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    一鍋法合成酰胺的工藝優(yōu)化及其收率研究

    2015-03-13 00:46:24楊洪銀岑海曼陳祎平
    關(guān)鍵詞:優(yōu)化實驗方法

    楊洪銀,岑海曼,陳祎平

    (海南大學(xué) 材料與化工學(xué)院,海南 ???570228)

    一鍋法合成酰胺的工藝優(yōu)化及其收率研究

    楊洪銀,岑海曼,陳祎平

    (海南大學(xué) 材料與化工學(xué)院,海南 ???570228)

    提出一種新穎的酰胺合成方法,即在三氯異氰尿酸(TCCA)的氧化及氯化作用下,利用醛與胺直接合成酰胺的方法,并通過正交優(yōu)化實驗探索了其最佳的生產(chǎn)工藝條件,同時通過與傳統(tǒng)求收率的實驗進行對比,發(fā)現(xiàn)毛細管柱氣相色譜外標法所求收率準確可信,這為有機合成驗證了一種準確有效的收率計算方法.

    醛; 酰胺; 工藝優(yōu)化; 反應(yīng)收率; 三氯異氰尿酸

    酰胺鍵作為有機化學(xué)中一個基本骨架結(jié)構(gòu),廣泛存在于天然產(chǎn)物、合成藥物、高分子材料、功能蛋白質(zhì)中.比如在合成的藥物中,大約有25%的激素藥物及維生素藥物中都含有酰胺鍵基團[1];在高分子聚合物合成領(lǐng)域,因其高極性、高穩(wěn)定性及多樣化構(gòu)象等特點而起到關(guān)鍵性作用;在有機化學(xué)中,可用作反應(yīng)溶劑,也是合成過程中的重要中間體;在生物體內(nèi)的生化反應(yīng)中,以酰胺鍵為基本結(jié)構(gòu)單元的肽及蛋白質(zhì),起到較多的功能性調(diào)節(jié)、調(diào)控、免疫作用.因此,酰胺鍵的構(gòu)建在有機化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)及材料化學(xué)領(lǐng)域中也具有十分重要的研究價值.近幾年來,傳統(tǒng)的酰胺合成方法主要有:胺(氨)與羧酸及其衍生物的反應(yīng)[2-3];胺(氨)與鹵代芳烴的氧化反應(yīng)[4];胺(氨)與?;B氮化合物的酰化反應(yīng);硫代化合物與疊氮化合物的反應(yīng)[5];胺(氨)與α-溴代硝基烷類的氧化偶聯(lián)反應(yīng)[6];由腈類化合物制備酰胺的反應(yīng)[7].但是傳統(tǒng)方法大都存在著諸如需要昂貴的催化劑、苛刻的反應(yīng)條件,收率低,對環(huán)境的不友好等缺陷.為解決這些問題,大家從以下兩方面進行不斷探索,一方面,發(fā)展新式催化劑[8],促進酰胺化反應(yīng);另一方面,探索新式反應(yīng)底物,如醛[9-12]、醇[13-14]、烯烴[15]、炔烴[16]等.并最終發(fā)掘出很多新穎的和獨特的酰胺合成方法.

    基于前人的探索結(jié)果,本文提出了一種新穎的酰胺合成方法,即利用TCCA的氧化及氯化作用,使醛與胺直接合成酰胺的方法,并通過1HNMR、13CNMR、IR數(shù)據(jù)驗證了該方法的可行性.該法無需任何催化劑,即可在溫和條件下高收率地合成酰胺,有效解決了前人在該領(lǐng)域的諸多難題,具有十分廣闊的應(yīng)用前景.在有機合成領(lǐng)域,由于合成條件的多樣性及單因素之間可能的交互作用,使合成工藝優(yōu)化實驗變得十分繁瑣,所以本文通過正交優(yōu)化實驗探索工藝條件,分析少量的具有代表性的實驗組合后,最終從均值和極值數(shù)據(jù)及經(jīng)濟學(xué)角度得出最佳工藝參數(shù),省時省力,十分奏效.此外,由于筆者從相關(guān)文獻中了解到很多人都使用重量法測定合成收率,對該方法所測結(jié)果的準確性和重復(fù)性產(chǎn)生質(zhì)疑,故對毛細管柱氣相色譜外標法與重量法求反應(yīng)收率的實驗進行對比,最終發(fā)現(xiàn)前者準確度及精密度都非常好,這為有機合成方向驗證了一種準確有效的收率計算方法.

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑電子天平(Ohaus Instrument);氣相色譜儀(East & West Analytical Instruments);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);三用紫外線分析儀(金壇市盛藍儀器制造有限公司);集熱加熱恒溫磁力攪拌器(鞏義予華儀器有限責(zé)任公司);苯甲醛(98.5%, Aladdin);苯甲酸(99.5%, Aladdin);對硝基苯甲醛(97.0%, Aladdin);對硝基苯甲酸(99.0%, Aladdin);正丙胺(98.0%, Aladdin);二正丙胺(98.0%, Aladdin);二乙胺(99.0%, Aladdin);二正丁胺(99.0%, Aladdin);三氯異氰尿酸(97.0%, Aladdin);三乙胺(99.0%,Aladdin).

    1.2 酰胺合成實驗

    1.2.1 實驗設(shè)計 利用TCCA的氧化性及氯化性能,由醛與胺直接合成酰胺的實驗路線設(shè)計如下:

    圖1 醛與胺合成酰胺的實驗路線

    1.2.2 正交優(yōu)化實驗 基于單因素實驗探索,在確定H2O為理想反應(yīng)溶劑的情況下,以苯甲醛與正丙胺為反應(yīng)底物,用正交優(yōu)化實驗進一步探索最佳生產(chǎn)工藝條件.分別研究了醛的濃度、醛胺摩爾比、TCCA用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響,最終從經(jīng)濟學(xué)角度確定最佳的生產(chǎn)工藝條件.

    1.2.3 實驗流程 在如下條件下:H2O作溶劑,苯甲醛的濃度0.10 mol/L,醛胺摩爾比為1∶2,TCCA用量為40%(mol),,助溶劑DMSO用量為0.5 mL,反應(yīng)溫度為25℃,反應(yīng)時間為20 h等條件下進行合成反應(yīng).

    (1)合成反應(yīng):在正交優(yōu)化實驗得出的最佳條件下,以多種醛和多種胺為反應(yīng)底物合成相應(yīng)的酰胺.

    (2)實時監(jiān)控:對上述實驗全程進行薄層色譜分析(TLC)、氣相色譜法(GC)實時監(jiān)控.

    (3)粗品處理:通過過濾除不溶物、調(diào)Ph值(8.0)堿洗、有機溶劑萃取、旋蒸濃縮等方法處理粗品.

    (4)分離純化:使用柱層析法分離產(chǎn)物,首先,依據(jù)粗產(chǎn)品的溶解性及相關(guān)文獻,選擇以石油醚:乙酸乙酯=8:2(體積比)為理想展開劑,TLC分析Rf值為0.4;然后用該比例洗脫劑將粗產(chǎn)品在200~300目的硅膠柱中洗脫,得到產(chǎn)物純品的溶液;最后,通過真空干燥得到高純度的目標產(chǎn)物.

    (5)結(jié)構(gòu)表征:目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)主要通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外光譜等數(shù)據(jù)表征.

    1.3 “毛細管柱氣相色譜外標法”收率測定實驗

    1.3.1 醛、酸GC標準曲線繪制實驗 以梯度濃度為0.00~0.20 mol/L、等濃度差為0.02 mol/L的各標準溶液為測定對象;GC-4000A氣相色譜儀(East & West Analytical Instruments),配帶氫火焰離子化檢測器(FID)及其工作站;Agilent DB-624毛細管柱30 mm×0.25 mm×1.40 μm;氫氣流速:30 mL/min,載氣:氮氣,流速:40 mL/min,空氣流速:300 mL/min;無分流進樣.以表1相應(yīng)條件進行測定.最終以峰面積平均值A(chǔ)值為縱坐標,以標準品濃度(C mol/L)為橫坐標作圖繪得相應(yīng)的GC峰面積 - 濃度標準曲線.并依據(jù)相關(guān)性系數(shù)(R)檢驗二者相關(guān)性.

    表1 繪制標準曲線的GC條件

    1.3.2 方法準確度及精密度實驗 為驗證該方法的準確性,在繪制各標準曲線的相同條件下,通過加標樣回收實驗來表征其準確度,通過相對標準偏差(RSD)實驗來表征其精密度.在0.00~0.20 mol/L濃度范圍內(nèi),以150 mmol/L各標準品溶液為加標標準溶液,每個標準品進行五平行加標測定實驗,依據(jù)測定結(jié)果計算回收率及RSD.

    1.3.3 反應(yīng)收率測定實驗 在與標準曲線制備相同的條件下,對定量反應(yīng)液進行氣相測定,由保留時間定性分析得出反應(yīng)液中殘留醛及副產(chǎn)物酸的GC響應(yīng)值,由各標準曲線求得相應(yīng)含量,再按下式求出酰胺化反應(yīng)收率:

    (公式1)

    式中:n0為醛的初始物質(zhì)的量,n1為醛的反應(yīng)完成后殘留物質(zhì)的量,n2為副產(chǎn)物酸的物質(zhì)的量.

    1.4 “重量法”收率測定實驗首先,將粗產(chǎn)品定量涂在大號GF254硅膠板底端,根據(jù)TLC分析的Rf值,配制新鮮的展開劑進行展開,借助紫外燈及顯色劑確認目標產(chǎn)物與其他雜質(zhì)分離后的區(qū)域;然后,用小刀刮下產(chǎn)品該區(qū)域的硅膠粉,用正己烷、環(huán)己烷等弱極性的溶劑浸泡、超聲、洗滌、抽濾,得到含純品目標產(chǎn)物的溶液,最后,通過真空干燥去除溶劑,得到高純度的目標產(chǎn)物,稱重得到相應(yīng)產(chǎn)物含量,并以此計算最終反應(yīng)收率.

    2 結(jié)果與分析

    2.1 酰胺合成實驗結(jié)果與分析

    2.1.1 反應(yīng)機理分析 醛與胺直接合成酰胺的可能的反應(yīng)機理如圖2所示, 反應(yīng)開始時, 醛與TCCA混合后發(fā)生取代反應(yīng)生成中間產(chǎn)物酰氯,此過程伴隨著酰氯水解的副反應(yīng),并產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸副產(chǎn)物.當向反應(yīng)體系中滴加胺類之后,由于酰氯的活性較高,兩者迅速發(fā)生親核取代反應(yīng)生成酰胺,與此同時,產(chǎn)生的副產(chǎn)物HCl與縛酸劑三乙胺反應(yīng)生成三乙胺鹽酸鹽而脫離反應(yīng)體系,隨著胺類的逐漸滴入,反應(yīng)順利進行,直到初始投入的醛基本被消耗殆盡,反應(yīng)才算終結(jié),最終得到較高收率的酰胺產(chǎn)物.

    圖2 醛與胺合成酰胺的反應(yīng)機理圖3 苯甲醛與正丙胺反應(yīng)的TLC 實時監(jiān)控

    2.1.2 正交優(yōu)化實驗結(jié)果與分析 正交實驗結(jié)果見表2.從表中的k1~k4及極差R值可知,對合成酰胺的反應(yīng)收率而言,影響最大的是反應(yīng)溫度,其次是TCCA用量,第三是反應(yīng)時間,第四是醛胺摩爾比,第五是反應(yīng)底物濃度.此外,醛胺摩爾比及底物濃度對產(chǎn)物收率的影響較小,且結(jié)合單因素實驗,醛胺摩爾比為2時較比值為3時無明顯影響,醛的濃度為0.10mol/L時較濃度為0.15mol/L時也無明顯影響.故從經(jīng)濟學(xué)角度考慮,最佳生產(chǎn)工藝參數(shù)為:采用H2O作溶劑,苯甲醛的濃度0.10mol/L,醛胺摩爾比為2,TCCA用量為40%(mol),縛酸劑三乙胺用量為100%(mol),助溶劑DMSO用量為0.5mL,反應(yīng)溫度為25℃,反應(yīng)時間為20h等.

    2.1.3 監(jiān)控實驗結(jié)果與分析 對實驗過程間歇性TLC實時監(jiān)控,依據(jù)254nm紫外光吸收及顯色劑反映情況,確定反應(yīng)體系中是否有目標產(chǎn)物產(chǎn)生.如圖3,苯甲醛與正丙胺反應(yīng)的TLC監(jiān)控,開始時TLC硅膠板上只有一個苯甲醛的紫外吸收點(左);反應(yīng)一段時間后,TLC板上在苯甲醛下方出現(xiàn)明顯的2個紫外吸收點,說明有芳香類新物質(zhì)產(chǎn)生(中),其中上數(shù)第二個點所對應(yīng)的物質(zhì),通過氣相定性分析可得,是苯甲酸副產(chǎn)物,那么初步估計第三個點為目標產(chǎn)物;當用氯化鈷/硫氰酸銨顯色后發(fā)現(xiàn)該點顯亮藍色,說明新物質(zhì)是含氮類物質(zhì),因此可以初步斷定該產(chǎn)物是既含苯環(huán)又含氮的酰胺(右).同時對反應(yīng)體系進行間歇性GC監(jiān)控,通過保留時間定性分析,確認是否有新物質(zhì)生成,通過該GC峰面積定量分析,確認反應(yīng)是否結(jié)束,擇時停止反應(yīng).

    表2 苯甲醛與正丙胺直接合成酰胺的正交優(yōu)化實驗結(jié)果

    2.1.4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù) (1)N-正丙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.90 (t,J= 7.2Hz, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 3.33 (dd,J= 13.2, 6.8Hz, 2H), 7.33 (t,J=7.2Hz, 3H), 7.42 (t,J=7.6Hz, 1H),7.81 (d,J=7.6Hz, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 11.5, 22.8, 41.8, 127.1, 128.3, 131.2, 134.8, 167.9;IR(film,cm-1): 3305, 3066,2961, 2869, 1634, 1546, 1488, 1459, 1315, 701, 682.

    (2)N,N-二正丙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.73 (brs, 3H), 0.97 (brs, 3H), 1.52 (brd,J= 6.4Hz, 2H), 1.69 (brd,J= 6.8Hz, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.46 (brs, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 11.0, 11.4, 20.7, 21.9, 46.3, 50.7, 126.4, 128.3, 129.0, 137.3, 171.8;IR(film,cm-1): 3059,2964, 2932, 2874, 1634, 1422, 1377, 1303, 1257, 1100, 787, 702.

    (3)4-硝基-N,N-二乙基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 1.14 (t,J= 6.8Hz, 3H),1.28 (t,J= 6.8Hz,3H), 3.23 (dd,J= 13.6, 6.8Hz, 2H), 3.58 (dd,J= 13.2, 6.4Hz, 2H), 7.57 (d,J= 8.4Hz, 2H), 8.28 (d,J= 8.4Hz, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 12.8, 14.2, 39.5, 43.3, 123.8, 127.4, 143.4, 148.0, 168.9;IR(film,cm-1): 3487, 3255, 3106, 3074, 2979, 2937, 1635, 1523, 1431, 1350, 1098, 853, 728.

    (4)4-硝基-N,N-二正丁基苯甲酰胺;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ= 0.66 (brs, 3H), 0.84 (brs, 3H), 1.00 (brs, 2H), 1.27 (brs, 2H), 1.37 (brs, 2H), 1.52 (brs, 2H) , 3.03 (brd,J= 6.0Hz, 2H), 3.38 (brd,J= 5.6Hz, 2H), 7.42 (t,J= 8.0Hz, 2H) , 8.02-8.21 (m, 2H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ= 13.5, 13.8, 19.6, 20.1, 29.4, 30.6, 44.5, 48.6, 123.6, 127.5, 143.5, 147.8, 169.1;IR(film,cm-1): 3259, 3073, 2961, 2868, 1637, 1524, 1430, 1348, 1304, 1102, 859, 729.

    2.2 “外標法”相關(guān)性、準確度及精密度實驗的結(jié)果與分析分析表3中的各標準品0.00~0.20范圍內(nèi)相應(yīng)的A-C標準曲線的相關(guān)性系數(shù),發(fā)現(xiàn)R≥0.98,說明氣相峰面積與標準品濃度之間存在著很好的相關(guān)性;再分析加標量為150mmol/L時的回收率實驗及精密度實驗測定結(jié)果可得,各加標回收率≥98.9%,RSD≤4.2%,可見本方法測定準確度及精密度很高,達到有機合成實驗精確測定收率的要求.

    表3 加標回收率及相對標準偏差

    2.3 兩種方法測定收率的實驗結(jié)果與分析用兩種方法對同一反應(yīng)的收率進行測定,每組實驗測定3次后求均值及RSD,通過對比發(fā)現(xiàn),通過“重量法”測定的收率數(shù)據(jù)相對較小,而且測定偏差很大,RSD>10.0%,究其原因,一方面可能是在刮硅膠粉時,劃定區(qū)域不夠準確,另一方面可能是在后續(xù)的浸泡回收過程中樣品有損失;“外標法”測定結(jié)果由于避免了上述的過程損失,顯然更加準確,其RSD≤4.0%,可見,其精密度也非常高,是一種測定反應(yīng)收率準確可信的方法.

    表4 兩種方法測定的最終收率

    3 結(jié) 論

    本研究提出了一種新穎的用醛合成酰胺的方法,該法充分利用TCCA的氧化及氯化作用,無需任何催化劑作用,在極其溫和的條件下,水溶液中即可高效地合成酰胺,并提出一種合理的反應(yīng)機理.此法在提高環(huán)保性和原子經(jīng)濟性的同時,還有效解決了傳統(tǒng)合成方法的諸多不足之處,具有十分廣闊的應(yīng)用前景;

    本研究通過正交優(yōu)化實驗對上述方法進行了生產(chǎn)工藝優(yōu)化,并從經(jīng)濟學(xué)角度考慮后,得出了最佳生產(chǎn)工藝條件,在此條件下,最高收率可以高達95%;通過對比“重量法”與“毛細管柱氣相色譜外標法” 計算反應(yīng)收率的實驗結(jié)果,發(fā)現(xiàn)前者所測數(shù)據(jù)的相對誤差較大,精密度也較低,而后者所得數(shù)據(jù)誤差小、精度高,成功地為有機合成方向驗證了一種極佳的收率計算方法.

    [1]SchmeingT,RamakrishnanV.Whatrecentribosomestructureshaverevealedaboutthemechanismoftranslation[J].Nature,2009, 461(7268):1 234-1 242.

    [2]HosseiniSM,sharghiH.ZincoxideasanewcatalystforN-formylationofaminesundersolvent-freeconditions[J].OrganicChemistry, 2006, 71(17):6 652-6 654.

    [3]Al-zoubiRM,MarionO,HallDG.Directandwaste-freeamidationsandcycloadditionsbyorganocatalyticactivationofcarboxylicacidsatroomtemperature[J].AngewandteChemie,(InternationalEdition),2008,47(15):2 876-2 879.

    [4]AlexandraK,LewisDK,LeonardJ.SyntheticstructuralandmechanisticstudiesontheoxidativeadditionofaromaticchloridestoapalladiumN-Heterocycliccarbenecomplexrelevancetocatalyticamination[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2003, 125:10 066-10 073.

    [5]YaoL,AubeJ.Dioxygen-Coupledoxidativeaminationofstyrene[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2006, 119:260-261.

    [6]ShenB,MakleyDM,JohnstonJN.Umpolungreactivityinamideandpeptidesynthesis[J].Nature, 2010, 465:1 027-1 032.

    [7]LiXC,DanishefskySJ.Newchemistrywitholdfunctionalgroups:onthereactionofisonitrileswithcarboxylicacids-aroutetovariousamidetypes[J].AmericanChemicalSociety, 2008, 130(16):5 446-5 448.

    [8]OhshimaT,HayashiY,AguraK,etal.Sodiummethoxide:asimplebuthighlyefficientcatalystforthedirectamidationofesters[J].ChemicalCommunications, 2012, 48:5 434.

    [9]GhoshSC,NgiamJSY,ChaiCLL,etal.Iron-catalyzedefficientsynthesisofamidesfromaldehydesandaminehydrochloridesalts[J].AdvancedSynthesis&Catalysis,2012, 354(8):1 407.

    [10]LiGL,KungKKY,WongMK.Gold-catalyzedamidesynthesisfromaldehydesandaminesinaqueousmedium[J].ChemicalCommunications,2012, 48:4 112-4 114.

    [11]LiuZJ,ZhangJ,ChenSL.Crosscouplingofacylandaminylradicals:directsynthesisofamidescatalyzedbybu4niwithtbhpasanoxidant[J].AngewandteChemieInternationalEdition,2012, 51(13):3 231.

    [12]ZhangM,WuXF.Zinc(II)-catalyzedoxidativeamidationofarylaldehydeswithalkylaminesundersolvent-freeconditions[J].TetrahedronLetters, 2013,54(9):1059-1062.

    [13]DasR,ChakrabortyD.I2-TEMPOasanefficientoxidizingagentfortheone-potconversionofalcoholtoamideusingFeCl3asthecatalyst[J].CatalysisCommunications,2012, 26:48-53.

    [14]XuK,HuY,ZhangS,etal.DirectamidationofalcoholswithN-substitutedformamidesundertransition-metal-freeconditions[J].ChemistryEuropeanJournal, 2012, 18(32):9 793-9 797.

    [15]VitaliyIT,NatiaRA,StahlSS.Dioxygen-coupledoxidativeaminationofstyrene[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2003, 125:12 996-12 997.

    [16]ChanWK,HoCM,WongMK,etal.Oxidativeamidesynthesisandn-terminalα-aminogroupligationofpeptidesinaqueousmedium[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety, 2006, 128:14 796.

    Process Optimization and Yield of one Pot Synthesis of Amide

    Yang Hongyin, Cen Haiman,Chen Yiping

    (College of Materials and Chemical Engineering, Hainan University, Haikou 570228, China)

    In our study, a novel approach for the direct synthesis of amides from aldehydes and amines under the effects of oxidation and chlorination of TCCA was proposed. The orthogonal optimization experiments were performed to obtain the best process conditions. The compare between the gas chromatography external standard method based on the capillary column and the traditional method to obtain the reaction yield was performed. The results suggested that the former method is more accurate and reliable.

    aldehyde; amide; process optimization; reaction yield; trichloroisocyanuric acid

    2015-05-01

    楊洪銀(1986-),男,山東臨沂人,助教,研究方向:有機合成,E-mail:877437354@qq.com

    陳祎平(1958-),男,海南??谌耍淌冢T士生導(dǎo)師,研究方向:有機合成與天然產(chǎn)物研究,E-mail:2291101132@qq.com

    1004-1729(2015)04-0347-06

    O 621.3

    A DOl:10.15886/j.cnki.hdxbzkb.2015.0061

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