• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    一鍋法合成酰胺的工藝優(yōu)化及其收率研究

    2015-03-13 00:46:24楊洪銀岑海曼陳祎平
    關(guān)鍵詞:優(yōu)化實驗方法

    楊洪銀,岑海曼,陳祎平

    (海南大學(xué) 材料與化工學(xué)院,海南 ???570228)

    一鍋法合成酰胺的工藝優(yōu)化及其收率研究

    楊洪銀,岑海曼,陳祎平

    (海南大學(xué) 材料與化工學(xué)院,海南 ???570228)

    提出一種新穎的酰胺合成方法,即在三氯異氰尿酸(TCCA)的氧化及氯化作用下,利用醛與胺直接合成酰胺的方法,并通過正交優(yōu)化實驗探索了其最佳的生產(chǎn)工藝條件,同時通過與傳統(tǒng)求收率的實驗進行對比,發(fā)現(xiàn)毛細管柱氣相色譜外標法所求收率準確可信,這為有機合成驗證了一種準確有效的收率計算方法.

    醛; 酰胺; 工藝優(yōu)化; 反應(yīng)收率; 三氯異氰尿酸

    酰胺鍵作為有機化學(xué)中一個基本骨架結(jié)構(gòu),廣泛存在于天然產(chǎn)物、合成藥物、高分子材料、功能蛋白質(zhì)中.比如在合成的藥物中,大約有25%的激素藥物及維生素藥物中都含有酰胺鍵基團[1];在高分子聚合物合成領(lǐng)域,因其高極性、高穩(wěn)定性及多樣化構(gòu)象等特點而起到關(guān)鍵性作用;在有機化學(xué)中,可用作反應(yīng)溶劑,也是合成過程中的重要中間體;在生物體內(nèi)的生化反應(yīng)中,以酰胺鍵為基本結(jié)構(gòu)單元的肽及蛋白質(zhì),起到較多的功能性調(diào)節(jié)、調(diào)控、免疫作用.因此,酰胺鍵的構(gòu)建在有機化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)及材料化學(xué)領(lǐng)域中也具有十分重要的研究價值.近幾年來,傳統(tǒng)的酰胺合成方法主要有:胺(氨)與羧酸及其衍生物的反應(yīng)[2-3];胺(氨)與鹵代芳烴的氧化反應(yīng)[4];胺(氨)與?;B氮化合物的酰化反應(yīng);硫代化合物與疊氮化合物的反應(yīng)[5];胺(氨)與α-溴代硝基烷類的氧化偶聯(lián)反應(yīng)[6];由腈類化合物制備酰胺的反應(yīng)[7].但是傳統(tǒng)方法大都存在著諸如需要昂貴的催化劑、苛刻的反應(yīng)條件,收率低,對環(huán)境的不友好等缺陷.為解決這些問題,大家從以下兩方面進行不斷探索,一方面,發(fā)展新式催化劑[8],促進酰胺化反應(yīng);另一方面,探索新式反應(yīng)底物,如醛[9-12]、醇[13-14]、烯烴[15]、炔烴[16]等.并最終發(fā)掘出很多新穎的和獨特的酰胺合成方法.

    基于前人的探索結(jié)果,本文提出了一種新穎的酰胺合成方法,即利用TCCA的氧化及氯化作用,使醛與胺直接合成酰胺的方法,并通過1HNMR、13CNMR、IR數(shù)據(jù)驗證了該方法的可行性.該法無需任何催化劑,即可在溫和條件下高收率地合成酰胺,有效解決了前人在該領(lǐng)域的諸多難題,具有十分廣闊的應(yīng)用前景.在有機合成領(lǐng)域,由于合成條件的多樣性及單因素之間可能的交互作用,使合成工藝優(yōu)化實驗變得十分繁瑣,所以本文通過正交優(yōu)化實驗探索工藝條件,分析少量的具有代表性的實驗組合后,最終從均值和極值數(shù)據(jù)及經(jīng)濟學(xué)角度得出最佳工藝參數(shù),省時省力,十分奏效.此外,由于筆者從相關(guān)文獻中了解到很多人都使用重量法測定合成收率,對該方法所測結(jié)果的準確性和重復(fù)性產(chǎn)生質(zhì)疑,故對毛細管柱氣相色譜外標法與重量法求反應(yīng)收率的實驗進行對比,最終發(fā)現(xiàn)前者準確度及精密度都非常好,這為有機合成方向驗證了一種準確有效的收率計算方法.

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑電子天平(Ohaus Instrument);氣相色譜儀(East & West Analytical Instruments);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);三用紫外線分析儀(金壇市盛藍儀器制造有限公司);集熱加熱恒溫磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責(zé)任公司);苯甲醛(98.5%, Aladdin);苯甲酸(99.5%, Aladdin);對硝基苯甲醛(97.0%, Aladdin);對硝基苯甲酸(99.0%, Aladdin);正丙胺(98.0%, Aladdin);二正丙胺(98.0%, Aladdin);二乙胺(99.0%, Aladdin);二正丁胺(99.0%, Aladdin);三氯異氰尿酸(97.0%, Aladdin);三乙胺(99.0%,Aladdin).

    1.2 酰胺合成實驗

    1.2.1 實驗設(shè)計 利用TCCA的氧化性及氯化性能,由醛與胺直接合成酰胺的實驗路線設(shè)計如下:

    圖1 醛與胺合成酰胺的實驗路線

    1.2.2 正交優(yōu)化實驗 基于單因素實驗探索,在確定H2O為理想反應(yīng)溶劑的情況下,以苯甲醛與正丙胺為反應(yīng)底物,用正交優(yōu)化實驗進一步探索最佳生產(chǎn)工藝條件.分別研究了醛的濃度、醛胺摩爾比、TCCA用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響,最終從經(jīng)濟學(xué)角度確定最佳的生產(chǎn)工藝條件.

    1.2.3 實驗流程 在如下條件下:H2O作溶劑,苯甲醛的濃度0.10 mol/L,醛胺摩爾比為1∶2,TCCA用量為40%(mol),,助溶劑DMSO用量為0.5 mL,反應(yīng)溫度為25℃,反應(yīng)時間為20 h等條件下進行合成反應(yīng).

    (1)合成反應(yīng):在正交優(yōu)化實驗得出的最佳條件下,以多種醛和多種胺為反應(yīng)底物合成相應(yīng)的酰胺.

    (2)實時監(jiān)控:對上述實驗全程進行薄層色譜分析(TLC)、氣相色譜法(GC)實時監(jiān)控.

    (3)粗品處理:通過過濾除不溶物、調(diào)Ph值(8.0)堿洗、有機溶劑萃取、旋蒸濃縮等方法處理粗品.

    (4)分離純化:使用柱層析法分離產(chǎn)物,首先,依據(jù)粗產(chǎn)品的溶解性及相關(guān)文獻,選擇以石油醚:乙酸乙酯=8:2(體積比)為理想展開劑,TLC分析Rf值為0.4;然后用該比例洗脫劑將粗產(chǎn)品在200~300目的硅膠柱中洗脫,得到產(chǎn)物純品的溶液;最后,通過真空干燥得到高純度的目標產(chǎn)物.

    (5)結(jié)構(gòu)表征:目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)主要通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外光譜等數(shù)據(jù)表征.

    1.3 “毛細管柱氣相色譜外標法”收率測定實驗

    1.3.1 醛、酸GC標準曲線繪制實驗 以梯度濃度為0.00~0.20 mol/L、等濃度差為0.02 mol/L的各標準溶液為測定對象;GC-4000A氣相色譜儀(East & West Analytical Instruments),配帶氫火焰離子化檢測器(FID)及其工作站;Agilent DB-624毛細管柱30 mm×0.25 mm×1.40 μm;氫氣流速:30 mL/min,載氣:氮氣,流速:40 mL/min,空氣流速:300 mL/min;無分流進樣.以表1相應(yīng)條件進行測定.最終以峰面積平均值A(chǔ)值為縱坐標,以標準品濃度(C mol/L)為橫坐標作圖繪得相應(yīng)的GC峰面積 - 濃度標準曲線.并依據(jù)相關(guān)性系數(shù)(R)檢驗二者相關(guān)性.

    表1 繪制標準曲線的GC條件

    1.3.2 方法準確度及精密度實驗 為驗證該方法的準確性,在繪制各標準曲線的相同條件下,通過加標樣回收實驗來表征其準確度,通過相對標準偏差(RSD)實驗來表征其精密度.在0.00~0.20 mol/L濃度范圍內(nèi),以150 mmol/L各標準品溶液為加標標準溶液,每個標準品進行五平行加標測定實驗,依據(jù)測定結(jié)果計算回收率及RSD.

    1.3.3 反應(yīng)收率測定實驗 在與標準曲線制備相同的條件下,對定量反應(yīng)液進行氣相測定,由保留時間定性分析得出反應(yīng)液中殘留醛及副產(chǎn)物酸的GC響應(yīng)值,由各標準曲線求得相應(yīng)含量,再按下式求出酰胺化反應(yīng)收率:

    (公式1)

    式中:n0為醛的初始物質(zhì)的量,n1為醛的反應(yīng)完成后殘留物質(zhì)的量,n2為副產(chǎn)物酸的物質(zhì)的量.

    1.4 “重量法”收率測定實驗首先,將粗產(chǎn)品定量涂在大號GF254硅膠板底端,根據(jù)TLC分析的Rf值,配制新鮮的展開劑進行展開,借助紫外燈及顯色劑確認目標產(chǎn)物與其他雜質(zhì)分離后的區(qū)域;然后,用小刀刮下產(chǎn)品該區(qū)域的硅膠粉,用正己烷、環(huán)己烷等弱極性的溶劑浸泡、超聲、洗滌、抽濾,得到含純品目標產(chǎn)物的溶液,最后,通過真空干燥去除溶劑,得到高純度的目標產(chǎn)物,稱重得到相應(yīng)產(chǎn)物含量,并以此計算最終反應(yīng)收率.

    2 結(jié)果與分析

    2.1 酰胺合成實驗結(jié)果與分析

    2.1.1 反應(yīng)機理分析 醛與胺直接合成酰胺的可能的反應(yīng)機理如圖2所示, 反應(yīng)開始時, 醛與TCCA混合后發(fā)生取代反應(yīng)生成中間產(chǎn)物酰氯,此過程伴隨著酰氯水解的副反應(yīng),并產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸副產(chǎn)物.當向反應(yīng)體系中滴加胺類之后,由于酰氯的活性較高,兩者迅速發(fā)生親核取代反應(yīng)生成酰胺,與此同時,產(chǎn)生的副產(chǎn)物HCl與縛酸劑三乙胺反應(yīng)生成三乙胺鹽酸鹽而脫離反應(yīng)體系,隨著胺類的逐漸滴入,反應(yīng)順利進行,直到初始投入的醛基本被消耗殆盡,反應(yīng)才算終結(jié),最終得到較高收率的酰胺產(chǎn)物.

    圖2 醛與胺合成酰胺的反應(yīng)機理圖3 苯甲醛與正丙胺反應(yīng)的TLC 實時監(jiān)控

    2.1.2 正交優(yōu)化實驗結(jié)果與分析 正交實驗結(jié)果見表2.從表中的k1~k4及極差R值可知,對合成酰胺的反應(yīng)收率而言,影響最大的是反應(yīng)溫度,其次是TCCA用量,第三是反應(yīng)時間,第四是醛胺摩爾比,第五是反應(yīng)底物濃度.此外,醛胺摩爾比及底物濃度對產(chǎn)物收率的影響較小,且結(jié)合單因素實驗,醛胺摩爾比為2時較比值為3時無明顯影響,醛的濃度為0.10mol/L時較濃度為0.15mol/L時也無明顯影響.故從經(jīng)濟學(xué)角度考慮,最佳生產(chǎn)工藝參數(shù)為:采用H2O作溶劑,苯甲醛的濃度0.10mol/L,醛胺摩爾比為2,TCCA用量為40%(mol),縛酸劑三乙胺用量為100%(mol),助溶劑DMSO用量為0.5mL,反應(yīng)溫度為25℃,反應(yīng)時間為20h等.

    2.1.3 監(jiān)控實驗結(jié)果與分析 對實驗過程間歇性TLC實時監(jiān)控,依據(jù)254nm紫外光吸收及顯色劑反映情況,確定反應(yīng)體系中是否有目標產(chǎn)物產(chǎn)生.如圖3,苯甲醛與正丙胺反應(yīng)的TLC監(jiān)控,開始時TLC硅膠板上只有一個苯甲醛的紫外吸收點(左);反應(yīng)一段時間后,TLC板上在苯甲醛下方出現(xiàn)明顯的2個紫外吸收點,說明有芳香類新物質(zhì)產(chǎn)生(中),其中上數(shù)第二個點所對應(yīng)的物質(zhì),通過氣相定性分析可得,是苯甲酸副產(chǎn)物,那么初步估計第三個點為目標產(chǎn)物;當用氯化鈷/硫氰酸銨顯色后發(fā)現(xiàn)該點顯亮藍色,說明新物質(zhì)是含氮類物質(zhì),因此可以初步斷定該產(chǎn)物是既含苯環(huán)又含氮的酰胺(右).同時對反應(yīng)體系進行間歇性GC監(jiān)控,通過保留時間定性分析,確認是否有新物質(zhì)生成,通過該GC峰面積定量分析,確認反應(yīng)是否結(jié)束,擇時停止反應(yīng).

    表2 苯甲醛與正丙胺直接合成酰胺的正交優(yōu)化實驗結(jié)果

    2.1.4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù) (1)N-正丙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.90 (t,J= 7.2Hz, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 3.33 (dd,J= 13.2, 6.8Hz, 2H), 7.33 (t,J=7.2Hz, 3H), 7.42 (t,J=7.6Hz, 1H),7.81 (d,J=7.6Hz, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 11.5, 22.8, 41.8, 127.1, 128.3, 131.2, 134.8, 167.9;IR(film,cm-1): 3305, 3066,2961, 2869, 1634, 1546, 1488, 1459, 1315, 701, 682.

    (2)N,N-二正丙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.73 (brs, 3H), 0.97 (brs, 3H), 1.52 (brd,J= 6.4Hz, 2H), 1.69 (brd,J= 6.8Hz, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.46 (brs, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 11.0, 11.4, 20.7, 21.9, 46.3, 50.7, 126.4, 128.3, 129.0, 137.3, 171.8;IR(film,cm-1): 3059,2964, 2932, 2874, 1634, 1422, 1377, 1303, 1257, 1100, 787, 702.

    (3)4-硝基-N,N-二乙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 1.14 (t,J= 6.8Hz, 3H),1.28 (t,J= 6.8Hz,3H), 3.23 (dd,J= 13.6, 6.8Hz, 2H), 3.58 (dd,J= 13.2, 6.4Hz, 2H), 7.57 (d,J= 8.4Hz, 2H), 8.28 (d,J= 8.4Hz, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 12.8, 14.2, 39.5, 43.3, 123.8, 127.4, 143.4, 148.0, 168.9;IR(film,cm-1): 3487, 3255, 3106, 3074, 2979, 2937, 1635, 1523, 1431, 1350, 1098, 853, 728.

    (4)4-硝基-N,N-二正丁基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.66 (brs, 3H), 0.84 (brs, 3H), 1.00 (brs, 2H), 1.27 (brs, 2H), 1.37 (brs, 2H), 1.52 (brs, 2H) , 3.03 (brd,J= 6.0Hz, 2H), 3.38 (brd,J= 5.6Hz, 2H), 7.42 (t,J= 8.0Hz, 2H) , 8.02-8.21 (m, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 13.5, 13.8, 19.6, 20.1, 29.4, 30.6, 44.5, 48.6, 123.6, 127.5, 143.5, 147.8, 169.1;IR(film,cm-1): 3259, 3073, 2961, 2868, 1637, 1524, 1430, 1348, 1304, 1102, 859, 729.

    2.2 “外標法”相關(guān)性、準確度及精密度實驗的結(jié)果與分析分析表3中的各標準品0.00~0.20范圍內(nèi)相應(yīng)的A-C標準曲線的相關(guān)性系數(shù),發(fā)現(xiàn)R≥0.98,說明氣相峰面積與標準品濃度之間存在著很好的相關(guān)性;再分析加標量為150mmol/L時的回收率實驗及精密度實驗測定結(jié)果可得,各加標回收率≥98.9%,RSD≤4.2%,可見本方法測定準確度及精密度很高,達到有機合成實驗精確測定收率的要求.

    表3 加標回收率及相對標準偏差

    2.3 兩種方法測定收率的實驗結(jié)果與分析用兩種方法對同一反應(yīng)的收率進行測定,每組實驗測定3次后求均值及RSD,通過對比發(fā)現(xiàn),通過“重量法”測定的收率數(shù)據(jù)相對較小,而且測定偏差很大,RSD>10.0%,究其原因,一方面可能是在刮硅膠粉時,劃定區(qū)域不夠準確,另一方面可能是在后續(xù)的浸泡回收過程中樣品有損失;“外標法”測定結(jié)果由于避免了上述的過程損失,顯然更加準確,其RSD≤4.0%,可見,其精密度也非常高,是一種測定反應(yīng)收率準確可信的方法.

    表4 兩種方法測定的最終收率

    3 結(jié) 論

    本研究提出了一種新穎的用醛合成酰胺的方法,該法充分利用TCCA的氧化及氯化作用,無需任何催化劑作用,在極其溫和的條件下,水溶液中即可高效地合成酰胺,并提出一種合理的反應(yīng)機理.此法在提高環(huán)保性和原子經(jīng)濟性的同時,還有效解決了傳統(tǒng)合成方法的諸多不足之處,具有十分廣闊的應(yīng)用前景;

    本研究通過正交優(yōu)化實驗對上述方法進行了生產(chǎn)工藝優(yōu)化,并從經(jīng)濟學(xué)角度考慮后,得出了最佳生產(chǎn)工藝條件,在此條件下,最高收率可以高達95%;通過對比“重量法”與“毛細管柱氣相色譜外標法” 計算反應(yīng)收率的實驗結(jié)果,發(fā)現(xiàn)前者所測數(shù)據(jù)的相對誤差較大,精密度也較低,而后者所得數(shù)據(jù)誤差小、精度高,成功地為有機合成方向驗證了一種極佳的收率計算方法.

    [1]SchmeingT,RamakrishnanV.Whatrecentribosomestructureshaverevealedaboutthemechanismoftranslation[J].Nature,2009, 461(7268):1 234-1 242.

    [2]HosseiniSM,sharghiH.ZincoxideasanewcatalystforN-formylationofaminesundersolvent-freeconditions[J].OrganicChemistry, 2006, 71(17):6 652-6 654.

    [3]Al-zoubiRM,MarionO,HallDG.Directandwaste-freeamidationsandcycloadditionsbyorganocatalyticactivationofcarboxylicacidsatroomtemperature[J].AngewandteChemie,(InternationalEdition),2008,47(15):2 876-2 879.

    [4]AlexandraK,LewisDK,LeonardJ.SyntheticstructuralandmechanisticstudiesontheoxidativeadditionofaromaticchloridestoapalladiumN-Heterocycliccarbenecomplexrelevancetocatalyticamination[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2003, 125:10 066-10 073.

    [5]YaoL,AubeJ.Dioxygen-Coupledoxidativeaminationofstyrene[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2006, 119:260-261.

    [6]ShenB,MakleyDM,JohnstonJN.Umpolungreactivityinamideandpeptidesynthesis[J].Nature, 2010, 465:1 027-1 032.

    [7]LiXC,DanishefskySJ.Newchemistrywitholdfunctionalgroups:onthereactionofisonitrileswithcarboxylicacids-aroutetovariousamidetypes[J].AmericanChemicalSociety, 2008, 130(16):5 446-5 448.

    [8]OhshimaT,HayashiY,AguraK,etal.Sodiummethoxide:asimplebuthighlyefficientcatalystforthedirectamidationofesters[J].ChemicalCommunications, 2012, 48:5 434.

    [9]GhoshSC,NgiamJSY,ChaiCLL,etal.Iron-catalyzedefficientsynthesisofamidesfromaldehydesandaminehydrochloridesalts[J].AdvancedSynthesis&Catalysis,2012, 354(8):1 407.

    [10]LiGL,KungKKY,WongMK.Gold-catalyzedamidesynthesisfromaldehydesandaminesinaqueousmedium[J].ChemicalCommunications,2012, 48:4 112-4 114.

    [11]LiuZJ,ZhangJ,ChenSL.Crosscouplingofacylandaminylradicals:directsynthesisofamidescatalyzedbybu4niwithtbhpasanoxidant[J].AngewandteChemieInternationalEdition,2012, 51(13):3 231.

    [12]ZhangM,WuXF.Zinc(II)-catalyzedoxidativeamidationofarylaldehydeswithalkylaminesundersolvent-freeconditions[J].TetrahedronLetters, 2013,54(9):1059-1062.

    [13]DasR,ChakrabortyD.I2-TEMPOasanefficientoxidizingagentfortheone-potconversionofalcoholtoamideusingFeCl3asthecatalyst[J].CatalysisCommunications,2012, 26:48-53.

    [14]XuK,HuY,ZhangS,etal.DirectamidationofalcoholswithN-substitutedformamidesundertransition-metal-freeconditions[J].ChemistryEuropeanJournal, 2012, 18(32):9 793-9 797.

    [15]VitaliyIT,NatiaRA,StahlSS.Dioxygen-coupledoxidativeaminationofstyrene[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2003, 125:12 996-12 997.

    [16]ChanWK,HoCM,WongMK,etal.Oxidativeamidesynthesisandn-terminalα-aminogroupligationofpeptidesinaqueousmedium[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2006, 128:14 796.

    Process Optimization and Yield of one Pot Synthesis of Amide

    Yang Hongyin, Cen Haiman,Chen Yiping

    (College of Materials and Chemical Engineering, Hainan University, Haikou 570228, China)

    In our study, a novel approach for the direct synthesis of amides from aldehydes and amines under the effects of oxidation and chlorination of TCCA was proposed. The orthogonal optimization experiments were performed to obtain the best process conditions. The compare between the gas chromatography external standard method based on the capillary column and the traditional method to obtain the reaction yield was performed. The results suggested that the former method is more accurate and reliable.

    aldehyde; amide; process optimization; reaction yield; trichloroisocyanuric acid

    2015-05-01

    楊洪銀(1986-),男,山東臨沂人,助教,研究方向:有機合成,E-mail:877437354@qq.com

    陳祎平(1958-),男,海南??谌耍淌冢T士生導(dǎo)師,研究方向:有機合成與天然產(chǎn)物研究,E-mail:2291101132@qq.com

    1004-1729(2015)04-0347-06

    O 621.3

    A DOl:10.15886/j.cnki.hdxbzkb.2015.0061

    猜你喜歡
    優(yōu)化實驗方法
    記一次有趣的實驗
    超限高層建筑結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化思考
    民用建筑防煙排煙設(shè)計優(yōu)化探討
    關(guān)于優(yōu)化消防安全告知承諾的一些思考
    一道優(yōu)化題的幾何解法
    做個怪怪長實驗
    可能是方法不對
    NO與NO2相互轉(zhuǎn)化實驗的改進
    實踐十號上的19項實驗
    太空探索(2016年5期)2016-07-12 15:17:55
    用對方法才能瘦
    Coco薇(2016年2期)2016-03-22 02:42:52
    熟女电影av网| 精品人妻1区二区| 欧美bdsm另类| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 日韩欧美三级三区| 一级毛片女人18水好多| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲avbb在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 欧美黄色淫秽网站| 手机成人av网站| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲精品在线美女| 久久久久国内视频| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| av黄色大香蕉| 国产黄色小视频在线观看| 成人av在线播放网站| 国产老妇女一区| 欧美成狂野欧美在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 日韩人妻高清精品专区| 天堂影院成人在线观看| 日韩欧美三级三区| 亚洲最大成人手机在线| 久久久精品欧美日韩精品| 天天一区二区日本电影三级| 成人一区二区视频在线观看| 两个人视频免费观看高清| 欧美av亚洲av综合av国产av| 在线国产一区二区在线| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美在线一区亚洲| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲成av人片在线播放无| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 欧美乱码精品一区二区三区| 岛国视频午夜一区免费看| 波多野结衣巨乳人妻| 久久久国产成人精品二区| 嫩草影院入口| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国内精品久久久久精免费| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 日韩精品青青久久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 天堂影院成人在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲 国产 在线| 首页视频小说图片口味搜索| 一个人观看的视频www高清免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 精品午夜福利视频在线观看一区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产亚洲精品av在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 少妇熟女aⅴ在线视频| 18+在线观看网站| 免费看日本二区| 国产精品久久久久久久久免 | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久久久久久久中文| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久国产精品影院| 午夜两性在线视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产99白浆流出| eeuss影院久久| 精品国产亚洲在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 久久人人精品亚洲av| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 在线观看午夜福利视频| 欧美3d第一页| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 成人永久免费在线观看视频| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜久久久久精精品| av专区在线播放| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产亚洲精品av在线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 成人一区二区视频在线观看| 在线a可以看的网站| 精品人妻1区二区| 在线免费观看的www视频| 美女大奶头视频| 亚洲18禁久久av| 欧美一区二区亚洲| 成年人黄色毛片网站| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲欧美激情综合另类| 国产精品一及| 黄色视频,在线免费观看| 成人无遮挡网站| 国产成人影院久久av| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 在线国产一区二区在线| 精品国产亚洲在线| 婷婷六月久久综合丁香| 午夜亚洲福利在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 黄色丝袜av网址大全| 国产探花在线观看一区二区| 免费无遮挡裸体视频| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲国产高清在线一区二区三| 色在线成人网| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 十八禁人妻一区二区| www国产在线视频色| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品国产高清国产av| av天堂中文字幕网| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲熟妇熟女久久| av视频在线观看入口| 国产真实乱freesex| 少妇的逼好多水| 乱人视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| 午夜福利视频1000在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美日本视频| 亚洲精品一区av在线观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| www.999成人在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲精华国产精华精| 国产成人av教育| 亚洲成av人片免费观看| 日本黄色片子视频| 成人一区二区视频在线观看| ponron亚洲| 国产精品,欧美在线| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久草成人影院| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲最大成人中文| 久久精品国产综合久久久| 两个人的视频大全免费| www.999成人在线观看| 国产av不卡久久| 俺也久久电影网| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产成人啪精品午夜网站| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 在线观看免费视频日本深夜| 久久中文看片网| 在线观看午夜福利视频| 男人的好看免费观看在线视频| 午夜福利视频1000在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 亚洲最大成人中文| 国内精品美女久久久久久| 最好的美女福利视频网| 亚洲av日韩精品久久久久久密| www日本黄色视频网| 一进一出好大好爽视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 一本精品99久久精品77| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 天美传媒精品一区二区| www国产在线视频色| 国产日本99.免费观看| 国产精品 欧美亚洲| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲 国产 在线| 精品乱码久久久久久99久播| 桃红色精品国产亚洲av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 神马国产精品三级电影在线观看| 88av欧美| 操出白浆在线播放| 国产熟女xx| 亚洲 国产 在线| 国产精品日韩av在线免费观看| а√天堂www在线а√下载| 欧美黄色淫秽网站| 成年版毛片免费区| 一区二区三区高清视频在线| 18禁国产床啪视频网站| 69人妻影院| 亚洲av不卡在线观看| 色老头精品视频在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产三级中文精品| 国产黄a三级三级三级人| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品久久久久久久久免 | 精品一区二区三区av网在线观看| 熟女电影av网| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美乱妇无乱码| 久久午夜亚洲精品久久| 色综合婷婷激情| 麻豆成人午夜福利视频| 18+在线观看网站| 国产欧美日韩精品一区二区| 看片在线看免费视频| 亚洲欧美日韩东京热| 男人舔奶头视频| 成人特级av手机在线观看| 久久久久久久精品吃奶| 最新美女视频免费是黄的| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产高清激情床上av| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 婷婷丁香在线五月| 精品久久久久久久久久免费视频| 成人国产综合亚洲| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| av视频在线观看入口| 中出人妻视频一区二区| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲午夜理论影院| 国产乱人视频| 波多野结衣高清作品| 熟女人妻精品中文字幕| 韩国av一区二区三区四区| 一区二区三区高清视频在线| av在线天堂中文字幕| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 神马国产精品三级电影在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 99riav亚洲国产免费| 欧美大码av| 看片在线看免费视频| 不卡一级毛片| 国产精品精品国产色婷婷| av片东京热男人的天堂| 国产黄片美女视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 十八禁人妻一区二区| 国产精品野战在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 免费电影在线观看免费观看| 黄片大片在线免费观看| 欧美大码av| 美女被艹到高潮喷水动态| 女同久久另类99精品国产91| 成人特级av手机在线观看| 中国美女看黄片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美激情在线99| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国内精品美女久久久久久| 香蕉丝袜av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| av在线蜜桃| 舔av片在线| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲黑人精品在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 免费看a级黄色片| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲av不卡在线观看| 久久精品91蜜桃| 国产精品爽爽va在线观看网站| 91麻豆av在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久久久久大精品| 99久国产av精品| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产高清激情床上av| 亚洲av一区综合| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 成人一区二区视频在线观看| av国产免费在线观看| 久久九九热精品免费| 久久久久免费精品人妻一区二区| 最新中文字幕久久久久| 99精品久久久久人妻精品| 波多野结衣巨乳人妻| 国产真人三级小视频在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美中文日本在线观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久中文看片网| 男人的好看免费观看在线视频| 久久久久久久久中文| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产精品 国内视频| 国产精品电影一区二区三区| 午夜免费成人在线视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产黄a三级三级三级人| 欧美日韩乱码在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲电影在线观看av| av在线天堂中文字幕| 99久久成人亚洲精品观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品久久久久久久久久免费视频| 美女大奶头视频| 国产中年淑女户外野战色| 不卡一级毛片| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久久久久中文| 国产主播在线观看一区二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 99热精品在线国产| 久久久久久人人人人人| 亚洲黑人精品在线| 国产激情欧美一区二区| 欧美日本亚洲视频在线播放| а√天堂www在线а√下载| 免费观看精品视频网站| 午夜福利18| 一二三四社区在线视频社区8| 精品欧美国产一区二区三| 免费观看精品视频网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产单亲对白刺激| 日韩免费av在线播放| 亚洲,欧美精品.| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 波多野结衣高清无吗| 一个人免费在线观看的高清视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 宅男免费午夜| 99久国产av精品| 久久香蕉精品热| av在线天堂中文字幕| 内地一区二区视频在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 午夜精品久久久久久毛片777| 少妇的逼水好多| 亚洲自拍偷在线| 麻豆国产av国片精品| h日本视频在线播放| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产69精品久久久久777片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲av第一区精品v没综合| 精品午夜福利视频在线观看一区| 97碰自拍视频| 欧美色视频一区免费| www日本在线高清视频| 亚洲内射少妇av| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲无线观看免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲专区国产一区二区| 一个人免费在线观看电影| 免费在线观看日本一区| 亚洲美女视频黄频| 国产97色在线日韩免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 午夜亚洲福利在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 岛国视频午夜一区免费看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 免费在线观看亚洲国产| 老汉色∧v一级毛片| 日韩欧美免费精品| 亚洲av不卡在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美日韩乱码在线| 免费观看精品视频网站| 国产高清激情床上av| 首页视频小说图片口味搜索| 老熟妇仑乱视频hdxx| 日本 欧美在线| 亚洲国产欧美网| 88av欧美| 精品久久久久久久久久久久久| 免费看a级黄色片| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产精品久久久人人做人人爽| x7x7x7水蜜桃| 在线a可以看的网站| 制服丝袜大香蕉在线| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产精品,欧美在线| 女人被狂操c到高潮| 成人av一区二区三区在线看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美日本视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产精品 国内视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 九色成人免费人妻av| 亚洲人成网站在线播| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久亚洲真实| 特级一级黄色大片| 成年女人永久免费观看视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 男女之事视频高清在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 久久精品影院6| 欧美中文日本在线观看视频| 精品人妻1区二区| 欧美在线一区亚洲| h日本视频在线播放| 欧美性感艳星| 亚洲av成人精品一区久久| 成人18禁在线播放| 一级黄色大片毛片| 91久久精品国产一区二区成人 | 国产精品嫩草影院av在线观看 | 亚洲第一电影网av| 亚洲午夜理论影院| 两人在一起打扑克的视频| av福利片在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲av电影在线进入| 少妇的丰满在线观看| 国产视频一区二区在线看| ponron亚洲| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲自拍偷在线| 国产三级黄色录像| 免费在线观看亚洲国产| 久久精品91蜜桃| 草草在线视频免费看| 国产单亲对白刺激| 中文字幕av成人在线电影| 久久九九热精品免费| 亚洲av五月六月丁香网| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产欧美网| 国产一区二区在线av高清观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产探花极品一区二区| 超碰av人人做人人爽久久 | 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 99视频精品全部免费 在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产 一区 欧美 日韩| av欧美777| 欧美成人a在线观看| 人妻久久中文字幕网| 最新中文字幕久久久久| 一进一出抽搐动态| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文在线观看免费www的网站| 成人三级黄色视频| 亚洲国产色片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 日本a在线网址| 成熟少妇高潮喷水视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 一个人免费在线观看电影| 亚洲在线观看片| 此物有八面人人有两片| 午夜激情欧美在线| 97碰自拍视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲在线自拍视频| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲人成网站在线播| 免费在线观看影片大全网站| 色播亚洲综合网| 日韩精品中文字幕看吧| 久久精品国产清高在天天线| 级片在线观看| 国产乱人视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美成人一区二区免费高清观看| 亚洲一区二区三区不卡视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲精品av在线| 偷拍熟女少妇极品色| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美在线黄色| 51国产日韩欧美| 精品不卡国产一区二区三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 九九热线精品视视频播放| 成人精品一区二区免费| 成年女人永久免费观看视频| 国产亚洲精品av在线| 亚洲av美国av| 国产在视频线在精品| 丰满的人妻完整版| 亚洲男人的天堂狠狠| 老熟妇仑乱视频hdxx| 午夜激情欧美在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲成人久久爱视频| 男人舔奶头视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 亚洲欧美日韩东京热| 母亲3免费完整高清在线观看| 婷婷精品国产亚洲av| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜老司机福利剧场| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲内射少妇av| 亚洲第一电影网av| 国产熟女xx| 美女大奶头视频| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品99久久99久久久不卡| 最近视频中文字幕2019在线8| 高潮久久久久久久久久久不卡| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 1024手机看黄色片| 波野结衣二区三区在线 | 欧美最新免费一区二区三区 | 亚洲欧美激情综合另类| 国产99白浆流出| 日韩欧美精品免费久久 | 有码 亚洲区| 99热这里只有精品一区| 99国产极品粉嫩在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 国产午夜精品论理片| 亚洲激情在线av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 午夜影院日韩av| 99精品久久久久人妻精品| h日本视频在线播放| 黄色视频,在线免费观看| 国产久久久一区二区三区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 亚洲国产精品成人综合色| 一级毛片高清免费大全| 国产精品久久久人人做人人爽| av女优亚洲男人天堂| 国产毛片a区久久久久| 丰满乱子伦码专区| 亚洲不卡免费看| 两个人的视频大全免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲,欧美精品.| 成年免费大片在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日本免费a在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲片人在线观看| 亚洲av熟女| 最近最新中文字幕大全电影3| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产成人av激情在线播放| 久久久久久国产a免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产爱豆传媒在线观看| 国产美女午夜福利| 亚洲av二区三区四区| 99riav亚洲国产免费| 两个人的视频大全免费| 国产亚洲欧美98| 久久精品国产自在天天线| 九色国产91popny在线| 亚洲熟妇熟女久久| 搡老熟女国产l中国老女人| 丝袜美腿在线中文| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲五月天丁香| 三级国产精品欧美在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲 国产 在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 成人av在线播放网站| 一区福利在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 性色av乱码一区二区三区2| 色哟哟哟哟哟哟| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产成人福利小说| 午夜两性在线视频| 99久国产av精品| 日本免费a在线|