草藥抑制癌性疼痛研究進(jìn)展

羅　淦，陸　錦，李榮亨，駱云鵬（.江西中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院0級本科生，江西　南昌　000；.重慶植恩藥業(yè)有限公司質(zhì)量管理部，重慶　0009；.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，重慶　000；.重慶醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，重慶　0006）

草藥抑制癌性疼痛研究進(jìn)展

羅淦1，陸錦2，李榮亨3，駱云鵬4
（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院2012級本科生，江西南昌330004；2.重慶植恩藥業(yè)有限公司質(zhì)量管理部，重慶400039；3.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，重慶400042；4.重慶醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，重慶400016）

［摘要］目的：歸納并綜述國內(nèi)外鎮(zhèn)痛作用顯著的草藥在治療癌性疼痛中的研究進(jìn)展。方法：利用PubMed在線搜索“herbal”、“analgesia”、“antinociceptive”和“cancer pain”等關(guān)鍵詞，篩選符合本文綜述范圍的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果：不少有清熱解毒、活血化瘀、解熱鎮(zhèn)痛功效的中草藥均有共同的鎮(zhèn)痛活性成分，如黃酮類化合物、生物堿和甾醇等；主要通過抑制機體的傷害性化學(xué)物質(zhì)分泌，阻礙痛覺信號傳導(dǎo)，降低疼痛感受器對傷害性刺激的敏感性等機制，達(dá)到治療癌性疼痛的目的。結(jié)論：探明草藥（包括中草藥）抑制癌痛的作用機制，對臨床合理選用效果顯著且毒副作用小的止痛植物藥具有重要意義。

［關(guān)鍵詞］鎮(zhèn)痛；草藥；疼痛；機制

［Abstract］Objective：To review research progress of Chinese herbal medicine with significant analgesic effect in the treatment of cancer pain at home and abroad. Method：PubMed was employed to search for “herbal”，“analgesia”，“antinociceptive”，“cancer pain” and other relative words，then discussed and summarized the search results eligible for this review. Result：The majority of herbal medicine with clearing and detoxifying，promoting blood circulation and removing blood stasis，antipyretic and analgesic effect has analgesic active ingredients in common，such as flavonoids，alkaloids，sterols and so on. In addition, inhibiting the secretion of harmful chemicals，hindering the transmission of pain signals，decreasing the nociceptive sensitivity of pain receptors in the treatment of cancer pain may be the primary mechanisms. Conclusion：Establishing the mechanism of inhibiting cancer herbs is advantageous for judicious use of effective herbal medicine with fewer toxic side effects in clinical medication.

［Key Words］Analgesia；Herbs；Pain；Mechanism

臨床上，疼痛為癌癥患者最常見的并發(fā)癥，貫穿患癌、治療到預(yù)后整個過程。癌性疼痛（cancer pain）嚴(yán)重影響其病情發(fā)展與生命質(zhì)量。臨床上約75%的癌性疼痛由疾病本身引起［1］，其余的大部分歸因于診斷和治療過程。目前，WHO推廣的“三階梯藥物止痛法”仍被廣泛用于治療癌性疼痛，然而這些藥物所致毒副作用又成為患者的新困擾。因此，研究探尋鎮(zhèn)痛作用顯著且副作用更小的藥物，一直是癌癥治療領(lǐng)域亟待解決的難題。

歐盟委員會于2009年開展抗癌治療調(diào)查活動［2］。結(jié)果顯示，在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的47所治療中心反饋的療法中，補充和替代藥物法（CMA）使用更頻繁。在這47所機構(gòu)中，26所采納針灸治療，19所采用順勢療法，18所采用中草藥治療，17所采納中醫(yī)療法，10所采納人智學(xué)，6所采納同類毒學(xué)，30所還輔助采用了其他療法。這些療法主要針對減少不良反應(yīng)，放療化療，尤其是惡心、嘔吐和白細(xì)胞減少。此外，CAM也用于緩解疼痛和疲勞（10.9%），減少醫(yī)源性更年期的副作用（8.8%）和改善焦慮和抑郁（5.9%）、胃腸道疾?。?%）、睡眠障礙和神經(jīng)病變（3.8%）。中草藥治療癌痛潛力巨大。

1　植物藥緩解癌性疼痛的作用機制

中國中醫(yī)科學(xué)院蘇鳳哲認(rèn)為，癌性疼痛的病機大致分為兩類：即實證的“不通則痛”和虛證的“不榮則痛”。癌腫壓迫筋脈，致筋脈瘀阻，氣機不暢，故“不通則痛”。癌癥消耗機體氣血陰陽，致正氣虛弱經(jīng)脈失養(yǎng)，故“不榮則痛”。國內(nèi)著名腫瘤專家張明曾指出：具有活血化瘀、溫經(jīng)補益或行氣之效的植物藥，可用于治療甚至預(yù)防癌性疼痛的產(chǎn)生。疼痛與個人主觀感受有關(guān)，諸多實驗證明具有養(yǎng)心安神解郁之效的植物藥可提高痛閾；在發(fā)現(xiàn)致痛原因之前，某些中藥能預(yù)防血栓的發(fā)生，防止組織缺氧，防患于未然如中藥五靈脂、薤白有促纖溶作用，蒲黃、血竭有抗血小板聚集作用，蘇木、急性子有抗血栓形成作用，丹參、川芎有降低血黏度，促進(jìn)組織灌流的作用（見表1）。

2　可治療癌性疼痛的植物藥

2.1國內(nèi)中草藥

三七。三七為五加科植物三七的干燥根和根莖；味甘，性微溫；被譽為傷科要藥，化瘀止血且不留瘀。其主要成分為三七總皂苷（PNS）?！侗静菥V目》指出，三七有“止血散血定痛”之功效。楊帆等［3］通過實驗證實PNS有一定鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機制主要有三：發(fā)揮阿片肽受體激動劑的作用，且不具成癮性［4］；顯著抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎性因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放［5］，因神經(jīng)營養(yǎng)因子可以明顯加強N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）介導(dǎo)的中樞敏化作用［6］；調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能，抑制痛覺過敏和中樞敏化。黃瑾等［7］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1可顯著抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，干預(yù)瞬時感受器電位香草酸受體（TRPVI）介導(dǎo)的核因子活化，降低白介素和前列腺素PGE2的分泌，而PGE2能增加低傷害性感受器的敏感度并降低其活化閾值。

延胡索。本品為罌粟科、紫堇屬多年生草本植物延胡索之塊莖，味辛、苦，性溫。《本草綱目》謂其“活血，利氣，止痛，通小便。延胡索，能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛，用之中的，妙不可言?！毖雍鞯挠行С煞肿笮臍浒婉R亭（L-THP）既可阻斷多巴胺受體（D1、D2），增強中樞內(nèi)阿片肽功能；又可改變體內(nèi)Ca2+的流動，抑制神經(jīng)元異位自發(fā)放電。有研究報道指出，延胡索中的鎮(zhèn)痛活性成分——去氫紫堇球堿（DHCB）并不通過刺激阿片受體發(fā)揮作用，而是通過抗多巴胺D2受體達(dá)到鎮(zhèn)痛效果［8］。

雙腎藤。本品亦稱羊蹄甲，為豆科羊蹄甲屬植物鄂羊蹄甲的根莖葉，味苦、性平（《四川中藥志》謂之“性溫，味苦澀，無毒”），可清熱利濕，消腫止痛。實驗研究發(fā)現(xiàn)，雙腎藤并不作用于阿片受體，其鎮(zhèn)痛機制可能涉及cGMP通路和ATP-敏感K+通道，激動阿片受體產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)；此外，雙腎藤的鎮(zhèn)痛活性成分最有可能為富含黃酮類化合物，并認(rèn)為雙腎藤是非阿片類鎮(zhèn)痛藥的潛在首選品［9］。有報道指出，黃酮類化合物不但能抑制血小板凝聚、脂肪氧化酶活性和環(huán)加氧酶，抑制毛細(xì)管脆性和滲透性，還具有抗菌、抗病毒、消炎、抗過敏和擴張血管等多重藥理作用［10，11］。

蓮子草。亦稱滿天星、水牛膝，為莧科蓮子草屬植物蓮子草的全草，味微甘、淡，性涼，有散瘀消毒、清火退熱之效。蓮子草有利尿、補血、抗氧化、抗炎、解熱、抗?jié)?、抗菌和斂?chuàng)等諸多特性［12，13］。在孟加拉國等南亞國家，蓮子草被廣泛用于治療風(fēng)濕痛、傷口腫脹、瘧疾等諸多病癥，有鎮(zhèn)痛功效［14］。Mondal H等［15］研究發(fā)現(xiàn)，蓮子草提取物通過作用于對乙酸敏感的內(nèi)臟受體，抑制前列腺素等疼痛遞質(zhì)的釋放，明顯減少小鼠扭體次數(shù)。蓮子草具有中樞及外周鎮(zhèn)痛活性，因其含有黃酮類化合物、羽扇豆醇及生物堿等多種具有鎮(zhèn)痛活性的成分。Margareth B C Gallo等［16］證實羽扇豆醇通過抑制IL-4，IL-5和IL-13產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性。

烏頭。本品維西烏頭，為毛茛科烏頭屬植物烏頭之一種，母根稱烏頭，為鎮(zhèn)痙劑，冶風(fēng)庳，風(fēng)濕神經(jīng)痛；側(cè)根（子根）名附子，有回陽、逐冷、祛風(fēng)濕作用。味辛、苦，性熱，有大毒，用之宜慎。維西烏頭產(chǎn)于云南省維西傈僳族自治縣，為當(dāng)?shù)匕傩罩委燂L(fēng)濕痛的常用藥。維西烏頭的有效鎮(zhèn)痛成分為具有鎮(zhèn)痛、抗炎、強心和抗心律失?；钚缘亩坪腿粕飰A。維西烏頭與其他烏頭屬顯著不同在于毒性方面，通過對新C18二萜生物堿的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，其鎮(zhèn)痛活性源自8-O-ethylaconosine。有臨床觀察顯示川產(chǎn)烏頭制成的注射液療效顯著，不但能緩解胃癌、肝癌患者的消化道癥狀，而且還有明顯的鎮(zhèn)痛效果，且無毒副作用，不成癮，療效優(yōu)于化療［17］。烏頭用于治療癌性疼痛有一定優(yōu)勢。

蟾酥。本品為蟾蜍科動物中華大蟾蜍、黑眶蟾蜍的耳后腺及皮膚腺所分泌的白色漿液，經(jīng)收集加工而成；味辛，性溫；有解毒，止痛，開竅醒神之效。在日本，蟾酥作為非處方藥（OTC），如“救心”（Kyushin）的一種成分，可有效改善心悸、氣促。Inoue E等［18］研究發(fā)現(xiàn)，蟾酥的鎮(zhèn)痛作用與中樞5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，并建議蟾酥可用作三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛以及術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛的潛在治療藥物。Vanegas H［19］提出，在神經(jīng)病理性疼痛中，下行疼痛抑制系統(tǒng)與與中樞5-羥色胺神經(jīng)系統(tǒng)和中樞去甲腎上腺素神經(jīng)系統(tǒng)的功能衰減及失衡有關(guān)。雖然幾乎所有類型的傷害性疼痛可以通過聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥治療，但神經(jīng)病理性疼痛是慢性、頑固性的疼痛，對非甾體類抗炎藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥有拮抗作用，而蟾酥則對神經(jīng)病理性疼痛有獨特療效。

木姜子。本品亦稱山蒼子、山雞椒，為樟科木姜子屬植物的全草；性辛，微苦，溫；有理氣散結(jié)，解毒消腫止血之功效。Koo HJ等［20］研究發(fā)現(xiàn)，日本木姜子果實的鎮(zhèn)痛抗炎作用通過抑制NF-κB和κJNK、p38 MAPK活化來實現(xiàn)，而從木姜子果實提取物中分離出的兩種內(nèi)酯hamabiwa A和hamabiwa B所具有的抗炎及強鎮(zhèn)痛活性也與鎮(zhèn)痛不無聯(lián)系。同許多有鎮(zhèn)痛作用的草藥一樣，木姜子也含有能抑制疼痛遞質(zhì)分泌的黃酮類化合物和生物堿。

胡盧巴。本品亦稱蘆巴子，為豆科植物胡盧巴的干燥成熟種子；性溫，味苦；有溫腎助陽，散寒止痛之效；蘆巴子油可催乳。在19世紀(jì)的美國，胡蘆巴已用于治療痛經(jīng)，還普遍用于抗胃腸道系統(tǒng)的解痙。Vyas S等［21］證實蘆巴子具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用。Younesy S等［22］研究認(rèn)為，胡盧巴通過作用于5-羥色胺系統(tǒng)以實現(xiàn)鎮(zhèn)痛，并有證據(jù)表明其提取液無毒作用；蘆巴子漿，亦可消腫斂瘡與止痛。胡蘆巴含有豐富的賴氨酸和色氨酸、黃酮類化合物，也用于治療治療痛風(fēng)、腺炎、腫瘤、創(chuàng)傷諸癥。

2.2國際植物藥

娑羅雙。本品為龍腦香科娑羅雙屬植物娑羅雙娑羅雙的葉。在印尼等東南亞地區(qū)，以及印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)阿育吠陀醫(yī)學(xué)中，娑羅雙葉被廣泛用于治療創(chuàng)傷、潰瘍、瘙癢、麻風(fēng)、淋病、咳嗽及頭耳痛等諸疾，其滲出之樹脂有收斂、清潔之性能。Wani TA等［23］研究發(fā)現(xiàn)，娑羅雙提取物顯著延長了甩尾試驗和熱板試驗中小鼠對疼痛刺激的反應(yīng)時間，并認(rèn)為娑羅雙葉提取物有中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛作用，既具有抗化學(xué)和熱致痛的鎮(zhèn)痛活性，又可對抗炎癥性或非炎癥介導(dǎo)的疼痛。

野老鸛草。本品為為牻牛兒苗科老鸛草屬植物的墨西哥老鸛草，性辛、苦、平，有祛風(fēng)收斂、止瀉之功效?！兜崮媳静荨酚涊d：“祛諸風(fēng)皮膚發(fā)癢。治筋骨疼痛，痰火痿軟，手足筋攣，麻木，利小便，瀉膀胱積熱，攻散諸瘡腫毒，退癆熱發(fā)燒，治風(fēng)火蟲牙，痘疹疥癩等癥?！笨梢娖溆星鍩峤舛荆?zhèn)痛之效。在墨西哥的伊達(dá)爾戈州山區(qū)，老鸛草為民間常用藥，廣泛用于治療發(fā)熱、疼痛和胃腸道疾病。Küpeli E等［24］證實老鸛草提取物槲皮素糖苷發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛及抗炎功能。Velázquez-González C等［25］通過多項試驗發(fā)現(xiàn)，老鸛草提取物鞣花酸、槲皮素發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛及抗炎功能，并認(rèn)為老鸛草可作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療輕度疼痛的藥物。而Moreira AS等［26］證實，老鸛草提取物所含的黃酮類化合物，是優(yōu)良的抗氧化劑和鎮(zhèn)痛藥。

牛油果屬。本品為山欖科牛油果屬植物牛油果樹的干燥樹皮。牛油果遍布印度，既是觀賞樹，又是水果及藥用植物，有降脂抗炎之效。Yoganarashiman SN［27］和Kirtikar KR等［28］分別在其所著印度藥用植物書籍中指出，印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將牛油果樹皮視作收澀、利尿和壯陽藥，用其治療牙科疾病、燒灼、子宮疾病、潰瘍、心臟病及發(fā)熱諸癥。Purnima A等［29］利用牛油果樹皮的70%乙醇提取物進(jìn)行大鼠試驗研究，觀察和分析發(fā)現(xiàn)，牛油果乙醇提取物可降低血管通透性，祛濕，抑制肉芽腫的形成；能抑制前列腺素的釋放，具有顯著的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛活性。其解熱機制，類似對乙酰氨基酚。

迷迭香。本品為唇形科迷迭香屬植物迷迭香全草，原屬觀賞芳香植物，后被廣泛用于食品調(diào)味。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，迷迭香因其解痙功效已被用作止痛劑，用以緩解腎絞痛、痛經(jīng)及呼吸系統(tǒng)疾?。?0］。Ngo SN等［31］分析歷年相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，迷迭香的抗癌特性使癌癥發(fā)展多個階段中的分子發(fā)生改變，抑制包括結(jié)腸、乳腺、肝、胃等多器官在內(nèi)的腫瘤以及黑色素瘤和白血病細(xì)胞的發(fā)展；而迷迭香及其活性成分對不同的分子靶點的調(diào)制是臨床腫瘤化學(xué)預(yù)防試驗成功的有用指標(biāo)。Raskovic A等［32］通過藥物對比實驗研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香精油能在福爾馬林試驗早期（神經(jīng)源性疼痛）和晚期（炎性疼痛）產(chǎn)生抑制，其鎮(zhèn)痛效果略高于對乙酰氨基酚，但明顯低于可待因，迷迭香精油具有中樞鎮(zhèn)痛作用。劉曉麗等［33］認(rèn)為瞬時感受器電位香草酸受體l（TRPVI）是一種非選擇性陽離子通道，主要表達(dá)在感覺神經(jīng)元上，屬于瞬時感受器電位（TRP）家族成員之一。該受體可被機械性刺激，化學(xué)性刺激或內(nèi)源性配基等激活，介導(dǎo)疼痛的傳遞，導(dǎo)致機體功能損傷。

表1　治療癌痛的中草藥的鎮(zhèn)痛機制分類

3　小　結(jié)

癌性疼痛的產(chǎn)生與化學(xué)致痛因子分泌增多、神經(jīng)對痛覺的敏感性增高及痛閾改變等諸多因素有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為疼痛的發(fā)生機制為“不通則痛”，寒性收引和瘀血阻滯均能導(dǎo)致血脈不通而疼痛，清熱解毒中藥多數(shù)具有抗炎效果，溫里藥和活血化瘀藥具有通暢血脈的作用。因此，無論從抗炎角度或通脈角度，清熱解毒藥、溫里藥和活血化瘀藥均具有止痛作用。而不少有清熱解毒、活血化瘀、解熱鎮(zhèn)痛功效的草藥，含有如黃酮類化合物、甾醇和二萜生物堿等活性成分，可減少疼痛遞質(zhì)的合成與分泌，阻礙神經(jīng)對痛覺的傳遞與響應(yīng)，提高機體的痛閾，可用于臨床阻斷和緩解癌性疼痛。在中醫(yī)不斷國際化的同時，認(rèn)可不同國家民族醫(yī)學(xué)，取長補短，更有利于中醫(yī)中藥的發(fā)展，更有利于改善癌癥患者的病情發(fā)展，進(jìn)一步提高其生命質(zhì)量。

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［收稿日期］2015-07-24

［通訊作者］陸錦

［中圖分類號］R285.5

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）12-1200-04