張淑文教授診治膿毒癥、重癥膿毒癥學(xué)術(shù)思想

杜 琨 王 超

（1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院門診部，北京100026；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院感染內(nèi)科，北京100050）

膿毒癥、重癥膿毒癥是急性感染、重癥感染，發(fā)病率和病死率居高不下[1-4]，西醫(yī)的拯救膿毒癥運動已經(jīng)制定了相關(guān)國際指南，國內(nèi)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)界也制定了中西醫(yī)結(jié)合的膿毒癥診治指南，得到了學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。其中，張淑文教授帶領(lǐng)團(tuán)隊經(jīng)過數(shù)十年對膿毒癥的研究形成了系統(tǒng)的診治膿毒癥、重癥膿毒癥的診療方案，主要思想和經(jīng)驗被指南采用。本文通過文獻(xiàn)分析的方法，檢索張淑文教授團(tuán)隊發(fā)表的相關(guān)論文，并對這些文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，總結(jié)張淑文教授診治膿毒癥、重癥膿毒癥的學(xué)術(shù)思想和經(jīng)驗。

1 資料與方法

目標(biāo)文獻(xiàn)選擇張淑文教授團(tuán)隊診治膿毒癥、重癥膿毒癥相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)省級以上期刊正式發(fā)表的中文文獻(xiàn)；關(guān)于張淑文教授診治膿毒癥、重癥膿毒癥的中西醫(yī)結(jié)合的相關(guān)研究論文。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：非膿毒癥、重癥膿毒癥相關(guān)的文獻(xiàn)。檢索方法：以“張淑文”、”北京友誼醫(yī)院”為檢索關(guān)鍵詞，檢索中國期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫CNKI（1990—2014） 和維普醫(yī)藥信息資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（1989—2014） 獲取目標(biāo)文獻(xiàn)，并下載全文，對張淑文教授研究膿毒癥、重癥膿毒癥、多臟衰文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀和歸納總結(jié)。

2 文獻(xiàn)分析結(jié)果

急性熱性病病人，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中屬于膿毒癥、感染性多臟衰、多器官功能障礙綜合征、重癥膿毒癥的范疇，主要是指由急性感染所導(dǎo)致的、以發(fā)熱、多個臟器功能障礙為特點的一類綜合征，是臨床常見的危重癥，是監(jiān)護(hù)室內(nèi)的主要死因之一，發(fā)病率高、病情兇險、病死率高（28%～50%）、治療費用高。只有早期診斷、早期進(jìn)行臟器功能支持治療才能提高該病的搶救成功率。西醫(yī)的國際組織推出了該病的診療指南，例如國際膿毒癥聯(lián)盟會推出了“2004嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南”，并在2008年和2012年進(jìn)行了修訂。此指南在我國國內(nèi)危重病急救醫(yī)學(xué)界得到了廣泛的認(rèn)可和推廣應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，張老對此指南做了進(jìn)一步的拓展，按照現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的方法，通過開展多中心大樣本的臨床研究，證實了在西醫(yī)的診療基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)中藥的治療，能夠降低該病的病死率，提高搶救成功率。張老強(qiáng)調(diào)中醫(yī)辨證施治是對國際指南的有益補(bǔ)充。[5]

2.1 膿毒癥、重癥膿毒癥的中醫(yī)辯證 張老跟隨王寶恩教授早在20世紀(jì)70年代就開始診治膿毒癥、多臟衰，20世紀(jì)80年代完成了對重癥膿毒癥、感染性多臟衰的中醫(yī)臨床辨證并確立了相應(yīng)的理法方藥，從理法方藥四個方面建立了完整的診治體系。張老率領(lǐng)研究團(tuán)隊2003—2007通過多中心大樣本的臨床研究對其進(jìn)行了臨床研究[6-7]，建立了膿毒癥、重癥膿毒癥的中醫(yī)辯證的四個證型。重癥急性熱性病，即重癥膿毒癥、感染性多臟衰的四個主要中醫(yī)證型為：實熱證、血瘀證、腑氣不通證和厥脫證，熱證里又可辨證分為實熱證、熱夾濕證、熱盛傷陰證，辨證要點如下所示。在嚴(yán)重膿毒癥患者中，呼吸道感染最多見的，熱證及腑氣不通證是最常見的中醫(yī)證型，合并的證型數(shù)越多，其入院時APACHE-II評分越高，病死率也越高[8]。

2.1.1 熱證 實熱證：發(fā)熱，舌紅，舌苔黃，喜冷飲，脈洪大；熱夾濕證：發(fā)熱，舌紅，舌苔黃膩，口不渴、不思飲，熱纏綿；熱盛傷陰證：發(fā)熱，舌紅，舌少津液，舌少苔或無苔，口干思飲。

2.1.2 血瘀證 固定疼痛，瘀點瘀斑，舌質(zhì)紫暗，血小板下降，實驗室凝血功能指標(biāo)異常。

2.1.3 腑氣不通證 腹脹，腸鳴音減弱或消失，無自主排便、排氣。

2.1.4 厥脫證 肢端濕冷，脈細(xì)數(shù)，脈微欲絕，血壓下降。

應(yīng)用該證型診斷標(biāo)準(zhǔn)可對重癥膿毒癥進(jìn)行中醫(yī)辨證，指導(dǎo)應(yīng)用中醫(yī)藥治療。

2.2 重癥膿毒癥、多器官功能障礙綜合征病情嚴(yán)重度評分系統(tǒng) 張老的研究團(tuán)隊分析了1087例重癥膿毒癥，其中725例用于建立重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度評分模型，362例用于驗證重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度評分模型，建立重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度評分系統(tǒng)。[9]如下表所示。

重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度評分由心血管、肺、腦（中樞神經(jīng)）、凝血、肝臟、腎臟、胃腸共7個臟器系統(tǒng)組成，每個臟器系統(tǒng)選用1個指標(biāo)進(jìn)行評分，7個臟器系統(tǒng)評分之和為重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度的總分，總分最高為24分（表1）。 重癥膿毒癥總分越高，提示病情越重。

表1 重癥膿毒癥病情嚴(yán)重度評分系統(tǒng) [例（%）]

2.3 膿毒癥、重癥膿毒癥中醫(yī)治療方案 張老認(rèn)為，盡管傳統(tǒng)中醫(yī)沒有多臟衰、膿毒癥的概念，但自春秋戰(zhàn)國時的《黃帝內(nèi)經(jīng)》至漢代張仲景的《傷寒論》與六經(jīng)辨證，清代葉天士的《溫?zé)嵴摗放c衛(wèi)氣營血辨證，都是以急性感染性疾病而論著，且?guī)浊陙碇委熈舜罅坎∪?，積累了豐富的經(jīng)驗。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治感染性多臟衰的基礎(chǔ)上，應(yīng)用中醫(yī)中藥對其辨證論治可取得良好的臨床療效。

張老擅用自創(chuàng)的復(fù)方清熱顆粒（由敗醬草、蒲公英、半枝蓮、虎杖等組成） 加減治療熱證。熱證的治則是清熱解毒、祛邪扶正。重度膿毒癥患者易發(fā)生熱證，辨證以毒熱熾盛為主，治則是清熱解毒、祛邪扶正?？蓱?yīng)用復(fù)方清熱顆粒治療。張老課題組研究表明[10-14]，復(fù)方清熱顆粒聯(lián)合西藥治療膿毒癥、急性肺炎患者療效確切，與對照組相比，復(fù)方清熱顆粒治療組可以縮短體溫降至正常的天數(shù)、縮短咳嗽咳痰肺部啰音消失的天數(shù)，縮短住院天數(shù)和住院費用。復(fù)方清熱顆粒聯(lián)合西藥治療32例腎移植術(shù)后肺炎、膿毒癥，與對照組相比，治療組的淋巴細(xì)胞亞群檢測的CD4/CD8比值、Th1/Th2比值、CD4+計數(shù)、Th1細(xì)胞計數(shù)百分比升高，CD8+計數(shù)、Th2細(xì)胞計數(shù)百分比下降，較之對照組差異顯著，提示中藥復(fù)方清熱顆粒制劑能輔助恢復(fù)細(xì)胞免疫功能，降低病死率。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方清熱顆粒治療病毒感染急性期患者時，與對照組相比，患者CD4＋T細(xì)胞、CD4＋CD28＋T細(xì)胞及CD8＋CD28＋T細(xì)胞比例較治療前增高（P＜0.05，P＜0.01），CD8＋CD38＋T細(xì)胞比例降低（P＜0.01），且CD4＋T、CD4＋/CD8＋、CD8＋CD28＋T及CD8＋CD38＋T中西醫(yī)組改變程度優(yōu)于西藥組（P＜0.05），提示中藥復(fù)方清熱顆粒聯(lián)合抗病毒治療可明顯改善病毒感染導(dǎo)致的免疫紊亂及免疫損傷。 張老課題組研究表明，對在低濃度條件下傳代培養(yǎng)的大腸桿菌，中藥復(fù)方清熱顆粒含藥血清能夠保持大腸桿菌對丁胺卡那、氨芐西林、慶大霉素、鏈霉素等抗生素的敏感性，而對照組則產(chǎn)生對上述抗生素的耐藥性，提示復(fù)方清熱顆粒具有延緩和控制細(xì)菌在低濃度誘導(dǎo)下產(chǎn)生耐藥性和多重耐藥作用，為抗耐藥菌治療提供了新的思路。

針對血瘀證，張老常以益氣、活血、化瘀立法治療本證，方藥亦常用自創(chuàng)的芪參活血顆粒（由生黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、紅花等組成） 行早期活血化瘀治療。血瘀證：通過調(diào)查了11省市36家監(jiān)護(hù)室的1087例重癥膿毒癥患者，其中凝血功能障礙的發(fā)生率為44.1% (479/1087) 。重度膿毒癥患者易發(fā)生凝血功能障礙，建議應(yīng)用芪參活血顆粒早期活血化瘀治療。張老課題組研究表明[15-19]，芪參活血顆粒參與治療重癥膿毒癥患者時，與單純西藥治療組相比，可以降低患者的IL-6、TNF-a、縮短住ICU時間，提示具有一定的抗炎作用。芪參活血顆粒治療膿毒癥大鼠時，與對照組比較，可以降低膿毒癥大鼠的病死率、降低大鼠血中性粒細(xì)胞表面升高了的CD11b和ICAM-1水平、降低升高了的血漿內(nèi)毒素水平，改善膿毒癥時的炎癥反應(yīng)損傷。膿毒癥時實驗大鼠TNT顯著升高、血管緊張素升高、左心室舒張末期壓升高，芪參活血顆粒可以降低膿毒癥大鼠上述指標(biāo)的水平，提示可以減輕心肌損傷。對167例膿毒癥患者的研究表明，與85例對照組相比，芪參活血顆粒可以顯著降低82例膿毒癥患者炎癥因子IL-6、TNF-a的水平，降低凝血功能指標(biāo)D-Dimer水平，縮短住ICU時間，提高28天生存率。

針對腑氣不通證，張老多以理氣消脹、通腑瀉熱立法，應(yīng)用中藥通腑顆粒（由厚樸、木香、大黃、枳實、陳皮、青皮、生黃芪、當(dāng)歸組方） 通腑治療此證。張老課題組研究表明[20-24]，通過調(diào)查了11省市36家監(jiān)護(hù)室的1087例重癥膿毒癥患者，其中胃腸功能障礙的發(fā)生率為40.5% (440/1087 )。重癥膿毒癥易發(fā)生腸道功能障礙，常常應(yīng)用中藥通腑顆粒通腑治療。中藥通腑顆?？商岣吲R床多臟器功能不全患者的腸動力、降低血漿二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO) 活性、降低D-乳酸水平，提高APACHEⅡ評分為8~20分的患者的28天生存率。動物實驗研究證實，通腑顆粒可減輕腸道炎性反應(yīng)，降低促炎因子水平，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，減少腸道淋巴細(xì)胞凋亡，改善腸道免疫屏障功能。厚樸酚是通腑顆粒中的有效成分，可通過調(diào)節(jié)Cajal細(xì)胞Kit/SCF信號通路，改善膿毒癥患者的腸動力。通過對60例的多器官功能障礙綜合征、膿毒癥的研究表明，與對照組相比，通腑顆?？纱龠M(jìn)MODS患者胃腸功能恢復(fù)，促進(jìn)腸蠕動、恢復(fù)腸鳴音；緩解MODS患者增高的腹腔內(nèi)壓；減少胃腸道出血可能，改善胃腸功能評分，在一定程度上改善患者的預(yù)后。通腑顆粒治療多器官功能障礙綜合征(MODS) 胃腸功能障礙研究表明，與對照組比較，通腑顆粒組可以顯著改善患者胃腸功能評分、APACHEII評分、Marshall評分、縮短機(jī)械通氣時間、病死率降低，提示通腑顆粒能改善膿毒癥、多器官功能障礙綜合征患者的預(yù)后。

重度膿毒癥患者易患厥脫證、重癥膿毒癥休克，針對厥脫證，張老常以益氣活血，回陽救逆立法治療，以益氣活血養(yǎng)陰，疏通微循環(huán)。方藥常用芪參活血顆粒。張老課題組研究表明[25-27]，膿毒癥患者的病情越嚴(yán)重，凝血功能障礙程度越嚴(yán)重，臨床預(yù)后越差，早期發(fā)現(xiàn)并采取有效措施改善凝血功能障礙有利于改善臨床預(yù)后。膿毒癥大鼠內(nèi)毒素水平升高，芪參活血顆粒能夠下調(diào)膿毒癥大鼠iNOS (一氧化氮合成酶) 的表達(dá)，減少舒血管物質(zhì)NO (一氧化氮) 的合成，從而提高血管對收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，可能對改善厥脫有作用。此外，芪參活血顆粒還可降低凝血指標(biāo)D-dimer，也有益于改善厥脫。

3 結(jié)論

張淑文教授及其研究小組對膿毒癥以及重癥膿毒癥進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，圍繞該病的診治形成了系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合綜合診治方案。

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