在YAC128小鼠中，上調(diào)的miRNA和下調(diào)的miRNA分別在轉(zhuǎn)基因5個(gè)月和12個(gè)月后被檢測(cè)到。相對(duì)應(yīng)地，miRNA的調(diào)控因子Drosha-DGCR8、exportin-5和Dcp1的表達(dá)在5個(gè)月后開始增高，而Dicer的表達(dá)12個(gè)月后開始降低。在R6/2小鼠中，第10周時(shí)miRNA表達(dá)的減少伴隨著Drosha表達(dá)的增加。其中9個(gè)miRNAs在12月齡的YAC128和10周齡的R6/2小鼠中均下調(diào)，這些miRNA包括miR-22、miR-29c、miR-128、miR-132、miR-138、miR-218、miR-222、miR-344和miR-674*。Lee等[31]進(jìn)一步證實(shí)miR-19、miR-101及miR-130共同調(diào)控ATXNI基因的表達(dá)，參與了脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)1型(scAI)的病理過程。miR-22在HD中也顯著下調(diào)，且已證明miR-22靶向多個(gè)與HD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)的基因，包括Rcor1、RGS2、HDAC4。miR-22也能抑制神經(jīng)元凋亡，這種抑制作用至少一部分是通過降低促凋亡蛋白(Tp53inp1和MAPK14/p38)的表達(dá)[32]。Cheng等[33]報(bào)道了miR-196a在HD轉(zhuǎn)基因鼠中過表達(dá)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-196a降低HTT基因表達(dá)及抑制HD發(fā)病的進(jìn)程, 表明miR-196a對(duì)HD具有潛在的治療作用。Fu等[34]通過生物信息學(xué)方法提出miR-196a可能通過改變細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)來提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤的軸突生長。以上結(jié)果均表明，miRNA將有助于HD的治療。

表1神經(jīng)退行性疾病中異常表達(dá)的miRNA

疾病調(diào)控異常表達(dá)的miRNAAD上調(diào)let-7f,miR-9,miR-34a,miR-125b,miR-128,miR-146a,miR-197,miR-200a,miR-320,miR-371,miR-423,miR-511,miR-520下調(diào)let-7i,miR-9,miR-15a,miR-19b,miR-22,miR-26b,miR-29a/b-1,miR-30a-5p,miR-93,miR-98,miR-101,miR-106b,miR-107,miR-124a,miR-181c,miR-210,miR-363PD上調(diào)miR-1,miR-22*下調(diào)miR-7,miR-15b,miR-16-2*,miR-19b,miR-26a,miR-28-5p,miR-29,miR-30a/b/c,miR-34b/c,miR-29b/c,miR-101,miR-107,miR-126,miR-133b,miR-147,miR-151-3p,miR-151-5p,miR-153,miR-199a-3p,miR-199a-5p,miR-218-2,miR-301a,miR-335,miR-345,miR-374a/bHD上調(diào)—下調(diào)miR-9/9*,miR-22,miR-29c,miR-124a,miR-128,iR-138,miR-132,miR-218,miR-222,miR-344,miR-674*

4展望

大部分研究表明miRNA表達(dá)水平在AD、PD及HD的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)生了異常，與對(duì)照相比明顯升高或降低，這種變化表明miRNA參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究還進(jìn)一步表明miRNA在神經(jīng)退行性疾病所起的作用是雙重的，既可以起到抑制作用，又可以起到促進(jìn)作用，這豐富了神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的研究。因此，深入闡述miRNA在神經(jīng)退行性疾病中的作用機(jī)理和功能，將為進(jìn)一步闡述神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制提供分子基礎(chǔ)和新的研究方法。

雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果受到研究方法、調(diào)查人群等因素的影響，離臨床應(yīng)用還有一段距離，但隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，miRNA在神經(jīng)退行性疾病診斷和治療中將展現(xiàn)出很大前景，miRNA有望成為神經(jīng)退行性疾病早期診治及病情評(píng)估的新思路和新方法。miRNA在神經(jīng)退行性疾病診療中的應(yīng)用也將會(huì)取得更多、更有益的新碩果。

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[收稿2015-10-17;修回2015-11-06]

(編輯：譚秀榮)

The research progress of miRNA in neurodegeneration disorders

WangChunmei,YangChunqing,PanYanyou

(Neurobiology Institute, Jining Medical University, Jining Shandong 272067, China)

[Abstract]MicroRNA (miRNA) is a kind of endogenous, non-coding and single strand RNA, and usually contains 21 -22 nucleotides. miRNA regulates gene expression at transcription level mainly through the base pairing of the target mRNA3’-UTR, causing degradation of the target mRNA or inhibiting its translation. MiRNA is showed specific expression in the nervous system, and plays an important role in the occurrence and development of disease of nervous system. In this review, the abnormal expression of miRNA in neurodegenerative disorders is analyzed, with an attempt to provide new ideas for pathogenesis, early diagnosis and disease evaluation of Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), Huntington disease (HD).

[Key words]miRNA; neurodegenerative disorders; Alzheimer’s disease (AD); Parkinson’s disease (PD); Huntington disease (HD)

[中圖法分類號(hào)]R338.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1000-2715(2015)06-0555-05

[通信作者]王春梅，女，博士，副教授，主要致力于G-蛋白偶聯(lián)受體的二聚化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究和神經(jīng)肽對(duì)缺血性腦中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究。2009~2011年在山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究。2012年至今在濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物所工作。以第1作者發(fā)表Sci論文7篇。主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)、山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)、濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院校基金項(xiàng)目2項(xiàng)。獲得國家級(jí)發(fā)明專利2項(xiàng)。

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO:81501018)；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO：ZR2013CQ031)；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院博士啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(NO:094301)。