銀翹清熱片質(zhì)量標準研究

王偉 李家春 王振中 蕭偉

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

銀翹清熱片質(zhì)量標準研究

王偉1,2李家春2王振中2蕭偉1,2

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210023；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001）

為了提高銀翹清熱片的質(zhì)量標準，建立了制劑中連翹、牛蒡子、知母和升麻的薄層定性分析方法，并采用反相液相色譜法測定了綠原酸、連翹苷和牛蒡苷的含量。試驗結(jié)果證明，在選定的薄層色譜條件下，色譜斑點清晰，分離效果較好，且無陰性干擾。所建立的方法準確、靈敏、簡便，重復(fù)性好，能更好地控制銀翹清熱片的質(zhì)量。

銀翹清熱片；質(zhì)量標準；薄層色譜法；反相液相色譜法

0 引言

銀翹清熱片的處方為臨床經(jīng)驗方，由金銀花、葛根、連翹、知母、牛蒡子等9味藥材組成，具有辛涼解表、清熱解毒的功效，用于治療風(fēng)熱型普通感冒和流行性感冒，癥見發(fā)熱頭痛、全身酸痛、鼻塞、脈數(shù)等。藥理試驗和臨床研究顯示，銀翹清熱片具有較好的抗炎、解熱作用，能減輕風(fēng)熱型感冒的癥狀，提高單項癥狀的消失率[1-2]。在申請臨床研究批件擬定質(zhì)量標準中規(guī)定了金銀花、葛根等5味藥材的鑒別方法及葛根素的含量測定方法，但是缺乏對處方中的君藥金銀花、臣藥連翹、知母中有效成分的質(zhì)量控制標準。

本研究在申請臨床研究批件擬定質(zhì)量標準的基礎(chǔ)上，對制劑質(zhì)量標準中的連翹、牛蒡子和升麻3味藥材的鑒別進行了修訂，并增加了對知母藥材的鑒別，同時建立了對有效成分綠原酸、連翹苷和牛蒡苷3個指標成分[3-12]的含量測定方法，并進行了相應(yīng)的方法學(xué)研究。通過方法學(xué)驗證，結(jié)果表明該方法準確、靈敏，專屬性和可操作性強，可用于銀翹清熱片的質(zhì)量標準控制。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZF-7型三用紫外分析儀；Waters2695高效液相色譜儀，Waters2487檢測器；MettlerAE240電子分析天平；SartoriusBP211D電子分析天平；KQ-250DB數(shù)控超聲清洗儀；DHG-9033BS-Ⅲ電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱。

1.2 試劑、試藥

乙腈為色譜純，上海星可生化有限公司；水為超純水；硅膠G薄層層析板，青島海洋化工工廠；其他試劑均為分析純。

1.3 材料

牛蒡子對照藥材，批號為120903-200407，供鑒別用；知母對照藥材，批號為121070-200503，供鑒別用；異阿魏酸，批號為111698-200602，供含量測定用；知母皂苷BⅡ，批號為111839-201102，供含量測定用；綠原酸，批號為110753-200413，供含量測定用；連翹苷，批號為110821-200406，供含量測定用；牛蒡苷，批號為110819-200606，供含量測定用。以上對照藥材和對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。

銀翹清熱片（批號分別為101001、101101、101102、110301、110302、110303、110401、120601、120602、120603、120701、140301、140302、140303）及陰性樣品均由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 薄層色譜鑒別

2.1.1 連翹鑒別

取銀翹清熱片10片，研細，加乙酸乙酯25 mL，超聲提?。?50 W，40 kHz）30 min，濾過，將乙酸乙酯液蒸干，殘渣以1 mL甲醇溶解，作為供試品溶液。

另取連翹對照藥材0.5 g，加水25 mL，超聲處理30 min，濾過，濾液用石油醚（30～60 ℃）洗滌2次，每次20 mL，棄去石油醚液，水液用乙酸乙酯振搖提取2次，每次25 mL，合并乙酸乙酯液，回收溶劑，殘渣以1 mL甲醇溶解，作為對照藥材溶液。

取除連翹外的其他處方藥，按處方比例及制劑工藝制成陰性制劑，再按供試品溶液制備方法，同法制得連翹陰性供試品溶液。

按照薄層色譜法（2010年版《中國藥典》一部附錄ⅥB）試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層層析板上，以三氯甲烷-甲醇（6︰1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以乙醇制硫酸試液，105 ℃加熱至斑點顯色清晰，于日光下檢視。在供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的紫紅色斑點；陰性供試品在相應(yīng)位置上無對應(yīng)斑點。

銀翹清熱片中連翹的TLC圖譜如圖1所示。

2.1.2 牛蒡子鑒別

取銀翹清熱片6片，研細，分別加水、三氯甲烷、鹽酸各30 mL、30 mL、1 mL，加熱回流1 h，放冷，分別取三氯甲烷層，回收溶劑至干，殘渣以1 mL乙酸乙酯溶解，作為供試品溶液。

圖1 銀翹清熱片中連翹的TLC圖譜

另取牛蒡子對照藥材粉末0.5 g，同法制成對照藥材溶液。

取除牛蒡子外的其他處方藥，按處方比例及制劑工藝制成陰性制劑，再按供試品溶液制備方法，同法制得牛蒡子陰性供試品溶液。

按照薄層色譜法（2010年版《中國藥典》一部附錄ⅥB）試驗，分別吸取上述3種溶液各5 μL，分別點于同一硅膠G薄層層析板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯-冰醋酸（4︰5︰1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以質(zhì)量分數(shù)9％的三氯化鐵乙醇溶液，105 ℃加熱至斑點顯色清晰，于日光下檢視。在供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的藍黑色斑點；陰性供試品在相應(yīng)位置上無對應(yīng)斑點。

銀翹清熱片中牛蒡子的TLC圖譜如圖2所示。

圖2 銀翹清熱片中牛蒡子的TLC圖譜

2.1.3 升麻鑒別

取本品銀翹清熱片10片，研細，加無水乙醇30 mL，超聲提取（250 W，40 kHz）30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣以2 mL甲醇溶解，作為供試品溶液。

另取異阿魏酸對照品，加乙醇制成每1 mL含0.5 mg異阿魏酸的溶液，作為對照品溶液。

取除升麻外的其他處方藥，按處方比例及制劑工藝制成陰性制劑，再按供試品溶液制備方法，同法制得升麻陰性供試品溶液。

按照薄層色譜法（2010年版《中國藥典》一部附錄ⅥB）試驗，吸取上述3種溶液各5 μL，分別點于同一硅膠G薄層層析板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸（5︰4︰1）為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈（365 nm）下檢視。在供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；陰性供試品溶液在相應(yīng)位置上無對應(yīng)斑點。

銀翹清熱片中升麻的TLC圖譜如圖3所示。

圖3 銀翹清熱片中升麻的TLC圖譜

2.1.4 知母鑒別

取銀翹清熱片5片，研細，加水25 mL，超聲處理（250 W，40 kHz）30 min，離心，取上清液用水飽和正丁醇萃取2次，每次25 mL，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2次，每次25 mL，棄去氨試液，將正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇5 mL使其溶解，作為供試品溶液。

另取知母對照藥材0.5 g，同法制成對照藥材溶液。

取知母皂苷BⅡ?qū)φ掌罚蛹状贾瞥擅? mL含1 mg知母皂苷BⅡ的溶液，作為對照品溶液。

取除知母外的其他處方藥，按處方比例及制劑工藝制成陰性制劑，再按供試品溶液制備方法，同法制得知母陰性供試品溶液。

按照薄層色譜法（2010年版《中國藥典》一部附錄ⅥB）試驗，吸取上述4種溶液各3 μL，分別點于同一硅膠G薄層層析板上，以正丁醇-冰醋酸-水（4︰1︰5）的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以質(zhì)量分數(shù)5％的香草醛乙醇制成硫酸試液，105 ℃加熱至斑點顯色清晰，于日光下檢視。在供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的黃色斑點；陰性供試品溶液在相應(yīng)位置上無對應(yīng)斑點。

銀翹清熱片中知母的TLC圖譜如圖4所示。

圖4 銀翹清熱片中知母的TLC圖譜

2.2 含量測定

2.2.1 綠原酸

2.2.1.1 色譜條件

色譜柱：Kromasil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；柱溫：30 ℃；流動相：乙腈-0.1％磷酸溶液（11︰89）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：327 nm。

2.2.1.2 對照品溶液的制備

精密稱取綠原酸對照品適量，置于棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1 mL含綠原酸約30 μg的溶液，即得。

2.2.1.3 供試品溶液的制備

取銀翹清熱片20片，精密稱定，研細，取約0.2 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入50％甲醇25 mL，密塞，稱定重量，超聲提取（250 W，40 kHz）30 min，放至室溫，再稱定重量，用50％甲醇補足重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.1.4 陰性供試品溶液的制備

按處方比例及制劑工藝，分別制備金銀花、牛蒡子的陰性樣品，按“2.2.1.3”項下的方法制得陰性供試品溶液。

2.2.1.5 專屬性實驗

分別精密吸取上述對照品溶液、供試品溶液和陰性供試品溶液各10 μL，按“2.2.1.1”項下的方法測定，結(jié)果表明，牛蒡子中含有少量綠原酸，與相關(guān)文獻[13-15]報道一致，金銀花、牛蒡子的陰性供試品對綠原酸的測定無干擾。

綠原酸含量測定色譜圖如圖5所示。

2.2.1.6 線性關(guān)系

精密稱取綠原酸對照品10.30 mg，置于50 mL棕色量瓶中，加50％甲醇溶解制成每1 mL含綠原酸206.0 μg的溶液，即對照品儲備液。取該儲備液逐級稀釋，分別制得濃度為10.3 μg/mL、20.6 μg/mL、41.2 μg/mL、61.8 μg/mL、103.0 μg/mL、206.0 μg/mL的系列綠原酸對照品溶液。分別精密吸取標準品溶液各10 μL，按“2.2.1.1”項下的方法測定，記錄色譜峰峰面積。

以綠原酸質(zhì)量（ng）為橫坐標（X），其峰面積為縱坐標（Y），繪制標準曲線，計算回歸方程及相關(guān)系數(shù)為：Y＝3 068.95X－20 799.59；r＝1.000 0。

結(jié)果表明，綠原酸在103～2 060 ng，即10.3～206.0 μg/mL之間質(zhì)量與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.1.7 精密度試驗

精密吸取對照品溶液（綠原酸41.2 μg/mL）10 μL，重復(fù)進樣6次，計算進樣精密度，綠原酸峰面積的RSD為0.13％。結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.2.1.8 穩(wěn)定性試驗

取同一供試品溶液，分別于第0 h、2 h、4 h、8 h、12 h、18 h、24 h進樣，每次進樣10 μL，計算RSD為1.4％。結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.2.1.9 重復(fù)性試驗

取同一批銀翹清熱片（101001批次），按“2.2.1.3”項下的方法平行制備6份供試品溶液，測定，計算含量，測得樣品中綠原酸的含量為5.135 mg/g，RSD為1.6％。結(jié)果表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.1.10 回收率試驗

稱取綠原酸含量為5.135 mg/g的樣品9份，每份約0.1 g，精密稱定，每3份一組，置于具塞錐形瓶中，各組分別加入綠原酸對照品溶液（0.550 8 mg/mL）0.8 mL、1.0 mL、1.2 mL，分別精密加入50％甲醇補足至25 mL，按“2.2.1.3”項下的方法制備供試品溶液，測定，計算綠原酸平均回收率為101.0％，RSD為1.3％，表明該方法準確性良好。

綠原酸加樣回收率試驗結(jié)果如表1所示。

2.2.1.11 樣品測定

取14批銀翹清熱片樣品，按“2.2.1.1～2.2.1.3”項下的方法測定綠原酸、連翹苷、牛蒡苷含量，結(jié)果如表2所示。根據(jù)14批成品含量測定結(jié)果、金銀花藥材中綠原酸的含量、生產(chǎn)過程中綠原酸的轉(zhuǎn)移率，規(guī)定本品每片含綠原酸（C16H18O9）不得少于1.0 mg。

2.2.2 連翹苷、牛蒡苷

2.2.2.1 色譜條件

圖5 綠原酸含量測定色譜圖

色譜柱：Kromasil C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；柱溫：30 ℃；流動相：乙腈-水（26︰74）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：228 nm。

表1 綠原酸加樣回收率試驗結(jié)果（n=9）

表2 14批制劑中綠原酸、連翹苷、牛蒡苷含量測定結(jié)果（n=2）

2.2.2.2 對照品溶液的制備

精密稱取連翹苷、牛蒡苷對照品適量，加甲醇制成每1 mL含連翹苷約10 μg、含牛蒡苷約150 μg的混合溶液，即得。

2.2.2.3 供試品溶液的制備

取銀翹清熱片（批號：101001）20片，精密稱定，研細，取約1 g，精密稱定，置于具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL，密塞，稱定重量，超聲處理（250 W， 40 kHz）20 min，放至室溫，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.2.4 陰性供試品溶液的制備

按照處方比例及制劑工藝，分別制備連翹、牛蒡子、連翹及牛蒡子的陰性樣品，按供試品溶液制備方法制備陰性供試品溶液。

2.2.2.5 專屬性實驗

精密吸取對照品溶液、供試品溶液、陰性供試品溶液各10 μL，注入高效液相色譜儀，測定，結(jié)果表明，陰性供試品對連翹苷、牛蒡苷的測定無干擾。

連翹苷、牛蒡苷含量測定色譜圖如圖6所示。

2.2.2.6 線性關(guān)系考察

分別精密稱取連翹苷、牛蒡苷對照品10.16 mg、12.03 mg，精密稱定，加甲醇制得每1 mL含連翹苷81.28 μg、牛蒡苷1.203 mg的混合對照品儲備液。將對照品儲備液依次稀釋，即制得系列對照品溶液。分別吸取上述溶液10 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜峰峰面積。

以對照品質(zhì)量（ng）為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y），繪制標準曲線，得連翹苷、牛蒡苷回歸方程，分別為：Y＝2 017.18X＋1 601.19，r＝1.000 0；Y＝1 592.17X＋63 516.99，r＝0.999 9。

結(jié)果表明，連翹苷在20.32～812.8 ng（2.032～81.28 μg/mL）、牛蒡苷在300.8～12 030 ng（30.08～1 203 μg/mL）之間進樣質(zhì)量與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.2.2.7 精密度試驗

精密吸取混合對照品溶液（連翹苷濃度為10.16 μg/mL；牛蒡苷濃度為150.4 μg/mL）10 μL，重復(fù)進樣6次，測定，計算進樣精密度，連翹苷、牛蒡苷RSD分別為0.40％、0.63％。結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.2.2.8 穩(wěn)定性試驗

取同一供試品溶液，分別于第0 h、3 h、6 h、9 h、12 h、18 h、24 h進樣，每次進樣10 μL，連翹苷、牛蒡苷RSD分別為0.66％、0.47％。結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)基本穩(wěn)定。

2.2.2.9 重復(fù)性試驗

取同一批銀翹清熱片（批號：101001批），按“2.2.2.3”項下的方法平行制備6份供試品溶液，測定，測得樣品中連翹苷含量為0.558 mg/g，RSD為0.52％；牛蒡苷含量為7.911 mg/g，RSD為0. 37％。結(jié)果表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.2.10 回收率試驗

平行稱取銀翹清熱片樣品（連翹苷、牛蒡苷含量分別為0.558 mg/g、7.911 mg/g）9份，每份0.5 g，精密稱定，每3份一組，置于具塞錐形瓶中，各組分別加入連翹苷對照品溶液（0.273 6 mg/mL）0.8 mL、1.0 mL、1.2 mL，加入牛蒡苷對照品溶液（2.034 mg/mL）1.5 mL、1.9 mL、2.2 mL，分別精密加入甲醇制成50 mL，按“2.2.2.3”項下的方法制備供試品溶液，測定，計算連翹苷平均回收率為99.2％，RSD為1.0％；牛蒡苷平均回收率為99.1％，RSD為0.7％。結(jié)果表明該方法準確性良好。

連翹苷、牛蒡苷回收率試驗結(jié)果分別如表3、4所示。

2.2.2.11 樣品測定

取14批銀翹清熱片樣品，按“2.2.2.1～2.2.2.3”項下的方法測定連翹苷、牛蒡苷的含量，結(jié)果如表2所示。根據(jù)14批成品含量測定結(jié)果、連翹藥材中連翹苷的含量、牛蒡子中牛蒡苷的含量和生產(chǎn)過程中連翹苷、牛蒡苷的轉(zhuǎn)移率，規(guī)定本品每片含連翹以連翹苷（C27H34O11）計不得少于0.14 mg，每片含牛蒡子以牛蒡苷（C27H34O11）計不得少于2.5 mg。

3 結(jié)語

（1）在進行牛蒡子薄層鑒別時，本文選擇了2010年版《中國藥典》一部“牛蒡子”項下方法的三氯甲烷-甲醇-水（40︰8︰1）為展開劑，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105 ℃加熱顯色[16]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)樣品斑點拖尾，且陰性供試品溶液存在干擾，改用文獻方法[17-18]進行鑒別，即加鹽酸水解后提取苷元成分，再對苷元成分進行薄層鑒別。結(jié)果得到的色譜圖背景干擾小，斑點清晰，色譜斑點Rf值適中。

圖6 連翹苷、牛蒡苷含量測定色譜圖

（2）參考2010年版《中國藥典》一部“升麻”的TLC鑒別方法，以異阿魏酸為對照，采用乙醇超聲提取，以苯-三氯甲烷-冰醋酸（6︰1︰0.5）為展開劑，盡管分離效果與重復(fù)性較好，但考慮到有機溶劑苯的毒性強，環(huán)境污染大，因此，本文就升麻鑒別展開系統(tǒng)進行了篩選研究[19-23]，最終以本文上述確定的展開系統(tǒng)分離效果最佳，特征斑點清晰，且陰性無干擾。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，升麻鑒別受濕度影響較大，對不同濕度進行耐用性考察，試驗結(jié)果表明隨環(huán)境濕度增大，樣品展開效果越差。為保證樣品分析的準確性和可重現(xiàn)性，規(guī)定該鑒別試驗需在相對濕度不高于60％的環(huán)境下進行。

（3）參考2010年版《中國藥典》一部“知母”的TLC鑒別方法，本文采用30％丙酮提取后進行TLC鑒別，結(jié)果得到的供試品色譜圖背景干擾較多，且樣品黏度大于點樣，根據(jù)藥品劑型和待檢成分的性質(zhì)，采用水提正丁醇萃取，再以氨試液洗滌的方法，結(jié)果表明背景干擾明顯減少，色譜斑點清晰，樣品檢視效果較好。

表3 連翹苷回收率試驗結(jié)果（n=9）

表4 牛蒡苷回收率試驗結(jié)果（n=9）

（4）以溶劑為空白，在200～400 nm處分別對連翹苷、牛蒡苷標準品溶液進行全波長掃描，發(fā)現(xiàn)連翹苷在228 nm、277 nm處，牛蒡苷在228 nm、280 nm處有最大吸收，在228 nm波長下的響應(yīng)值為280 nm處的3倍，且基線平滑，因此選擇228 nm作為連翹苷、牛蒡苷含量測定的檢測波長。對這兩個含量測定色譜條件中檢測波長、柱溫、流速、流動相的組成比例及色譜柱因素進行考察，結(jié)果顯示，柱溫對牛蒡苷的分析有影響，因此在標準中對柱溫做了規(guī)定。其他各因素的輕微變動不會對分析結(jié)果產(chǎn)生顯著影響（RSD＜2％），表明該方法耐用性良好。

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2015-11-23

王偉（1985—），女，山東臨沂人，碩士研究生，從事藥物分析與藥品質(zhì)量標準研究工作。

蕭偉（1959—），男，山東昌樂人，博士生導(dǎo)師，從事中藥制劑和創(chuàng)新中藥的研究與開發(fā)工作。

科技部重大新藥創(chuàng)制項目“現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺”，項目編號：2013ZX09402203